INTRODUO

O corpo humano um sistema complexo formado por uma infinidade de substncias que fatalmente entraro em reaces com os frmacos ingeridos. Tambm natural supor-se que, no caso de introduo, com fins teraputicos ou no, de mais de uma substncia, possam elas actuar entre si. Na prtica clnica, se muitas dessas interaces tm importncia relativa com pequeno potencial lesivo para os pacientes, outras so potencialmente graves, podendo levar inclusive morte. H tambm o reverso da moeda, ou seja, interaces medicamentosas que podem ser tambm exploradas a fim de obter-se uma aco teraputica mais eficaz.

Interaces entre dois ou mais medicamentos:

No obstante as tentativas, de longa data, da OMS, de reduzir as associaes medicamentosas e instituir o uso de monofrmacos, a prescrio concomitante de vrios medicamentos a um mesmo paciente continua sendo uma prtica mdica comum e, muitas vezes, necessria. A modificao dos efeitos farmacolgicos por interaco entre frmacos pode ser no sentido de aumentar ou diminuir a eficcia teraputica, da mesma maneira pode acentuar ou atenuar os efeitos indesejveis. Podem aparecer tambm efeitos totalmente novos, diferentes dos observados com quaisquer das drogas utilizadas isoladamente ou pode no ocorrer nenhuma modificao no efeito final, apesar da cintica e do metabolismo de uma ou ambas as drogas terem sido alterados. A incidncia de interaces medicamentosas oscila entre 3-5%, para pacientes em uso de vrias medicaes, aumentando para 20% ou ainda mais, em doentes usando 10 a 20 drogas. Como o paciente internado recebe, em mdia, 6-8 drogas, v-se a a importncia do problema. A administrao simultnea de vrios medicamentos a um mesmo paciente requer muita cautela, particularmente em se tratando de drogas de pequena margem de segurana.

Interaces entre medicamentos e outras substncias:

As aces dos medicamentos podem ser influenciadas negativa ou positivamente por outras substncias como: - Alimentos - Drogas (lcool, cigarro, maconha, cocana) - Solventes - Poluentes Por exemplo a ingesto de alimentos pode afectar a absoro gastrintestinal de muitos medicamentos, assim como algumas substncias presentes no alimento podem interagir com determinados frmacos. O lcool pode influenciar o metabolismo dos medicamentos assim como potencializar a aco de outros depressores do Sistema Nervoso.

Interaces entre medicamentos factores ligados ao paciente:

Estados patolgicos de pacientes como diabetes, hiper ou hipotireoidismo, alcolatras e diversas ordens gastrintestinais podem responder a determinados medicamentos de maneira diversa dos pacientes sem estas afeces. Funo Renal: se estiver alterada vai modificar a excreo. Funo Heptica: pode alterar o metabolismo das drogas. Nveis Sricos de Protenas: vai influenciar a distribuio dos medicamentos no organismo. Idade: a dosagem dos frmacos devem ser ajustada para crianas e idosos Constituio Gentica: diferenas genticas e/ou alterao de algum enzima poder interagir com a aco dos medicamentos.

CONCEITOS
Os termos esto definidos de acordo com o seu uso neste curso: Tempo de meia vida plasmtica Tempo que a concentrao da substncia leva para atingir a metade do seu valor. Droga Qualquer substncia que interaja com o organismo produzindo algum efeito. Medicamento uma droga utilizada com fins teraputicos ou de diagnstico. Muitas substncias podem ser consideradas medicamentos ou no, depende da finalidade com que foi usado. Por exemplo: O clorofrmio ou o ter se forem usados para anestesia, eles so considerados medicamentos, se forem usados para cheirar e obter alteraes no SNC so considerados drogas. A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correco de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgnicas definida como um medicamento Farmacocintica- o que o organismo faz com droga. Compreende a absoro, distribuio, metabolismo e a excreo da droga. Farmacodinmica o que a droga faz com o organismo, ou seja, est relacionado com o mecanismo de aco e os efeitos provocados pela droga. Para ilustrar, pegaremos como exemplo um paciente que toma um comprimido de diclofenac (Cataflam). - Cintica: Ele desintegrado pelo estmago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sangunea onde transportado at o local da inflamao. - Dinmica: L o diclofenac atua inibindo a actividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui a produo de prostaglandinas as quais so vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reaces inflamatrias, ou seja, diminuindo a produo de prostaglandinas diminui a inflamao. - Cintica: Depois de exercer sua funo o diclofenac metabolizado pelo fgado e depois eliminado pelos rins.

Farmacodinmica Farmacocintica
Veremos mais adiante que a maioria das interaces se d a nveis farmacocinticos ou farmacodinmicos. Efeitos adversos ou colaterais Efeitos provocados pelo medicamento diferente do efeito principal. s vezes o efeito txico no devido ao efeito colateral e sim ao efeito principal como por exemplo casos de hemorragias devido ao uso de anticoagulante e casos de coma hipoglicmico com a insulina. Muitas pessoas imaginam que o efeito colateral o efeito malfico do medicamento porm nem sempre isto verdadeiro. O efeito adverso devido ao fato da falta de especificidade do medicamento uma vez que a maioria das drogas so selectivas porm no totalmente especficas. Para explicar isso ns podemos fazer uma analogia, imaginamos que voc precise consertar uma torneira na cozinha de sua casa e para isso voc precise fechar o registro de gua. Se o registro for exclusivo para a torneira no ter problema, porm o registro pode ser para a casa toda ento toda a residncia ficar sem gua, e mais o registro pode ser para todo o prdio ou quarteiro e ento todos os seus vizinhos ficaro sem gua. Com os medicamentos ocorre algo semelhante .Se o medicamento for especfico ele actuar somente no local apropriado, porm como difcil um registro de gua para cada torneira difcil tambm um medicamento actuar somente onde objectivado, provocando efeitos adversos.

Muitas interaces podem ocorrer no sentido de aumentar ou diminuir os efeitos colaterais dos medicamentos, portanto interessante termos uma viso bem clara do que so efeitos colaterais. Por exemplo se ainda considerarmos aquele nosso paciente que tomou o CATAFLAM e est com a sntese de prostaglandina diminuda ele poder sentir como efeito adverso dores de estmago, uma vez que as prostaglandinas atuam tambm inibindo a secreo gstrica e aumentam a resistncia da mucosa do estmago. Portanto interessante neste caso associar um inibidor de secreo cida como a ranitidina (Anti-histamnico H2). Convm observar que os anti-inflamatrios no esterides podem provocar irritao gstrica mesmo se forem administrados por via intra muscular. Outra associao interessante o uso de anticolinrgicos como o biperideno para atenuar os efeitos colaterais dos neurolpticos. Muitas vezes pode ocorrer que o efeito colateral passa a ser o efeito principal. Como o caso do SILDENAFIL (VIAGRA ) que foi desenvolvido e estava sendo testado como uma nova droga para dilatar as coronrias. E durante os testes vrios voluntrios do sexo masculino notaram que, quando estimulados sexualmente apresentavam uma ereco mais duradoura que o normal. A PFIZER ento resolveu mudar o rumo da pesquisa e estudar a eficcia da droga no combate a impotncia. Podemos citar tambm o MISOPROSTOL (CITOTEC) que um anlogo multister sinttico da prostaglandina E1. Trata-se de um potente inibidor da secreo cida e protector gstrico, e foi concebido para tratamento de lceras, porm no nosso meio ele utilizado em hospitais para expulso do contedo uterino na mulher com aborto retido, ou usado ilicitamente em casos de aborto indevido. A talidomida que foi utilizada como sedativo em 1961 e trouxe graves consequncias para gravidez devido a mal formao nas extremidades do feto (braos e pernas), hoje ela utilizada no tratamento da hansenase . Biodisponibilidade: a fraco da droga no alterada que atinge seu local de aco aps a administrao por qualquer via. Um frmaco, por exemplo, que absorvido pelo estmago e pelo intestino precisa em primeiro lugar atravessar o fgado antes de atingir a circulao sistmica. Se esse frmaco for metabolizado no fgado ou eliminado na bile, parte da forma activa ser inactivada antes que possa atingir a circulao geral e ser distribuda para seus locais de ao.

