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Hipotiroidismo congnito

E. Mayayo, B. Puga1, J.I. Labarta, A. Ferrndez Longs


Unidad de Endocrinologa Peditrica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. 1Centro Andrea Prader. Zaragoza

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HIPOTIROIDISMO CONGNITO El hipotiroidismo congnito se define como la situacin resultante de una disminucin congnita de la actividad biolgica tisular de las hormonas tiroideas, bien por produccin deficiente, ya sea a nivel hipotlamo-hipofisario (hipotiroidismo central), o a nivel tiroideo (hipotiroidismo primario), o bien por resistencia a su accin o alteracin de su transporte en los tejidos diana (hipotiroidismo perifrico). El hipotiroidismo congnito tiene una importancia extraordinaria en el nio por su potencial repercusin sobre su desarrollo intelectual, dado que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral durante las etapas prenatal y postnatal. Durante la primera mitad de la gestacin las hormonas tiroideas son de procedencia exclusivamente materna a travs de su transferencia placentaria. Durante la segunda mitad, a partir de la semana 20 de gestacin, que es cuando el tiroides fetal empieza a sintetizar hormonas tiroideas, su procedencia es mixta, materna y fetal. Si el feto padece un hipotiroidismo las hormonas tiroideas maternas siguen protegiendo el desarrollo cerebral de la mayora de los fetos hasta el nacimiento, momento este, en que desaparece la proteccin materna. La ausencia de sintomatologa clnica en la mayora de los nios hipotiroideos durante los primeros meses de vida impide su sospecha y, en consecuencia, el diagnstico clnico es sinnimo de diagnstico tardo, ya que el tratamiento con L-tiroxina no logra evitar el retraso mental. Uno de los avances ms importantes en el manejo del hipotiroidismo congnito ha sido la puesta en marcha de los programas de cribaje neonatal del hipotiroidismo primario, a partir de la segunda mitad de la dcada de los 70, ya que est permitiendo instaurar el tratamiento precozmente y evitar el retraso mental de los nios detectados. El otro gran avance experimentado en los ltimos aos, lo est aportando la biologa molecular, ya que est identificando la base de los trastornos genticos causantes del hipotiroidismo. En relacin al hipotiroididsmo congnito primario cuya etiologa se relaciona en la tabla I, los programas de cribaje han sealado una incidencia de 1 caso por cada 3.000-3.500 recin nacidos. Alrededor del 90% de los casos son hipotiroidismo permanentes, y el resto hipotiroidismos transitorios. La causa ms frecuente de hipotiroidismo permanente corresponde a las disgenesias tiroideas (ectopia, agenesia hipoplasia) que representan el 80-90% de los casos(1). Dichas disgenesias son habitualmente espordicas, pero muy recientemente se est descubriendo que algunos casos tienen una causa gentica, por mutaciones de genes que codifican factores de transcripcin tiroideos como PAX 8, FOXE 1 (TTF2) y NKX2.1 (TTF1) (Tabla II)(2,3). El 10-20% restante de los hipotiroidismos congnitos primarios permanentes corresponden a dishormonogensis, que es un grupo heterogneo de errores congnitos que resultan del bloqueo total o parcial de cualquiera de los procesos bioqumicos implicados en la sntesis y secrecin de hormonas tiroideas, y que siempre tienen una causa gentica. En la actualidad ya se han identificado todos los genes responsables, y algunos de los defectos de dichos genes muy recientemente; los defectos afectan a los genes TSH-R NIS, TPO, Tg, ThOX2, PDS y DEHAL 1 (Tabla I)(4-11). Con respecto al hipotiroidismo central se estn descubriendo alteraciones genticas causantes tanto de deficiencia aislada de TSH (genes TRH-R; subunidad TSH), como de deficiencias combinadas de TSH y de otras hormonas antehipofisarias (panhipopituitarismo) consistentes

