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2011 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa

Sndrome de Alport y nefropata del colgeno IV (3/4)

R. Torra Balcells
Enfermedades Renales Hereditarias. Servicio de Nefrologa. Fundaci Puigvert. Barcelona

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37

doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10904

INTRODUCCIN
El sndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales, causada por alteraciones en una de sus protenas estructurales: el colgeno tipo IV. Se estima que su prevalencia en la poblacin general es de 1:50.0001. El SA se transmite mediante dos patrones de herencia diferentes: la herencia ligada al cromosoma X y la herencia autosmica recesiva2. Clsicamente se consideraba tambin la herencia autosmica dominante, pero actualmente dicha entidad, como se explica ms adelante, queda englobada en la nefropata del colgeno IV, 3-43.

no denominado isotype switching). Se cree que este hecho confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteoltico por parte de colagenasas y catepsinas, por lo que, en un principio, el rin de un paciente con SA es normal, pero se va deteriorando progresivamente4.

SNDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X (MIM 301050)

El SA se caracteriza por hematuria, proteinuria significativa, hipertensin (HTA), sordera neurosensorial y progresin hacia insuficiencia renal crnica terminal (IRCT)5. Estos sntomas son generales a todas las formas de SA, pero en el caso del SA ligado al cromosoma X (SALX) son ms intensos en varones; como toda enfermedad ligada al cromosoma X, los varones la presentan de forma ms grave y las mujeres son portadoras. Los hijos varones de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de presentar la enfermedad y las hijas tienen un 50% de probabilidades de ser portadoras. Un varn afectado nunca tendr hijos afectados y todas sus hijas sern portadoras (figura 1). Las mujeres portadoras suelen tener pocos sntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida. La variabilidad en la expresin de la enfermedad en mujeres puede explicarse por el fenmeno de inactivacin del cromosoma X o lionizacin6, que tiene lugar en las mujeres para alcanzar una compensacin de dosis. Durante el desarrollo embrionario, uno de los dos cromosomas X de cada clula es inactivado permanentemente y al azar, sobre todo mediante procesos de metilacin del ADN. El patrn de inactivacin en cada clula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus clulas descendientes. Por tanto, es de esperar una tasa de 1:1 entre las clulas que expresen el cromosoma X normal y las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen COL4A5 mutada. Las mujeres portadoras de SALX con una clnica grave sern las que hayan sufrido una inactivacin preferencial del cromosoma X normal en sus clulas embrionarias y, por tanto, expresen en mayor proporcin el cromosoma X con el gen COL4A5 mutado. De la misma manera, habr mujeres portadoras que sean completamente asintomticas por haber tenido una inactivacin preferencial del cromosoma X que lleva la mutacin.

BASES MOLECULARES
Se han identificado, hasta el momento, seis cadenas genticamente diferentes de colgeno IV, cada una de ellas codificada por un gen: COL4A1-COL4A6. Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes: cromosoma 13 (COL4A1COL4A2), cromosoma 2 (COL4A3-COL4A4) y cromosoma X (COL4A5-COL4A6). Las mutaciones ms comunes en estos genes son mutaciones de sentido errneo (missense), en que una glicina del dominio colgeno es sustituida por otro aminocido. Al ser la glicina el aminocido ms pequeo que existe, se cree que es el nico que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple hlice que forman las protenas del colgeno tipo IV. Una mutacin en cualquiera de las tres cadenas 3(IV), 4(IV) o 5(IV) puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la membrana basal glomerular (MBG), por lo que los pacientes con SA tienen una sobreexpresin de las cadenas 1(IV) y 2(IV) (distribucin que recuerda a la fetal), debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG (fenme-

Correspondencia: Roser Torra Balcells Enfermedades Renales Hereditarias. Servicio de Nefrologa. Fundaci Puigvert. Cartagena, 340-350. 08025 Barcelona. rtorra@fundacio-puigvert.es

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AUTOSMICO DOMINANTE

AUTOSMICO RECESIVO

LIGADO AL CROMOSOMA X

NEFROPATA DEL COLGENO IV (3-4)

SAAR

SALX

SAAR: sndrome de Alport autosmico recesivo; SALX: sndrome de Alport ligado al cromosoma X.