Os pulmes funcionam como local de depurao de vrias drogas e podem diminuir a biodisponibilidade destes pelo efeito de primeira passagem, mesmo quando esses medicamentos so administrados por vias parenterais como SC, IM, e IV excepto as vias intra-arteriais. No caso representado pela figura, a biodisponibilidade do frmaco administrado por via oral de 0,6, ou seja, de cada 100mg tomados apenas 60mg estaro disponveis para exercer seu efeito no local de aco. Como veremos adiante muitas interaces ocorrem no sentido de aumentar ou diminuir a biodisponibilidade farmacutica.

TRANSPORTE DE FRMACOS ATRAVS DAS MEMBRANAS

A absoro, a distribuio, a biotransformao e a eliminao de uma substncia envolvem a sua passagem atravs das membranas celulares. Por conseguinte, essencial conhecer os mecanismos pelos quais os frmacos atravessam as membranas e as propriedades fsico-qumicas das molculas e das membranas que influenciam esta transferncia. A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipdicos.

Tamanho Molecular :
A maioria das drogas, com excluso dos peptdeos, tem peso molecular da ordem de 300. O gs anestsico xido nitroso e o etanol esto entre os mais leves, com PM de 44 e 46, respectivamente. O relaxante muscular tubocurarina (curare) excepcionalmente pesado, com PM de aproximadamente 700. A insulina, protena pequena, tem um PM de 6000.

Solubilidade Das Drogas:

Em relao as drogas, sua solubilidade relativa nos lipdios e na gua deve ser salientada. Isto muito importante, porque quando a molcula da droga chega a membrana celular, essa solubilidade relativa, determina se ela mais propensa a ficar na fase aquosa ou a difundir-se na fase gordurosa da membrana celular. Partio leo/gua = C leo / C gua

Dependncia do pH e da carga de protes na absoro da Droga:

A carga elctrica na molcula da droga muito importante na determinao da velocidade de sua absoro atravs das membranas celulares e das barreiras tecidulares. Em relao a carga final de electres da molcula da droga, quase todas as drogas se enquadram em uma das trs seguintes categorias: - drogas sem carga - cidos orgnicos (carga negativa) - aminas orgnicas (tercirias e quaternrias) Consideramos o caso de um tipo de amina terciria de droga. Esse tipo de componente pode existir sob duas formas com ou sem protes incorporado. Exemplo da importncia do papel do pH foi demonstrado aplicando doses grandes de estricnina (uma amina terciria) no estmago de gatos, se o pH fosse mantido em torno de 2 nada aconteceria, porm se aumentasse o pH para 8, as molculas de estricnina perderiam seus

protes , se tornariam neutras, se difundiriam pelo estmago e matariam o gato. Em geral, no caso de um cido orgnico, aplica-se o mesmo princpio. As molculas de cido orgnico podem existir sob duas formas:

importante o grau de ionizao da droga no contedo gastrointestinal ou em outro fluido corporal, e isso depende da relao entre o pH do fluido em questo e do Pka da droga.

Se o Pka = pH ocorrem 50% de ionizao:

Para drogas cidas quanto menor o Pka e maior o pH mais molculas esto ionizadas. Para drogas bsicas quanto maior o Pka e menor o pH mais molculas esto ionizadas.

Consideraes:
Alm do pKa da droga, deve ser levada em conta a sua solubilidade em diferentes pH, por exemplo o comprimido de AAS teoricamente deveria ser melhor absorvido no estmago pois estava na sua forma no ionizada, porm na prtica isto no ocorre, uma vez que o AAS relativamente insolvel no meio cido. Portanto no intestino que o comprimido vai ser dissolvido e estar disponvel para a absoro. Alm do mais a grande rea epitelial do intestino, cerca de 300m2, muito maior que a superfcie da mucosa gstrica. e isto compensa a tendncia em diminuir a absoro de cidos orgnicos. Portanto vlido dizer que todas as drogas so absorvidas em sua maior parte pelos intestinos, principalmente as aminas tercirias. A maioria das drogas tem seu Pka em torno de 2,5 a 11.

Os mecanismos de transporte:
Os seguintes mecanismos de transporte atravs de membranas so relevantes para o transporte das drogas.

Difuso passiva de drogas hidrossolveis:

Depende em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais aquosos da membrana celular ter aproximadamente 8 e restringirem a passagem de qualquer molcula maior do que as que possuem peso molecular de 150. Esses canais da membrana celular consistem em vias atravs das protenas. No o principal mecanismo de transporte de drogas.

Difuso passiva das drogas lipossolveis:

Principal mecanismo de transporte dos frmacos. A velocidade de difuso dependem dos seguintes factores: Concentrao da droga Coeficiente de partio leo/gua Concentrao de protes (pH) rea para difuso da droga

Outros mecanismos menos envolvidos com as drogas exgenas.

Transporte Ativo: Ocorre entre membranas neuronais, clulas tubulares renais e hepatcitos. As caractersticas do transporte activo: Selectividade Inibio competitiva Demanda de energia Saturabilidade Movimento contra um gradiente electroqumico So importantes em interaces de frmacos que esto sujeitas a transporte activo. Pinocitose e Fagocitose: Pode ocorrer para alguns medicamentos, principalmente se forem de alto peso molecular. Difuso Facilitada: Transporte mediado por transportadores, no qual no existe demanda de energia e o movimento da substncia a favor do gradiente electroqumico. um processo passivo e pode haver competio. A difuso facilitada ocorre principalmente para substncias endgenas, que tm baixa velocidade de difuso simples pelas membranas. Passagem atravs de lacunas intercelulares:

Nos capilares o fluxo macio atravs dos poros intercelulares o principal mecanismo de passagem de frmacos, com excepo do Sistema Nervoso Central. Estas lacunas intercelulares so suficientes grandes para que a difuso atravs da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguneo e no pela lipossolubilidade ou pH ( no precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto um factor importante na filtrao pelos glomrulos nos rins e na absoro de drogas administradas por via IM e SC.

INTERAES FSICO-QUMICAS
Duas ou mais drogas podem interagir directamente no trato gastrointestinal quando so ingeridos simultaneamente ou quando so misturados em infuso intravenosa, frascos e seringas, especialmente em condies nas quais suas concentraes sejam elevadas. As interaces fsico-qumicas de medicamentos, cujos efeitos so nocivos so chamadas "incompatibilidade farmacutica" e devem ser observadas ao preparar os medicamentos. Como exemplo tem-se o aparecimento de colorao diferente, turvao ou precipitao de uma soluo, ao se misturar com outra na seringa de injeco.