TABLA I. Etiologa del hipotiroidismo congnito


H.C. Hipotlamo-hipofisario (central) Permanente Dficit de TRH: espordico Deficiencia aislada de TSH: Espordica Gentica: genes: TRH-R, subunidad TSH Panhipopituitarismo: Espordico Gentico: genes: POUF1 (dficit de: TSH, GH, PRL) PROP1 (dficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH) LHX3 (dficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH) LHX4 (dficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH, ACTH) Transitorio Recin nacido prematuro Recin nacido hijo de madre hipertiroidea con E. Graves H.C. primario (tiroideo) Permanente Disgenesias tiroideas: agenesia, hipoplasia, ectopia Espordicas Genticas (excepcionales): genes: TSH-R, Pax8; TTF2; NKX2.1 Dishormonognesis: Hereditarias (AR) Insensibilidad a la TSH: genes: TSH-R, prot. Gs (PHP Ia) Defectos captacin-transporte de yodo: gen NIS Defectos organificacin del yodo: Defectos tiroperoxidasa: gen TPO Defectos sistema generador H2O2: gen THOX2 Defectos sntesis de tiroglobulina (Tg): gen Tg. Expresin reducida TTF1 Sndrome de Pendred: gen PDS Defectos de desyodacin: gen DEHAL 1 Transitorio Iatrgeno: Exceso de yodo. Drogas antitiroideas Dficit de yodo Inmunolgico: Ac. antitiroideos. Ac. TBII Gentico: gen THOX2 H.C. Periferico S. resistencia generalizada a las hormonas tiroideas: gen TR Alteracin del transporte celular de hormonas tiroideas: gen MCT8

en deleciones o mutaciones de genes que regulan diversos factores de transcripcin hipofisarios (genes: POUF1, PROP1, LHX3; LHX4)(12-16). En el hipotiroidismo perifrico est bien establecida la base molecular del sndrome de resistencia a las hormonas tiroideas que se debe a mutaciones del gen TR(17). Muy recientemente se ha descrito una alteracin que no consiste en una resistencia de los tejidos diana a las hormonas tiroideas sino en una alteracin en el transporte de dichas hormonas por mutacin del gen MCT8 (transportador monocarboxilo) que se asocia a alteraciones neurolgicas(18). Todos estos conocimientos moleculares han dado lugar a una ampliacin del espectro del hipotiroidismo congnito, no solo en su etiologa

TABLA II. Disgenesias tiroideas. Defectos moleculares descritos en humanos (modificado de Grters A, et al. Ref. 2)
TSH-R
EXPRESIN Tiroides Hipfisis? Hipotlamo? Tejido adiposo? HIPOPLASIA

Pax 8
Tiroides Cerebro medio y posterior Rin HIPOPLASIA RUDIMENTOS QUSTICOS ECTOPIA Tiroides normal HC severo o leve

TTF2
Tiroides Hipfisis anterior

NKX2.1
Tiroides Cerebro frontal Hipfisis Pulmn AGENESIA HIPOPLASIA Tiroides normal HC severo o moderado Hipertirotropinemia Coreoatetosis Distress respiratorio Infecciones pulmonares Retraso mental Autosmica dominante