Figura 1. Patrones de herencia del sndrome de Alport y de la nefropata del colgeno IV (3/4).

Mutaciones en el gen COL4A5 son la base molecular del SALX que representa el 80-85% de los casos familiares de SA7. Existe una correlacin significativa entre la edad de inicio de la IRCT y el genotipo de los pacientes. Las mutaciones ms importantes suelen dar lugar a formas ms graves de SALX. Esto es mucho ms evidente en hombres que en mujeres.

SA8. Al igual que en el gen COL4A5, las mutaciones en estos dos genes del colgeno IV estn tambin repartidas a lo largo de todo el gen; se trata de mutaciones privadas y las ms comunes parecen ser las que dan lugar a un codn prematuro de terminacin8.

CLNICA SNDROME DE ALPORT AUTOSMICO RECESIVO (MIM 203780)

El sndrome de Alport autosmico recesivo (SAAR) se caracteriza por los sntomas clsicos del SA, pero stos estn presentes por igual en hombres y en mujeres. La prevalencia y el patrn clnico en los individuos portadores estn an por determinar, aunque la hematuria parece ser uno de los sntomas mayoritarios. El SAAR debe sospecharse cuando un individuo presenta el cuadro clnico y patolgico de la enfermedad, pero carece de antecedentes familiares, especialmente cuando una mujer posee sntomas indicativos de enfermedad grave como sordera, insuficiencia renal o proteinuria grave en la juventud. La sospecha de un patrn de herencia autosmico recesivo debe ser especialmente importante cuando se d consanguinidad entre los padres. En la herencia autosmica recesiva, nicamente los individuos homocigotos (dos copias mutadas del gen) manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores (heterocigotos), pero generalmente asintomticos (vase Nefropata del colgeno IV 3/4), por lo que se habla de transmisin horizontal. Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de tener un hijo enfermo es del 25%. Mutaciones en los genes COL4A3/4 son la base molecular del SAAR, que representa el 10-15% de los casos familiares de Las manifestaciones clnicas son superponibles en pacientes afectados de SAAR y en hombres afectados de SALX. En caso de mujeres portadoras de SALX la clnica es superponible, pero mucho ms leve y de aparicin ms tarda.

Manifestaciones renales
La caracterstica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG del rin en la que la lmina densa se ha transformado en una red heterognea con reas claramente electrnlcidas que pueden contener grnulos de densidad variable, con un dimetro de 20 a 90 nm. Los pacientes con SA desarrollan hematuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva. La macrohematuria suele ser la causa habitual del diagnstico en aproximadamente el 80% de casos. La proteinuria puede llegar a ser de rango nefrtico, pero es excepcional que los afectados desarrollen un sndrome nefrtico. Prcticamente todos los hombres con SALX desarrollan IRCT, pero la progresin de la insuficiencia renal presenta una variabilidad significativa interindividual. La edad media de inicio de dilisis en el amplio estudio de Jais, et al. es de 25 aos5. Se ha observado una distribucin bimodal de