Incompatibilidade Farmacutica:
- Os beta-lactmicos podem ser inativados pelo pH cido de soros glicosados. - Alguns antineoplsicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz por serem fotossensveis e devem ser administrados em equipos escuros. - Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para as penicilinas. - O gluconato de Clcio e fosfato de Potssio se forem misturados em nutrio parenteral podem precipitar. - As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosdeos e os inativam, portanto no devem ser misturados. importante ressaltar esta interaco uma vez que esses agentes agem sinergicamente contra diversos micrbios e com certa frequncia so prescritos simultaneamente para o mesmo paciente. - As tetraciclinas so agentes quelantes eficientes contra vrios caties com os quais formam complexos pouco solveis. Assim sendo, a absoro no trato intestinal prejudicada pelo leite e seus produtos derivados assim como pela administrao concomitante de gis de Hidrxido de Al e sais de clcio, magnsio ou ferro. Apesar das tetraciclinas poderem produzir distrbios gastrintestinais (nuseas, vmitos e diarreia) elas so melhores absorvidos em jejum uma vez que alm de interagirem com os caties elas tambm so instveis em meio cido. - Muitos frmacos no podem ser administrados por via oral porque so inativados pelo pH cido do estmago ou por enzimas digestivas . Ex.: heparina, insulina, maioria das peniclinas e cefalosporinas, etc. - A colestiramina e o colestipol que so resinas trocadoras de ies (para eliminao de sais biliares e reduo de colesterol) complexam uma srie de medicamentos (antidepressivos, neurolpticos, digitlicos, anticoagulantes) diminuindo a absoro. Geralmente a bula do produto traz informaes importantes quanto a incompatibilidade farmacutica, outra fonte valiosa dessas informaes o prprio fabricante, que tem servio de atendimento ao consumidor e/ou tabelas com as incompatibilidades de seus produtos.

Via de regra deve-se evitar a mistura de vrios medicamentos em um mesma soluo, sempre que possvel, para assim diminuir a probabilidade de interaces qumicas.

Interaces fsico-qumicas utilizadas com fins teraputicos:

Esses mecanismos tambm so importantes para antagonizar os efeitos exacerbados de frmacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos txicos de agentes no medicamentosos. - Uma interaco muito utilizada no caso de intoxicaes por via oral, a administrao de carvo ativado que absorve outras drogas na sua superfcie porosa e assim diminui a absoro. - A vitamina C aumenta a absoro de ferro no organismo, devido o efeito redutor de cido ascrbico, ele mantm o ferro no seu estado divalente (Fe++ ou ferroso) e somente neste estado que o ferro absorvido pelo intestino. - A protamina, uma substncia fortemente bsica utilizada para neutralizar o excesso de heparina (de carcter cido) atravs de formao de um complexo inactivo - EDTA clcico dissdico usado como agente quelante primariamente para tratar as intoxicaes por chumbo. Aps a administrao do CaNa2EDTA, o chumbo dos depsitos dos tecidos moles desloca os ies de clcio e forma o complexo PbNa2EDTA, que excretado na urina.

FARMACOCINTICA DOS MEDICAMENTOS E AS INTERAES

A absoro local de administrao, a distribuio, incluindo os stios de aco, biotransformao e eliminao determinam o tempo em que a droga comea a agir, sua intensidade e durao. Em geral, a intensidade de aco est mais directamente relacionada concentrao da droga no stio de aco ou receptor. Enquanto a durao da aco se relaciona a velocidade de biotransformao e eliminao da droga, e consequentemente a sua remoo do local de aco. Portanto, qualquer outra substncia que interagir nestes processos vo influenciar no tempo ou na intensidade de aco de um medicamento. As interaces farmacocinticas so as mais freqentes e promovem, muitas vezes, influncia significativa sobre a teraputica medicamentosa. Ao contrrio das interaces farmacodinmicas que so quase sempre previsveis, as alteraes na farmacocintica de uma droga induzida por outra no costumam ser intuitivamente bvias. A reduo no grau de absoro ou a acelerao da biotransformao de um frmaco ocasiona reduo do seu nvel plasmtico e tende a prejudicar a eficcia teraputica. Inversamente, a inibio da transformao de um frmaco resulta quase sempre na exacerbao dos efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variaes tm grande significado, principalmente para aqueles frmacos de pequena margem de segurana, em que as doses teraputicas e txicas esto bastante prximas. Tm-se, por exemplo, os antibiticos aminoglicosdeos, quinidina, procainamida, fenitona, digitlicos, entre outros. As doses necessrias desses agentes para promover efeitos teraputicos ptimos diferem largamente entre os pacientes. Quando uma dose convencional utilizada, pode ser insuficiente para alguns, enquanto para outros pode ser excessiva, com manifestao de toxicidade. A concentrao srica de frmacos est em equilbrio dinmico com os receptores desses frmacos. Portanto, o nvel srico de um frmaco excelente indicador para os efeitos txicos e farmacolgicos. Os parmetros farmacolgicos que representam a absoro, distribuio e eliminao so obtidos do perfil de concentrao plasmtica do frmaco. Estudos

laboratoriais mostram a estreita correlao entre o nvel sanguneo dos frmacos e a intensidade seus efeitos. O efeito de um frmaco geralmente aparece quando a concentrao deste no sangue atinge um certo valor. A elevao de nvel plasmtico efectivo pode causar srios problemas ao aproximar-se do nvel plasmtico txico. A relao entre o nvel plasmtico efectivo e o nvel plasmtico txico denominada ndice teraputico de um frmaco. A monitorizao do paciente durante uma terapia prolongada visa essencialmente vigiar e controlar o nvel plasmtico da droga, mantendo-se sempre acima de seu nvel plasmtico efectivo e abaixo do nvel plasmtico txico.

Classificao das interaces farmacocinticas:

- Interaces fsico-qumicas Motilidade Flora - Funo da Mucosa Fluxo Ligao - Ligao nas Protenas Plasmticas Induo - Inibio Enzimtica Filtrao Reabsoro - Secreo Tubular no trato digestivo gastrointestinal Bacteriana Sanguneo Tecidual Enzimtica Glomerular Tubular

Absoro

Distribuio Metabolismo Excreo

ABSORO GASTROINTESTINAL

O grau de absoro dos frmacos decisiva particularmente quando a via escolhida a via oral, para se obter o nvel desejado da substncia no sangue. A velocidade de absoro de um frmaco est estreitamente relacionada ao tempo necessrio para que o frmaco atinja o seu nvel plasmtico efectivo. Dois parmetros farmacocinticos mais

utilizados so, a concentrao mxima no plasma(CM) e tempo decorrido para atingir a concentrao mxima. Conforme a natureza da substncia ingerida por via oral, absoro se d em diferentes locais do trato digestivo. Assim, substncias altamente lipossolveis so absorvidas j pela mucosa bucal. Entre os frmacos mais utilizados por esta via, citam-se os nitratos e os nitritos, em formulaes sublinguais para o tratamento de angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o recto, pode servir como local til para administrao de drogas, particularmente quando a via oral inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas no apenas de alteraes, mas tambm das reaces de biotransformao que ocorrem no fgado. Entretanto, a absoro por esta via frequentemente irregular e incompleta. Muitas drogas causam irritao da mucosa rectal.