FENOTIPO TIROIDEO

AGENESIA

HC severo o moderado Hipertirotropinemia MANIFESTACIN

HC severo

Defecto de desarrollo de los riones

Paladar hendido Epiglotis bfida Atresia coanal Pelo erizado Autosmica recesiva

HERENCIA

Autosmica recesiva

Autosmica dominante

sino tambin en su expresin clnica y bioqumica que ha mostrado ser muy variable; As, en el hipotiroidismo primario podemos observar desde hipotiroidismos severos (defectos totales), a hipotiroidismos borderline o incluso hipertirotropinemias persistentes (gen TSHR, defectos parciales de TPO) o a situaciones de eutiroidismo con bocio (alteraciones del gen NIS y del gen Tg) o sin bocio (gen TSHR). Cribado neonatal del hipotiroidismo primario El cribado sistemtico neonatal se basa en la determinacin del nivel de TSH en sangre obtenida del taln de los recin nacidos y depositada en cartulinas de papel de filtro. El nivel de TSH, por definicin est siempre elevado en el hipotiroidismo primario. En la fig. 1 se esquematiza el algoritmo diagnstico actual(1,19). El estudio de confirmacin de los casos positivos o dudosos se realiza mediante la medida de los niveles sricos de T4 libre que habitualmente est descendido pero que en algunos casos puede ser normal, y de TSH que est elevado. Ambas determinaciones confirman el diagnstico de hipotiroidismo. La ecografa y gammagrafa tiroidea, medida de la concentracin srica de tiroglobulina, determinacin del ttulo de anticuerpos antitiroideos y yoduria esclarecen la etiologa. La radiografa de rodillas y medida de la superficie de la epifsis distal del fmur en mm2 evala la maduracin sea como indicador de la antigedad prenatal del hipotiroidismo. La mayora de los recin nacidos detectados carecen de sintomatologa clnica. As lo avala el calculo del ndice clnico ideado por Letarte, et al.(20) que es una puntuacin basada en la comparacin de sntomas y signos clnicos que presentaban 77 nios hipotiroideos detectados por cribaje con los de 84 controles sanos, mediante el clculo del valor logartmico de la relacin de incidencia (hipotiroideo/control) de cada sntoma o signo clnico. Este clculo da un valor numrico de impacto clnico que se punta de la siguiente manera: problemas de alimentacin, estreimiento, inactividad, hipotona, hernia umbilical, macroglosa y piel moteada: 1 punto, respectivamente, piel seca y fontanela posterior > 5 mm2: 1,5 puntos cada uno; facies tpica: 3 puntos. Se considera patolgico (sugestivo de hipotiroidismo) una puntuacin superior a 4. En nuestra experiencia la puntuacin media obtenida en 43 pacientes fue de 4,6 2,5(19). A los 3 aos de edad se realiza reevaluacin diagnstica, suspendiendo el tratamiento 4 semanas, con objeto de establecer si el hipotiroidismo es permanente o transitorio. La reevaluacin se efecta en todos los casos excepto en las ectopias, en las que el diagnstico inicial se considera definitivo.

En los casos de dishormonognesis es conveniente realizar un diagnstico diferencial entre los diferentes trastornos con objeto de seleccionar los pacientes y genes a estudiar. El estudio se inicia mediante una captacin de I123 que es baja en la insensibilidad a la TSH, y en el defecto de captacin-transporte de yoduro, en el que, adems, hay una discrepancia entre la gammagrafa tiroidea que no detecta glndula y la ecografa que s la visualiza. La captacin de I123 puede ser normal o estar aumentada en el resto de trastornos. En tales casos, se procede a realizar un test de descarga con perclorato que es positivo en los defectos de organificacin. No obstante, la medida del nivel srico de tiroglobulina ya permite una orientacin diagnstica, dado que est descendido en la insensibilidad a la TSH y en el defecto de sntesis de Tg, y est aumentado en el resto de los trastornos(1,19). El objetivo principal de los programas de cribado neonatal es evitar el retraso mental. Actualmente se persigue, adems, que los nios afectos de hipotiroidismo congnito lleguen a alcanzar su potencial intelectual, es decir que tengan un CI no solo normal sino igual al de los nios sanos, evitar o paliar secuelas neuropsicolgicas, de forma que la escolaridad sea normal, la cualificacin profesional sea adecuada y en definitiva que consigan una ptima integracin social. Los aos transcurridos desde la puesta en marcha de los programas han permitido conocer en los pacientes detectados en la primera dcada los resultados a largo plazo del cociente intelectual y de los factores implicados. Los resultados sealan que el objetivo principal, evitar el retraso mental, se ha conseguido puesto que los nios hipotiroideos tienen un CI normal, pero sin embargo es 6-15 puntos inferior al de los controles. Los factores pronsticos que pueden estar relacionados con el CI pueden dividirse en dos grupos: a) factores no relacionados con el tratamiento, en su mayora prenatales, y dependientes de la severidad del hipotiroidismo: nivel de T4 al diagnstico, maduracin sea y etiologa; y b) factores relacionados con el tratamiento que son postnatales: dosis inicial de L-tiroxina, edad de comienzo del tratamiento y nivel srico de T4 durante el primer ao de tratamiento. Diversos autores han estudiado la influencia de los distintos factores en relacin al CI. En la mayora de estas evaluaciones el factor negativo ms influyente ha sido la severidad del hipotiroidismo, y sobretodo, el menor nivel de T4 al diagnstico(21-23). El conocimiento de todos estos hechos ha ido obligando a adoptar diversas medidas de optimizacin de los programas. Dichas medidas se han basado en dos puntos: a) la ampliacin del espectro del hipotiroidismo ha aconsejado bajar el nivel de corte de TSH para detec-