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la edad de inicio de la IRCT, de forma que se pueden dividir las familias de SALX en dos grupos: las que presentan el denominado SA juvenil (IRCT antes de los 31 aos) y las que presentan el SA adulto (IRCT despus de los 31 aos). Sin embargo, se han descrito familias con una importante variabilidad intrafamiliar para la edad de IRCT en el caso de mutaciones de significado errneo en el gen COL4A5. Los pacientes con SAAR presentan una edad de inicio habitualmente juvenil de IRCT, con independencia del sexo. En el caso de las mujeres portadoras de SALX, la clnica es moderada durante la infancia y la juventud. Un 5% no llegan a presentar nunca hematuria, mientras que un porcentaje no despreciable llegan a tener una IRCT. En un amplio estudio realizado con 288 mujeres afectadas de SALX, Jais, et al. determinan que, de las mujeres que llegan a la IRCT, un 28% lo hacen entre los 19 y 30 aos, un 31% entre los 31 y 40 aos, y un 41% despus de los 41 aos9. Aproximadamente un tercio de las mujeres requeran tratamiento renal sustitutivo a los 60 aos. Los factores de riesgo para que una mujer portadora desarrolle la enfermedad de forma florida son: presencia de proteinuria de rango nefrtico, macrohematuria en la infancia y engrosamiento difuso de la MBG. La presencia de hematuria macroscpica en la infancia, proteinuria y un engrosamiento difuso de la MBG es signo de mal pronstico en mujeres portadoras de SALX. Es frecuente la existencia de HTA moderada en presencia de insuficiencia renal en el SA5.

teinuria y que una parte no despreciable (hasta un tercio a los 60 aos) llegarn a alcanzar IRCT, deberan desestimarse como donantes. Slo en casos que a los 40-50 aos no presenten ni microalbuminuria ni hipoacusia podra valorarse que fuesen donantes, pero siempre sera tras haber descartado a otros posibles donantes13,14.

Hipoacusia
La hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia (tonos de 2.000 a 8.000 Hz) est frecuente, pero no universalmente, asociada con el SA. Se afirma que la presentan un 80% de los hombres con SALX antes de los 40 aos y un 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad. El 60% de los hombrescon mutaciones missense presentan hipoacusia antes de los 30 aos, mientras que el 90% de los hombres con mutaciones truncantes la presentan5. La sordera nunca es congnita y su incidencia real en el SA pudiera estar infravalorada, ya que no todos los pacientes son sistemticamente evaluados mediante audiometras, y la prevalencia de la sordera aumenta con la edad. En el caso de hombres con SALX, presentan sordera ms temprano que las mujeres portadoras de SALX, y para la forma autosmica del SA no existe ninguna diferencia entre sexos.

Anomalas oculares
Se han descrito lesiones de la crnea, cristalino y retina en pacientes con SA15. Tienen lugar casi exclusivamente en formas de SA juvenil, aunque existen algunas excepciones. Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que tambin presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes5. El lentcono anterior, por el cual la parte central del cristalino forma una protuberancia que se introduce en la cmara anterior, es el nico signo patognomnico del SA y tambin parece estar restringido a familias con SA juvenil y sordera. Est presente en un 13% de los casos aproximadamente. Otras lesiones oculares son cambios en la pigmentacin perimacular (en el 30,70% de los casos), flecos retinianos (anomalas de la membrana de Bruch), vesculas endoteliales en la crnea (anomalas de la membrana de Descemet), erosin de la crnea y miopa16.

Trasplante renal
Actualmente, el trasplante renal constituye el nico tratamiento eficaz para los pacientes con SA. Un 3-4% de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el denominado sndrome de Goodpasture, que en este caso sera ms bien una glomerulopata por anticuerpos anti-MBG10,11. Este hecho es ms frecuente en paciente portadores de mutaciones de cambio de pauta de lectura o deleciones. El dao tisular est mediado por autoanticuerpos que se unen a la membrana basal glomerular. Kalluri, et al. han descrito que todos los pacientes con SA sometidos a trasplantes desarrollan una respuesta inmunitaria humoral contra las cadenas 3(IV), 4(IV) y 5(IV). Sin embargo, no todos desarrollan un sndrome de Goodpasture, por lo que se cree que el desarrollo de ste debe depender de la capacidad de cada individuo de poner en marcha una respuesta celular contra la cadena 3(IV) que previamente no posean o no expresaban y, por lo tanto, se comporta como un nuevo eptopo antignico12. Existe una cierta controversia referente al hecho de si una mujer portadora de SALX puede o no ser donante. Teniendo en cuenta que una gran parte de estas mujeres desarrollarn pro-