Quanto a absoro, drogas como os vasoconstritores, reduzem grandemente a velocidade de absoro nos locais de injeco subcutnea.
A enzima hialuronidase, em virtude da sua capacidade de degradar mucopolissacardeos do tecido conjuntivo, aumenta a difuso da droga injectada subcutaneamente e produz absoro mais rpida. As substncias de natureza cida, tipo cido acetilsaliclico, fenilbutazona e barbitricos comeam sua absoro no estmago, onde o pH baixo, embora, quantitativamente a maior absoro se verifique no intestino, pela grande extenso da rea de superfcie da sua parede, alm de sua especialidade na absoro de nutrientes. As substncias de natureza bsica, como os alcalides e aminas de modo geral (atropina, morfina e imipramina), so absorvidas no intestino, onde o pH favorvel formao de sua forma no ionizada. A velocidade e a quantidade depende da velocidade de dissoluo do frmaco e de outros factores como:

Motilidade Gastrointestinal:
O intestino, principalmente o delgado, o segmento do trato digestivo de grande importncia na absoro da maioria dos frmacos. Consequentemente, a velocidade de esvaziamento gstrico, constitui-se comumente no estgio limitante que explica muitas das interaces responsveis pela queda na absoro de frmacos. Vrios factores atuam no controle da velocidade de esvaziamento gstrico, desde tenso natural exercida pelos alimentos contra a parede gstrica, at a interferncia de outras substncias, atravs de receptores especficos situados no intestino. Existem no duodeno receptores sensveis a cidos que quando estimulados, retardam o esvaziamento gstrico. H tambm no duodeno receptores que respondem a aco de lipdeos e sais de cidos graxos e outros sensveis a elevao de osmolidade, cuja estimulao resulta no retardo do esvaziamento gstrico. A alterao do pH gstrico provocado pelos alimentos proteicos ou anticidos pode exercer influncia tambm na velocidade da passagem do contedo gstrico para o intestino, alm de alterar o grau de ionizao de eletrlitos fracos presentes no estmago. As interaces entre frmacos e anticidos so complexas e muitas delas ainda imprevisveis. As alteraes na motilidade gastrointestinal afectam a velocidade e/ou o grau de absoro das drogas (isto , a biodisponibilidade absoluta). importante salientar que a absoro pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal. O aumento da velocidade do esvaziamento gstrico , como por exemplo da metoclopramida pode propiciar o aparecimento mais precoce de concentraes mximas de drogas rapidamente

absorvida pela poro superior do intestino delgado. O leo de rcino e outros catrticos aumentam a motilidade intestinal e podem diminuir o grau de absoro das drogas.

Todos os analgsicos opiides e as drogas anticolinrgicas diminuem a velocidade de esvaziamento gstrico e a motilidade intestinal (por exemplo, codena, morfina, atropina, loperamida) e esta diminuio encontra-se associada a uma absoro mais lenta, a concentraes mximas menores da droga e uma protelao da concentrao mxima. Convm observar que a metoclopramida no reverte a diminuio do esvaziamento gstrico ocasionada pelos opiides. Concentraes plasmticas mdias de acetaminofeno em mol/L na presena de narcticos que diminuem a motilidade gastrointestinal aps 30 e 90 minutos depois da administrao dos frmacos. A interferncia tambm pode ser indirecta. Por exemplo, substncias como a levodopa, a metildigoxina ou a penicilina se encontram metabolizadas ou degradadas no estmago. Se o esvaziamento gstrico reduzido e o tempo de permanncia no estmago mais longo, a quantidade disponvel para o organismo diminuda.

Alteraes na flora bacteriana:

As bactrias intestinais podem desempenhar importante papel na sntese de Vitamina K essencial para a funo normal da coagulao. As bactrias da flora intestinal desempenham um papel importante na manuteno do ciclo entero-heptico de alguns medicamentos. Efectuando a desconjugao de metablitos inativos, os quais so activados e reabsorvidos. Assim os antibiticos de amplo espectro podem interagir com drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal. Fazendo por exemplo com que o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K seja intensificado. Se uma droga metabolizada pelos microorganismos gastrointestinais, a antibioticoterapia pode provocar aumento de absoro da droga, como foi demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina.

Alteraes da funo da mucosa induzidas por drogas:

As drogas com toxicidade gastrointestinal especfica (por exemplo, colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte activo. Teoricamente, esta aco pode resultar em interaces com outros frmacos.

Dbito Sanguneo:

Aps haver atravessado o epitlio intestinal, o medicamento passa para a circulao geral. Para as substncias muito lipossolveis, a penetrao muito rpida e o equilbrio entre o sangue e o stio de absoro rapidamente atingido. Nestas condies, o dbito sanguneo o elemento modulador da absoro. Em contrapartida, a velocidade de absoro de substncias pouco permeveis pode ser independente do dbito sanguneo. Uma modificao do fluxo sanguneo pode ter as seguintes consequncias: - Se diminuir, h diminuio da evacuao do medicamento absorvido e modificao do gradiente de concentrao entre a luz intestinal e a serosa diminuindo a absoro. - Se aumenta, h possvel acelerao de absoro das substncias muito permeveis. Assim, entrevemos a influncia potencial dos medicamentos vasodilatadores e vasoconstritores.

DISTRIBUIO
O conceito de distribuio est relacionado com locais do corpo onde se distribui o medicamento que podem ser os seguintes: - gua - Sangue; ligado a protenas e hemcias - Gordura corporal - Tecidos - Circulao entero-heptica gua corporal total : Por exemplo o lcool etlico se equilibra com a gua corporal, sem se encontrar em qualquer rea determinada. gua extracelular: A membrana celular atua como barreira, mas as paredes capilares so permeveis a todas as molculas desde que no sejam muito grandes. Portanto as substncias que no atravessam a membrana celular se encontram distribudas no plasma e no lquido intersticial que o lquido extracelular. Um exemplo o manitol. Sangue: As drogas so, em sua maioria, transportadas de seus locais se absoro para seus locais de aco e eliminao atravs do sangue circulante. Algumas drogas so simplesmente dissolvidas na gua srica, enquanto muitas drogas esto parcialmente associadas a protenas e hemcias no sangue. O complexo protena-droga atua como reservatrio circulante da droga, liberando-a a medida que a forma livre biotransformada ou excretada. Gordura corporal: O tecido adiposo capaz de armazenar grandes quantidades de drogas lipossolveis. A gordura torna-se geralmente um importante local de armazenagem aps exposio prolongada a uma droga como insecticidas. Os lipdeos demoram para absorver e demoram para liberar as substncias. Ligao aos tecidos: se a concentrao tecidual de uma droga for maior que sua concentrao no plasma, significa que houve localizao tecidual. Circulao entero-heptica como reservatrio: A circulao entero-heptica representa outro local potencial de distribuio da droga. Por exemplo, a fenolftalena (laxativo) e rapidamente extrada do corpo pelo fgado, excretada atravs do sistema biliar no intestino, e a seguir, reabsorvida atravs da mucosa intestinal de volta ao sangue.