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TSH (U/mL), papel de filtro (sangre) 48-72 h TSH < 10 2 determinacin de TSH NORMALIDAD CASO POSITIVO TSH > 50

TSH < 10

TSH 10-50

TSH > 50

Centro endocrinologa peditrica

CASO DUDOSO

Centro endocrinologa peditrica

CONFIRMACIN DIAGNSTICA

T4 LIBRE; TSH (suero)

CONFIRMACIN DIAGNSTICA TRATAMIENTO CON LT4

TSH elevada

TSH normal; FT4 normal

FT4 baja

FT4 normal

HIPOTIROIDISMO

HIPERTIROTROPINEMIA O HIPOTIROIDISMO COMPENSADO

HIPERTIROTROPINEMIA TRANSITORIA

Tratamiento LT4

Tratamiento LT4(*) GAMMAGRAFIA I-123 o TC99 ECOGRAFAS TIROIDEAS

Suspender LT4 (si se haba iniciado)

ECTOPIA

AGENESIA

TIROIDES in situ

HIPOPLASIA

NORMAL O BOCIO

REEVALUACIN DIAGNSTICA (3 aos) **

AGENESIA

DISHORMONOGNESIS

HIPOPLASIA

HIPOTIROIDISMO TRANSITORIO

(Diagnstico diferencial) Tratamiento con LT4 de por vida

FT4 y TSH normales

*Iniciar tratamiento en todas las disgenesias y en los tiroides in situ si la FT4 < p10 y/o TSH tras TRH > 35 U/mL. **Mismo estudio que para la confirmacin diagnstica.

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FIGURA 1. Cribado neonatal del hipotiroidismo congnito primario

TABLA III. Evaluacin del impacto de las medidas de optimizacin del programa de cribado neonatal del hipotiroidismo congnito del Hospital Universitario Miguel Servet sobre los parmetros clnicos y analticos
Parmetros
N casos (n casos /ao) Etiologa: n(%) Agenesias Ectopias Hipoplasias Dishormonognesis Transitorios In situ (pendiente de reevaluar) Edad tratamiento das TSH papel (U/mL): 20-25: n (%) 10-20: n (%) T4 normal (>- 2SDS): n (%) ndice clnico (> 4): n (%) Mad. sea retrasada <- 2SDS): n (%) Tiempo normalizacin T4: < 14 das: n (%) 14-30 das: n (%) Tiempo normalizacin TSH < 30 das: n (%) > 30 das: n (%)

A) 1979-1989
31 (2,8) 17 (54,8) 9 (29) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9,6) 2 (6,4) 17,1 7,2

B) 1990-1995
13 (2,1) 3 (23,0) 7 (53,8) 0 (0,0) 2 (18,3) 1 (7,0) 0 (0.0) 10,5 4,6 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (7,6) b) 4 (30,7) 6 (50,0; n:12) 13 (100) 0 (0,0) 10 (76,9) 3 (23,0)

C) 1996-2004
39 (4,8) 4 (10,2) 14 (35,89) 1 (2,5) 12 (30,7) 1 (2,5) 7 (17,9) 9,0 4,2 5 (12,8) 14 (35,8) 10 (35,8) c) 1 (2,5) 8 (25,8; n: 31) 39 (100) 0 (0,0) 38 (97,4) (2,5)

1 (3,2) a) 17 (54,8) 15 (51,7; n: 29) 29 (93,5) 2 (6,4) 17 (54,8) 14 (45,1)

a) Ectopia; b) ectopia; c) 3 ectopias, 3 dishomonognesis, 1 hipoplasia, 3 pendiente de reevaluacin.