Leiomiomatosis
La asociacin del SA y leiomiomatosis difusa del esfago y del rbol traqueobronquial (tumores de la musculatura lisa) se ha descrito en unas 20 familias. Habitualmente, los sntomas aparecen al final de la infancia e incluyen: disfagia, vmitos posprandiales, dolor epigstrico o retroesternal, bronquitis recurrente, disnea, tos y estertores. Las mujeres afectadas por este sndrome tambin presentan leiomiomas genitales que provo-

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can una hipertrofia del cltoris con una variable implicacin de los labios mayores y del tero. Se sabe que todas las familias con SA y leiomiomatosis presentan deleciones de los extremos 5 del gen COL4A5 y 5 del gen COL4A6 que implican la prdida de la zona reguladora intermedia que existe entre los dos genes17. Mutaciones en el gen COL4A6 no estn implicadas en el SA, lo que concuerda con la ausencia de cadenas 6(IV) en la MBG normal; sin embargo, la patogenia de la leiomiomatosis est todava sin clarificar.

4. Una mutacin en COL4An (n = 3, 4 o 5). 5. Evidencia inmunohistoqumica de ausencia parcial o total del eptopo de Alport en la MBG, en la membrana basal epidrmica (MBE), o en ambas. 6. Anomalas ultraestructurales repartidas por toda la MBG, en particular, engrosamiento, adelgazamiento y lamelacin. 7. Lesiones oculares entre las que se incluyan: lentcono anterior, catarata subcapsular posterior, distrofia polimrfica posterior y flecos retinianos. 8. Progresin gradual a IRCT en el paciente ndice o como mnimo en dos de los miembros de su familia. 9. Leiomiomatosis difusa del esfago, genitales femeninos o ambas.

DIAGNSTICO Criterios diagnsticos generales

En el caso que existan antecedentes familiares, para que un paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir, al menos, dos de los siguientes criterios diagnsticos y al menos cuatro si no existen dichos antecedentes: 1. Historia familiar de nefropata o hematuria idioptica en un familiar de primer grado del paciente ndice o en un familiar hombre emparentado con l a travs de cualquier nmero de generaciones de mujeres. 2. Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropata hereditaria, como la enfermedad de la membrana basal delgada, la poliquistosis renal o la nefropata por IgA. 3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2.0008.000 Hz. La hipoacusia se desarrolla gradualmente, no est presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 aos.

Diagnstico anatomopatolgico
El procedimiento diagnstico habitual que confirma la sospecha clnica es la biopsia renal (figura 2). A pesar que la microscopia ptica es absolutamente inespecfica ya que slo se aprecia la presencia de clulas espumosas y frecuentemente un patrn compatible con esclerosis focal y segmentaria, la microscopia electrnica permite discernir alteraciones de la MBG altamente indicativas de SA, como son el engrosamiento y el adelgazamiento variable de la MBG y su lamelacin18. Mediante inmunohistoqumica (con anticuerpos monoclonales que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas

Izqda.: microscopia ptica. Presencia de clulas espumosas inespecficas; dcha.: microscopia electrnica. Adelgazamientos, engrosamientos y desestructuracin de la membrana basal glomerular.

Figura 2. Biopsia renal en el sndrome de Alport.

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del colgeno tipo IV), se ha podido estudiar la expresin de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA. Actualmente, debido a que la cadena del colgeno 5(IV) tambin est presente en la MBE, se estn realizando estudios de inmunohistoqumica en biopsias de piel como procedimiento poco invasivo y alternativo a la biopsia renal. En la mayor parte de las biopsias de piel realizadas a hombres con SALX, se ha comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena; sin embargo, en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresin de la cadena 5(IV) en la piel (dos tercios de las mujeres portadoras presentan un patrn inmunohistoqumico anormal), lo que concuerda con el fenmeno de inactivacin del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus clulas19,20. No hay acuerdo sobre si la mayor o menor expresin de las cadenas 5(IV) en la piel se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectacin renal.