Terminologia :

Volume de distribuio verdadeiro: Trata-se do volume anatmico acessvel droga. Um nmero muito pequeno de drogas teraputicas limita-se a um espao facilmente identificado. Volume de distribuio aparente: um volume calculado quando so conhecidas a quantidade da droga (massa) e sua concentrao plasmtica. V= M/C, portanto quanto menor a concentrao do plasma para uma mesma quantidade de droga administrada, maior seu volume de distribuio e vice-versa.

Cintica das drogas:

Os compartimentos orgnicos nos quais o frmaco se acumula so seus reservatrios potenciais. Quando um frmaco armazenado est em equilbrio com sua concentrao plasmtica e liberado medida que esta concentrao diminui. Portanto o nvel do agente no seu local de aco mantido e os seus efeitos farmacolgicos so prolongados. Podem ser considerados como depsito: - As protenas plasmticas - Os reservatrios intracelulares - Tecidos como o adiposo e sseo.

Interaces medicamentosas podem influenciar a passagem de um medicamento de seu reservatrio para o local de aco alterando os seus efeitos.

As interaces medicamentosas podem ocorrer a nvel de distribuio nos seguintes factores:

Fluxo Sanguneo Como a captao das drogas pelos rgos e a sua de depurao dependem, em ltima anlise, do fluxo sanguneo, no de surpreender que algumas interaces entre drogas envolvam alteraes neste fluxo. Assim, por exemplo, o propranolol pode provocar acentuada diminuio do dbito cardaco. Este efeito pode, por sua vez, reduzir o fluxo sanguneo heptico, bem como a depurao heptica do prprio propranolol e da lidocana e outras drogas de acentuada extrao durante a sua primeira passagem. Captao ou Ligao a nvel dos tecidos Muitas drogas localizam-se nos tecidos, em determinados locais no relacionados com a aco teraputica desejada da droga( por exemplo, digoxina no msculo esqueltico ). A ligao tecidual dessas drogas resulta em reserva potencialmente significativa a partir da qual pode ser deslocadas por outras drogas. As drogas que interferem na captao heptica de outras drogas podem aumentar acentuadamente a biodisponibilidade sistmica das que apresentam um alto efeito de primeira passagem durante a fase de absoro. Assim, por exemplo, o etanol administrado uma hora antes da amitriptilina determina uma duplicao nas concentraes de amitriptilina durante a fase de absoro da droga.

A Cimetidina possui efeitos semelhantes sobre a captao do propranolol. Ligao s Protenas sricas: Para entender melhor como se d interaces a nvel de ligaes plasmticas interessante relembrar o que Volume de Distribuio. Volume de Distribuio Aparente de uma droga o parmetro utilizado para descrever sua distribuio e definido como o volume de fluido orgnico no qual uma droga parece ser dissolvida homogeneamente. O volume de distribuio elevado indica que a droga distribuda em vrias partes do corpo, com a permanncia de pequena fraco no sangue. Pequeno volume de distribuio indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como resultado da complexao protica, sujeita a interaces por competio. As alteraes de frmacos em nvel de distribuio entre dois componentes medicamentosos se d principalmente por mecanismo competitivo frente a stios comuns de ligao protica. Os cidos se fixam predominantemente a albumina, enquanto as bases fracas e substncias no ionizveis lipoflicas so combinadas pelas lipoprotenas. As bases fracas podem se complexar com a alfa1 glicoprotena cida. A albumina , quantitativamente, a protena ligante mais importante e sua reduo no plasma pode ser ocasionada por molstias como cncer, insuficincia cardaca, processos inflamatrios, doenas hepticas, queimaduras, ou estados como gravidez, cirurgia e estresse. A capacidade fixadora da albumina reduzida pela modificao de sua estrutura, que resulta na reduo

de afinidade s drogas. Por exemplo, o cido acetilsaliclico quando se fixa albumina promove acetilao da albumina com a formao de acetilalbumina. A significncia clnica das interaces por competio por protenas plasmticas evidente, especialmente quando os frmacos que interagem possuem alta fixao, acima de 75%. Convm lembrar que apenas a fraco livre da droga vai exercer aco e/ou poder ser eliminada.

Mesmo o deslocamento da pequena quantidade de droga fortemente ligada s protenas plasmticas determina um aumento relativo significativo na fraco activa livre da droga no soro.

Fig. O deslocamento de 10% da droga determina um aumento de 100% na sua concentrao da droga livre, se a droga for fortemente ligada. Se a droga for fracamente ligada o deslocamento da droga determina um aumento de 14% na concentrao da droga livre. Todavia, a droga deslocada no permanece na circulao, mas redistribui-se por todo o organismo. Uma vez ocorrida essa redistribuio, o aumento na concentrao da droga livre no soro e no lquido extracelular depende principalmente do volume aparente de distribuio da droga livre. Se o volume de distribuio da droga livre for grande, o aumento na concentrao da droga livre ser pequeno. O aumento na concentrao srica da droga no ligada tambm resulta em maior disponibilidade desta droga para filtrao glomerular ou biotransformao heptica.

FIXAO DOS MEDICAMENTOS S PROTENAS PLASMTICAS

Porcentagem reduzida de Porcentagem mdia de f i- Porcentagem elevada de fixao s protenas xao s protenas fixao s protenas plas-

plasmticas, 0-25% plasmticas, 30-75% Antibiticos e Agentes Antibiticos e Agentes Antibacterianos de Antibacterianos de Sntese Sntese Tetraciclinas Cicloserina Penicilina G e V, Ampicilina meticilina, Vancomicina Carbenicilina. Sinergistinas Cefamandol, Polimixinacefalotina, colistina Cefacetrila, Isoniazida cefapirina. Aminosdeos Macroldeos e (kanamicina, lincomicinas. gentamicina, Nitrofurantona. estreptomicina, etc. PAS (50%) ..) Rifampicina (75%) Cefaloridina, Trimetoprim (50%) cefalexina, Cloranfenicol. Cefradina. Paracetamol. Sulfaguanidina Digoxina (25-30%). Cardiotnicos Quinina. Estrofantina. Secobarbital (45%). lcool. Tiopental (65%). Antipirina. Pentobarbital ParacetamoL (40%). Salicilamida. Analgsicos Teofilina e Morfnicos derivados. Nicotinamida. Fenobarbital (1 0%). Etossuximida. Ltio.

mticas, acima de 80% Antibiticos e Agentes Antibacterianos de Sntese Cefazolina Oxacilina e derivados, propicilina. Novobiocina. Fucidina. Griseofulvina cido nalidxico. Anfotericina. Sulfafenazol e sulfamidas Pirimetamina. Mepacrina. Doxiciclina, minociclina. Sulfadimetoxina, Sulfisoxazol. Medicamentos Cardiovasculares Anticoagulantes orais (97-99%). Clofibrate e derivados (90%). Diurticos - sulfamidas. cido etacrnico, furosemida. Digitoxina (90-97%) Quinidina (89%) Beta-bloqueadores (propranolol- 90%). Psicotrpicos Antidepressivos tricclicos (92-96%). Fenotiaznicos. Fenitona (90%). Metaqualona, metadona. Diazepam (99%). Tiopental (97%), Hormnios Estrgenos. Insulina. Glicocorticides. Anti-inflamatrios Analgsicos Antitrmicos no esterides Probenecida (99%). Fenilbutazona e der. (98%). Indometacina (97%).

sulfinpirazona (95%). cidos niflmico cido mefenmico Fenoprofen (99%). Aspirina (84%). Diversos Furosemida (97%). Clorotiazida (95%). cido etacrnico (90%). Tolbutamida (99%). Clorpropamida (96%), Tolazamida (94%). Metrotexato (94%). Carbenoxolona. Vitamina K. Triptofano e derivados.