tar casos menos expresivos; y b) la comprobacin de que la prdida de puntos de CI no es lineal, sino que se pierden varios puntos por semana durante las primeras semanas, ha inducido a acortar la edad de comienzo del tratamiento y a administrar dosis iniciales de L-tiroxina ms elevadas con objeto de normalizar ms rpidamente los niveles sricos de T4. Estas medidas han dado lugar a la concepcin actual del programa de cribado neonatal, que considera, que la deteccin del hipotiroidismo congnito no debe ser solo precoz sino urgente, y que la administracin inicial de L-tiroxina no debe ser ya a dosis sustitutivas sino a dosis altas teraputicas de 10-15 mcg/kg/da. De esta forma, se ha comprobado, al menos a corto plazo que se normaliza el CI por igual tanto en los hipotiroidismos moderados como en los severos(24). En el programa de cribado neonatal que se lleva a cabo en el Hospital Universitario Miguel Servet desde el ao 1979, y de acuerdo con los protocolos elaborados por el grupo de trabajo de tiroides de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica de la AEP constituido en el ao 1985, las medidas de optimizacin ms importantes, cronolgicamente, han sido: a) incrementar la dosis inicial de L-tiroxina de 8-10 mcg/kg/da a 10-15 mcg/kg/da (ao 1990); y b) adelantar la obtencin de las muestras de sangre del taln de los recin nacidos a las 48-72 horas en los propios centros maternales, antes de irse de alta las madres y bajar el nivel de corte de TSH de 25 a 20 mcU/mL (ao 1995). La evaluacin del impacto de las medidas de optimizacin sobre los parmetros clnicos y analticos se especifican en la tabla III, dividiendo los pacientes en 3 grupos segn hayan sido detectados entre los aos 1979-1989; entre 1990-1995 y entre los aos 1996-2004. Las medidas han permitido acortar la edad de comienzo del tratamiento; normalizar antes los parmetros de funcin tiroidea, y detectar hipotiroidismos con menor expresin clnica y bioqumica, que han incrementado la incidencia del hipotiroidismo, en especial de las dishormonognesis. La evaluacin del impacto sobre la evolucin del CI durante los 13 primeros aos de edad se resumen en la tabla IV. Comparando el CI medio de los pacientes detectados entre los aos 1979-1989 y los diag-

nosticados entre 1990-2003 sealan una mejora en el CI medio de los nios hipotiroideos pertenecientes al segundo perodo desde los 3 aos de edad, de entre 2,6 y 8,5 puntos. En relacin a los controles normales, de la misma edad, expresando el CI medio en desviaciones estndar escore (SDS) el CI medio de los nios hipotiroideos detectados en el primer perodo esta comprendido entre 0,0 y 0,7 SDS, y el CI de los nios del segundo perodo entre +0,1 y 0,4 SDS. El tratamiento del hipotiroidismo consiste en la administracin de L-tiroxina sdica sinttica por va oral en dosis nica. El hipotiroidismo congnito primario suele requerir dosis ms elevadas que el hipotiroidismo central. La administracin de una dosis inicial de 10-15 mg/kg/da en el recin nacido consigue normalizar rpidamente el nivel de T4 libre (1-2 semanas) y el nivel de TSH en el primer mes. Las dosis de mantenimiento en relacin al peso son decrecientes con la edad, llegando a ser de 2 mg/kg/da hacia los 12 aos de edad. La dosis debe ser individualizada en base al control clnico y analtico de los niveles de T4 libre y de TSH. Para mantener normales los niveles de TSH, los niveles de T4 libre tienen a estar algo elevados(25). Hipotiroidismo central Este tipo de hipotiroidismo, cuya etiologa se relaciona en la tabla I se diagnostica en base a la sospecha clnica. La sintomatologa suele ser moderada, manifestndose por detencin precoz del crecimiento y de la maduracin sea. En el recin nacido puede sospecharse por manifestaciones clnicas de otros dficits hormonales como diabetes inspida, micropene e hipoglucemia. En los panhipopituitarismos de origen gentico, las manifestaciones de los diferentes dficits hormonales tienen variabilidad clnica y secuencial(12-14). El diagnstico se confirma mediante la comprobacin de niveles sricos bajos de T4 libre y niveles bajos o normales de TSH. El test de TRH permite distinguir el hipotiroidismo secundario o hipofisario (ausencia de respuesta de TSH) del hipotiroidismo terciario o hipotalmico (respuesta fuerte y sostenida de TSH). En ocasiones, en el hipotiroidismo hipotalmico el nivel srico basal de TSH puede estar ligeramente elevado(1).