METABOLISMO DAS DROGAS

A modificao bioqumica das drogas altera sua actividade farmacolgica e sua velocidade de excreo. Embora a actividade seja frequentemente reduzida ou abolida (como no caso da oxidao de barbitricos, fenitona e lcool, pode s vezes ser aumentada, como na converso de hidrato de cloral em tricloroetanol). A formao de metablitos polares que tem menor solubilidade lipdica resulta em uma reabsoro tubular renal reduzida, e consequentemente, em velocidade maior de excreo da droga. Portanto, o metabolismo das drogas sempre no sentido de tornar os agentes exgenos mais polares para a sua eliminao. Enzimas responsveis pela biotransformao de muitos frmacos esto localizados no retculo endoplasmtico liso do fgado (fraco microssmica). Tais enzimas tambm so encontradas em outros rgos, como rins, pulmes e epitlio gastrointestinal, embora em menor concentrao. Os frmacos absorvidos pelo intestino esto, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem. As reaces qumicas da biotransformao enzimtica so classificadas como reaces em Fase I ou Fase II. Fase I do Metabolismo : Convertem o frmaco original em um metabolito mais polar atravs de oxidao, reduo ou hidrlise. O metabolito resultante pode ser farmacologicamente inactivo, menos activo ou, s vezes, mais activo que a molcula original. Quando o prprio metabolito a forma activa, o composto original denominado prdroga (ex. enalapril). Reaces de oxidao : So catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e Odesalquilao, hidroxilao de cadeia lateral e de anel aromtico, formao de sulfxido, N- oxidao, N- hidroxilao, desaminao de aminas primrias e secundrias e substituio de um tomo de enxofre por um de oxignio (dessulfurao).

A maioria das reaces oxidativas realizada por um grupo de hemoprotenas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que so encontradas principalmente no retculo endoplasmtico heptico, porm podem ocorrer tambm no crtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais so locais de metabolizao de droga. Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que so mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primrias e aldedos. A MAO est envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos so seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas. A DAO metaboliza histamina. Reaces de Hidrlise: Ocorre no fgado, no plasma, e em muitos tecidos. steres como a procana e amidas como a lidocana so hidrolisadas por vrias esterases inespecficas. As proteases hidrolisam os polipeptdeos e protenas e tem grande importncia na aplicao teraputica. Reaces de reduo: So mais raras, mas algumas delas so importantes. Como exemplo, o frmaco warfarina inativa por converso de um grupo cetnico em um grupo hidroxila. Os glicorticides ainda so ocasionalmente administrados como cetonas, que tem que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poder agir.

Fase II do Metabolismo :
Compreende reaces de conjugao: Conjugao com cido glicurnico: a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os glicurondeos que a maior fraco de metablitos de muitos frmacos que contm um grupamento fenol, lcool ou carboxil. De modo geral, so inativos e rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte aninico. Pacientes portadores de deficincia hereditria para a formao de glicurondeos (clinicamente apresentada como uma ictercia no hemoltica devida a um excesso de bilirrubina no conjugada) podem agravar aps administrao de drogas que so normalmente conjugadas por essa via. Alguns tipos de glicurondeos podem ser hidrolisados enzimaticamente no intestino aps excreo biliar, com posterior reabsoro do frmaco liberado. Criando um ciclo entero-heptico que prolonga a aco do frmaco. Conjugao com glicina e glutamina : Ocorre com cidos carboxlicos aromticos, como o cido saliclico. Conjugao com o acetato: Doador activo de acetato Acetilcoenzima-A que reage com um grupo amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida, sulfonamidas, histamina. Reaces deste tipo ocorre em todo organismo. Conjugao com o grupo metil: Envolve S-adenosil metionina como doador de metil as drogas com grupos amino, hidroxil ou tiol livres. Por exemplo a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as catecolaminas Outras conjugaes como o sulfato ou a formao de cido mercaptrico

atravs da reao com o glutation so vias relativamente incomuns. Algumas drogas so conjugadas na sua forma original sem passar por reaces da Fase I. Por exemplo a isoprenalina. importante para drogas com circulao entero-heptica. Assim a carbenoxolona, por exemplo, que excretado pela bile como um glicurondeo, perde cido glicurnico por actividade microbiana, tornando-se livre para reabsoro atravs do leo terminal. Representao esquemtica do metabolismo dos frmacos.

Exemplo do cido acetilsaliclico que por hidrlise metabolizado a cido saliclico (que ainda possui actividade farmacolgica) e depois conjugado ao cido glicurnico ou a glicina gerando portanto dois metablitos diferentes, que j no apresenta actividade e so mais hidrossolveis sendo facilmente excretados pelos rins.

Factores modificadores da biotransformao:

Polimorfismos genticos, influncias ambientais incluindo o uso concomitante de outras substncias que induzam ou inibam enzimas metabolizadoras de frmacos e doenas hepticas. A actividade das enzimas de biotransformao heptica baixa no recm-nascido. A menor actividade de conjugao contribui para a hiperbilirrubunemia e risco de encefalopatia em prematuros, portanto frmacos como cloranfenicol, sulfas e determinados opiides podem agravar o caso devido a competio pelas enzimas conjugadoras. O principal factor de alterao no metabolismo a interaco entre drogas a nvel de induo ou inibio enzimtica. Onde um droga aumenta ou diminui metabolismo de outra. INIBIO ENZIMTICA A inibio das enzimas microssomais: - Diminui a velocidade de produo de metablitos - Diminui a depurao total

- Aumenta a meia vida da droga no soro - Aumenta as concentraes sricas da droga livre e total - Aumenta os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos Os inibidores clinicamente importantes da biotransformao de drogas incluem: Exposio aguda ao etanol Cloranfenicol e alguns outros antibiticos Cimetidina Dissulfiram Propoxifeno. O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldedo Desidrogenase e provoca a acmulo de acetaldedo aps o consumo de lcool. Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferncia de inibidores, assumem especial importncia as colinesterases, a Monoaminooxidase (MAO), Aldedo Desidrogenase, lcool Desidrogenase e o Citocromo P450. A fenilbutazona potencializa o efeito anticoagulante da Warfarina por inibir seu metabolismo e deslocar as protenas plasmticas. INDUO ENZIMTICA A estimulao da actividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substncias representa importante problema clnico. Centenas de drogas, inclusive analgsicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqilizantes, estimulam a sua prpria biotransformao e a de outras drogas. A induo enzimtica: - Aumenta a velocidade de biotransformao heptica da droga - Aumenta a velocidade de produo dos metablitos - Aumenta a depurao heptica da droga - Diminui a meia-vida srica da droga - Diminui as concentraes sricas da droga livre e total - Diminui os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos. As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformao de drogas no ser humano incluem os barbitricos ( por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaa de cigarro, carbamazepina, ingesto crnico e excessiva de etanol e rifampicina. No caso dos barbitricos so necessrios cerca de 4 a 7 dias par a que surja algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessrios duas a quatro semanas para que desaparea a induo enzimtica. Muitas enzimas so capazes de aumentar em quantidade e em actividade em respostas a certas substncia conhecidas como indutoras. Um indutor pode estimular ativamente a sntese de uma enzima. Em muitos casos, um indutor tambm um substrato para a enzima que ele induz, porm alguns substratos no so bons indutores e alguns indutores no so substratos. O citocromo P450 rapidamente induzido por muitas drogas.