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TABLA IV. Evaluacin del impacto de las medidas de optimizacin del programa de cribado neonatal del hipotiroidismo congnito del Hospital Universitario Miguel Servet sobre el cociente de desarrollo/cociente intelectual
Edad aos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

A) 1979-1989 (n:26) Puntos SDS n


107,3 9,5 105,8 6,8 94,9 25,8 101,7 12,4 101,4 11,3 101,0 12,7 93,0 14,9 88,8 20,0 94,4 11,4 94,7 13,4 99,7 16,9 102,8 16,3 99,0 14,2 0,0 1,1 0,0 0,7 -0,3 10 -0,3 0,8 -0,3 0,9 -0,4 0,8 -0,3 0,9 -0,4 0,8 -0,5 0,9 -0,6 1,0 -0,5 1,1 -0,6 1,1 -0,7 1,1 13 18 19 20 22 25 25 25 25 26 21 19 23

B) 1990-2003 (n: 39) Puntos SDS n


102,6 10,9 100,4 8,8 100,2 13,9 106,5 11,7 104,0 11,9 109,4 14,6 98,4 7,1 96,3 6,8 102,9 9,3 103,1 11,6 102,3 8,3 109,7 8,4 103,7 11,3 -0,4 1,2 -0,3 0,9 -0,2 1,1 0,0 0,8 -0,1 0,9 0,1 1,0 0,1 0,6 -0,1 0,5 0,0 1,0 0,0 0,9 -0,4 0,5 0,0 1,0 -0,4 0,8 28 28 23 24 23 23 14 10 10 7 6 4 4

Puntos
-4,7 -5,4 5,3 4,8 2,6 8,4 5,4 7,5 8,5 8,4 2,6 6,9 4,7

Diferencia B-A p SDS


0,19 0,03* 0,40 0,19 0,46 0,11 0,21 0,26 0,04* 0,14 0,72 0,43 0,54 0,4 -0,3 0,1 0,3 0,2 0,5 0,4 0,3 0,5 0,6 0,1 0,6 0,3

p
0,17 0,14 0,66 0,12 0,44 0,03* 0,14 0,25 0,15 0,15 0,87 0,29 0,64

Hasta ahora el hipotiroidismo central no est incluido en el programa de cribado neonatal. En la actualidad se est contemplando la necesidad de detectar tambin este tipo de hipotiroidismo en los programas porque tambin puede causar retraso mental si no se detecta precozmente. Los resultados obtenidos en un programa piloto holands lo aconseja. Dicho programa ha sealado una incidencia de 1 caso por cada 20.000 recin nacidos y ha determinado en sangre del taln las concentraciones de T4 total, TBG y TSH como mtodo de deteccin(26). Hipotiroidismo perifrico Sndrome de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas Su diagnstico se basa tambin en la sospecha clnica y no se detecta en los programas de cribado neonatal. Las manifestaciones clnicas, no obstante, son muy heterogneas, pudiendo coexistir sntomas y signos de hiper o hipotiroidismo; los ms frecuentes son: bocio (4198%), hiperactividad y dficit de atencin (70%), taquicardia (30%), retraso de la maduracin sea y sordera (21%). Dos tercios de los nios tienen trastornos del aprendizaje y una tercera parte retraso mental(17). No obstante, el diagnstico se sospecha sobretodo ante el hallazgo de niveles sricos elevados de T4 libre, y niveles no suprimidos de TSH, que estn siempre por encima del lmite inferior del rango normal.

2.

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Alteracin del transporte celular de T4 Recientemente se ha reconocido una anomala congnita de la accin de la hormona tiroidea consistente en una disminucin del transporte de T4 en las clulas diana. En este sndrome se han asociado mutaciones del gen MCT8 (transportador monocarboxilo) localizado en el cromosoma X con hipotiroidismo limitado al sexo masculino y anomalas neurolgicas severas reconocidas en el sndrome de Allan-Herdon-Dudley; incluye retraso global en el desarrollo, distona, hipotona central, cuadripleja espstica, nistagmus rotatorio, y alteraciones en la mirada y en la audicin. El nivel srico de T3 libre est elevado, y en los casos descritos el nivel de T4 libre descendido o normal, y el de TSH normal o algo aumentado. Las mujeres heterocigotas tienen un genotipo tiroideo ms leve y no tienen defectos neurolgicos(18,27).
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