EXCREO
Teoricamente as interaces entre drogas pode alterar a velocidade de eliminao das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo fezes, bile, suor, lgrimas e pulmes). Todavia, as nicas interaces desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos so as que envolvem a excreo renal. As unidades anatmicas funcionais do rim so os nfrons.

O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomrulos, que filtram parte da gua plasmtica e seu contedo. Muitas substncias tambm so excretadas nos tbulos proximais. A maior da gua reabsorvida ao longo do nfron, seqencialmente pelos tbulos proximais distais e coletores. Numerosas substncias tambm podem ser reabsorvidas pelo epitlio tubular e liberadas no lquido intersticial renal e, a seguir, no plasma. Consequentemente, a excreo renal de drogas resulta de trs processos: filtrao glomerular, secreo tubular e reabsoro tubular. Assim:

FILTRAO GLOMERULAR A filtrao glomerular limitada pelo tamanho dos poros no endotlio capilar e pela membrana de ultrafiltrao (400 600 A). Desse modo, somente as pequenas molculas so filtradas pelos glomrulos no lquido tubular. As macromolculas, inclusive a maioria das protenas, no podem atravessar o filtro. Assim somente as drogas livres que no esto ligadas s protenas plasmticas podem ser filtradas. O processo de filtrao passivo e relativamente lento, limitado pela velocidade de difuso atravs do filtro e fluxo sanguneo. SECREO TUBULAR As clulas de tbulos contornados proximais transportam ativamente certas substncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferncia das drogas ocorre contra o gradiente de concentrao pois as drogas tornam-se relativamente concentradas no interior da luz tubular. O processo de transporte activo caracteriza-se por Necessidade de energia

Cintica de saturao, ou seja , uma droga precisa de um transportador (protena da membrana celular) para atravessar as membranas, portanto se duas drogas utilizarem o mesmo transportador elas competiro entre si. A secreo tubular activa um processo relativamente rpido, que depura rapidamente toda a droga do sangue. Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substncias cidas e outra para substncias bsicas. Os cidos orgnicos (como a penicilina) e metablitos (como os glicurondeos so transportados pelo sistema que secreta substncias endgenas (como por exemplo o cido rico). Bases orgnicas, como o tetraetilamnio, so transportadas por um sistema separado que secreta colina, histamina e outras bases endgenas.

REABSORO TUBULAR Pode ocorrer via transporte activo principalmente para substncias endgenas como a glicose e cido rico. A maioria da reabsoro um processo de modo passivo. Essas substncias deixam o filtrado para penetrar nas clulas tubulares e devem ser capazes de sair novamente da clula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipdicas. Como devemos lembrar as substncias lipossolveis so capazes de atravessar as membranas celulares e, por tal motivo, sofrem reabsoro passiva. Em geral, as molculas com cargas no tem capacidade de atravessar as membranas das clulas epiteliais tubulares e, por isto, so excretadas na urina. Foram observados os seguintes tipos principais de interaces a nvel de excreo: A filtrao glomerular de drogas aumenta em conseqncia de seu deslocamento da albumina. A secreo tubular de drogas diminuda por competio pelos sistemas de transporte activo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreo de penicilinas), com conseqente prolongamento de sua meia-vida no organismo. A reabsoro tubular das drogas diminuda em alguns casos por diurticos. As drogas cidas (salicilatos, barbitricos) tm sua reabsoro diminuda por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, etc. As drogas de carcter bsico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida ) tm sua reabsoro diminuda por acidificantes da urina como por exemplo, cido ascrbico, NH4Cl Estes processos decorrem de alteraes na ionizao da droga, modificando consequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvida no sangue a partir dos tbulos renais aumentado assim a depurao renal da droga. A alterao significativa da eliminao do frmaco por causa de mudana do pH urinrio depende da magnitude e da persistncia dessa mudana. Em alguns casos a alcalinizao da urina pode produzir uma elevao de quatro a seis vezes na excreo de uma droga cida como o salicilato e enquanto a cimetidina e amiodarona podem inibir a excreo de drogas bsicas como a procainamida. Um exemplo da explorao deste tipo de interaco

 a utilizao de bicarbonato como alcalinizante da urina para aumentar a eliminao de barbitricos em casos de intoxicao.

INTERACES FARMACODINMICAS
A farmacodinmica est relacionada com os efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e o seu mecanismo de aco. As interaces medicamentosas classificadas como farmacodinmicas se referem quando duas ou mais drogas produzem efeitos que se interagem ou quando a interaco ocorre a nvel de receptores farmacolgicos. Um receptor farmacolgico qualquer componente biolgico que interage com uma molcula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo. Alguns autores definem receptor como sendo macromolculas portanto no consideram a gua e ies como receptores. Quando a ligao da droga ao componente no levam a efeito algum, como no caso da ligao dos medicamentos s albuminas, o componente no denominado receptor. Exemplos de Receptores

Receptores inespecficos:
gua: Os diurticos osmticos, como o manitol, no so reabsorvidos pelo rim e portanto retm gua na luz do tbulo renal, que de outra forma seria reabsorvida. Portanto, eles atuam sobre a gua corporal ao produzirem diurese. Alguns laxantes, como o gar ou a metilcelulose, tem molculas grandes demais para serem absorvidas pelo intestino. Quando administrado por via oral, elas incham por absorverem gua, retendo assim uma quantidade maior de gua na luz intestinal. A massa resultante promove a motilidade intestinal e alivia a constipao. Os dextrans de alto peso molecular, quando injetados por via endovenosa, fazem com que a gua dos tecidos entre para a circulao expandindo a volemia. Ies H+ ou OH-: Drogas como o cloreto de amnio e bicarbonato de sdio usadas para acidificar e alcalinizar a urina atuam sobre os ies H+ ou OH-. Ies metlicos: Podem ser considerados como receptores dos agentes quelantes. Dimercaprol-Hg, Penicilamina-Cu (na doena de Wilson) e o EDTA-Pb.

Receptores especficos:
Enzimas: Vrias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como Antibacterianos, Antineoplsicos, Cianeto, Digitlicos, Antidepressivos, Anti-hipertensivos, etc. cidos Nuclicos: DNA e actinomicina D, RNA e estreptomicina. Esteris da membrana: Os antibiticos polinicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da clula fngica. A grande maioria das drogas atuam sobre receptores especficos, com excepo de: Anestsicos, a maioria dos hipnticos e sedativos; lcoois, drogas osmoticamente ativas, drogas acidificantes e alcalinizantes e anti-spticos. As interaces farmacodinmicas podem ser sinrgicas ou antagnicas dos efeitos txicos ou benficos e so divididas em:

Interaces sobre receptores:

Quando duas ou mais drogas atuam sobre o mesmo sistema de receptores. Por exemplo as interaces entre agonista e antagonista adrenrgico.

Interaces sobre o sistema de controle fisiolgico:

Quando duas mais substncias, mesmo agindo em receptores distintos, produzem seu efeito em um mesmo sistema fisiolgico, como por exemplo os vasodilatadores e os diurticos que actuando por mecanismos diferentes vo diminuir a presso arterial. Os efeitos secundrios de vrias drogas podem ser a causa de interaces farmacodinmicas. Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro frmaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interaco a intensificao dos efeitos txicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diurticos. Essas interaces so altamente previsveis, uma vez que esto intimamente relacionadas com a aco e o efeito das drogas no organismo. Praticamente as associaes medicamentosas so realizadas baseadas em interaces farmacodinmicas que propiciam a teraputica.

Hexemetnio bloqueia competitivamente a aco despolarizante de carbacol nas sinapses nicotnicas dos gnglios. Alguns antibiticos (por exemplo, canamicina, gentamicina) potencializam o bloqueio despolarizante produzido pela succinilcolina na juno neuromuscular. A atropina bloqueia competitivamente a pilocarpina nos receptores muscarnicos. Os insecticidas organofosforados atuam inibindo a acetilcolinesterase, aumentando portanto os nveis de acetilcolina, principalmente nos terminais parassimpticos, estes efeitos so antagonizados pela atropina (antagonista

colinrgico) e pela pralidoxima (ativador da acetilcolinesterase) que so usados como antdotos destes insecticidas. A atropina utilizada para diminuir a salivao e secrees excessivas do trato respiratrio, em anestesia para cirurgias. Depois da cirurgia se utiliza um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina) para reverter os efeitos da atropina.

A fentolamina, as fenotiazinas e fenoxibenzamidas bloqueiam a aco da noradrenalina sobre os receptores alfa-adrenrgicos nos vasos sanguneos. Metoprolol bloqueia os agonistas beta 1 adrenrgicos (cardacos) como, por exemplo, o isoproterenol. Os Antidepressivos Tricclicos bloqueiam a captao de noradrenalina, aumentando portanto a concentrao ps-sinpticas de neurotransmissores activos. A guanetidina diminui a liberao de noradrenalina, e quando se efetua um pr-tratamento crnico com guanetidina, pode-se esperar que os receptores de noradrenalina pssinpticos estejam " hipersensveis" para compensar os nveis cronicamente baixos de noradrenalina. Assim, quando os baixos nveis sinpticos de noradrenalina so levemente aumentados pela desipramina, verifica-se elevao significativa da presso arterial.

As interaces que envolvem anti-hipertensivos e antidepressivos tricclicos, L-Dopa, fenotiazinas, simpatomimticos de aco direta e indirecta e congneres da anfetamina quase sempre possuem uma base semelhante. Nunca se deve associar os Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO) com antidepressivos tricclicos, com riscos de episdios hiperpirticos, convulses graves, crises hipertensivas e at morte. Deve ser observado um intervalo mnimo de 14 dias entre a suspenso dos IMAO e o incio do tratamento com tricclicos e vice-versa. Os hidrocarbonetos anestsicos gerais, o ter, o clorofrmio sensibilizam os receptores do corao aco das catecolaminas. Outros receptores : A depresso respiratria induzida pela morfina revertida pelo antagonista narctico naloxona. A L-Dopa um precursor metablico imediato da dopamina. utilizada para fornecer dopamina ao Sistema Nervoso Central no tratamento da Doena de Parkinson, devido a dopamina no atravessar a barreira hemato enceflica. Porm a biodisponibilidade da L-Dopa significativamente diminuda pela aco da Dopa Descarboxilase perifrica, que transforma a L-Dopa em dopamina. Portanto a Benserida e a Carbidopa inibidores da Dopa Descarboxilase so associadas para possibilitar que uma quantidade maior de L-Dopa alcance o crebro. O que permite empregar uma dose menor de levodopa e, portanto, diminuir a incidncia de seus afeitos colaterais como nusea e vmitos. Convm observar que a Benserida e a Carbidopa no atravessam para o SNV.

Entre Antibacterianos:

Contra determinadas bactrias, a penicilina e a estreptomicina ( beta lactmico e aminoglicosdeos) atuam sinergicamente contra determinadas bactrias. A penicilina, impedindo a formao da parede celular da bactria, facilitaria a penetrao da estreptomicina que iria inibir a sntese protica ao nvel do ribossomo. Porm, estas duas classes de antibiticos no devem ser misturados nos mesmos frascos ou seringas intravenosas, pois so fisicamente incompatveis. A penicilina, que possui aco bactericida, antagonizada pelos antibiticos de actividade bacteriosttica de longo espectro. A administrao conjunta de agentes bacteriostticos (como as tetraciclinas) pode reduzir a actividade dos beta-lactmicos pois estes ltimos requerem clulas bacterianas em crescimento activo para o efeito mximo. A reduo marcada na velocidade de desenvolvimento de resistncia isoniazida, que resulta da terapia em combinao, essencial ao uso bem sucedido da isoniazida. Assim no tratamento da tuberculose activa, a isoniazida nunca deve ser usada isoladamente. Os antibiticos de largo espectro, utilizados por via oral (tetraciclinas, neomicina, cloranfenicol, sulfamidas) podem potencializar os efeitos dos anticoagulantes orais, pelo bloqueio da sntese de Vitamina K que efetuada pela flora intestinal, destruda por esses antibiticos. As sulfonamidas so agentes bacteriostticos que competem com o cido aminobenzico (PABA) e assim interferem com a sntese microbiana de diidrofolato, uma etapa essencial na sntese das purinas e DNA.

O trimetropim age sinergicamente inibindo a converso de diidrofolato a tetraidrofolato que a etapa seguinte desta via metablica. A Ampicilina pode ser associada a um inibidor da beta-lactamase (o sulbactam) para diminuir as chances de resistncia por quebra do anel beta-lactmico pelas bactrias. Ex. Unasym (Pfizer). Outra associao que se d por este mesmo mecanismo a amoxicilina e o cido clavulnico.

Modificao do efeito fisiolgico:

A interaco de efeitos se processa toda vez que se administram drogas por caminhos distintos e que agindo em receptores diversos, vo provocar respostas que se podem somar ou se antagonizar. Grande parte das atividades do sistema adrenrgico e do sistema colinrgico se realizam em sentidos opostos , o efeito obtido ser a resultante da soma algbrica dos efeitos parciais. O mecanismo de aco pode ser de natureza a mais diversa. Como por exemplo a associao antiespasmdica do parassimptico atropina com a papaverina de aco direta na fibra lisa. No tratamento de hipertenso arterial, este tipo de interaco medicamentosa tem assumida grande importncia. O uso associado de drogas anti-hipertensivas produz efeitos superiores ao de uma simples somao. Este efeito resulta muitas vezes, na modificao dos mecanismo de adaptao que se instalam aps a administrao de uma nica droga. A hipotenso produzida por um por um salurtico resulta em parte pela diminuio do volume sanguneo, que compensado pela construo das arterolas e veias. Se associarmos um simpatoltico pr-sinptico do tipo da guanetidina ou reserpina, para bloquear os mecanismos de fisiologia de compensao, o salurtico passar a produzir uma hipotenso mais intensa.