historia clnica lo ms completa posible de la familia que debe estudiarse. Este anlisis permite identificar el patrn de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del haplotipo de riesgo en una familia. (Ver captulo 2)

Anlisis mutacional (directo)

Los genes del colgeno tipo IV son de gran longitud (una media de 50 exones por gen) y con una gran complejidad, que dificulta su estudio exhaustivo para la deteccin de la mutacin causante de la enfermedad. No existe ninguna tcnica rpida aplicable en el mbito asistencial para el diagnstico mutacional del SAAR, mientras que el estudio de ARN a partir de raz de cabello permite el diagnstico mutacional del gen COL4A521. Aproximadamente un 10% de las mutaciones en el gen COL4A5 son de novo, pero est por demostrar qu porcentaje de estos casos pueden deberse a mosaicismo germinal/gonosmico en los progenitores22. Es muy importante el diagnstico de portadoras de SALX. Por lo tanto, ante el diagnstico de un hombre-caso ndice debe procederse a descartar que las mujeres sean portadoras. Este diagnstico tiene trascendencia de cara a que estas mujeres presentan el riesgo de tener hijos afectados, deben ser seguidas en una consulta de nefrologa y debe considerarse que no son idneas como donantes. El diagnstico de SALX en familias en las que no hay hombres afectados resulta difcil y, si no se piensa en esta posibilidad,

DIAGNSTICO MOLECULAR
El protocolo general para un enfoque ajustado del diagnstico molecular del SA se resume en la figura 3. Debe tenerse en cuenta la historia familiar de cada paciente ndice para utilizar mejor las tcnicas de biologa molecular.

Anlisis de ligamiento (indirecto)

El anlisis de ligamiento est totalmente basado en el diagnstico clnico, por lo que es de vital importancia disponer de una

Hombres ms afectados ausencia transmisin hombre-hombre

Ligado al X

Diagnstico claro familiares afectados Diagnstico dudoso familia pequea Cribado COL4A5

Ligamiento al cromosoma X

Espordico Paciente con posible SA Cribado COL4A3/4 * Diagnstico dudoso familia pequea Recesivo Hombres y mujeres igual de afectados consanguinidad padres sanos Diagnstico claro familiares afectados

Bsqueda de mutaciones

Ligamiento al cromosoma 2

Figura 3. Algoritmo del diagnstico molecular del sndrome de Alport (SA).

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las familias pueden ser etiquetadas como afectadas de hematuria familiar, con el riesgo de que una de las mujeres llegue a tener un hijo afectado de SALX. Como se ha comentado anteriormente en el apartado sobre afectacin renal, existe una notable correlacin genotipo-fenotipo en hombres afectados de SALX23. Las mutaciones de tipo de cambio de sentido (missense) dan lugar a IRCT a una media de 37 aos, las que afectan el splicing a los 28 aos y las truncantes a los 25 aos de promedio. En general, las mutaciones en el extremo 5 del gen causan una forma ms grave que las del extremo 3. Los pacientes con mutaciones de splicing o truncantes presentan una mayor probabilidad de tener afectacin auditiva y ocular. La correlacin en mujeres es mucho menos evidente9.

algn grado de proteinuria, as como el 6% de los nios. Adems, el 16% de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg/da y el 17% tienen HTA. Tambin se han publicado algunos casos de progresin a IRCT en edad adulta 29,30. Estas complicaciones de la enfermedad son muy parecidas a las del SA. Adems, el aspecto de la MBG de los nios con SA es indistinguible del de la HFB, mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma. De hecho, Hudson, et al. en una revisin del SA y del sndrome de Goodpasture consideran que la HFB como una variante del SA 4.

La nefropata del colgeno IV (3-4) como denominador comn para formas del sndrome de alport y la hematuria familiar benigna
Considerando las similitudes entre la HFB y el SA, parece razonable asumir que estas entidades son, en realidad, extremos fenotpicos de un mismo defecto molecular. Lemmink, et al. fueron los primeros en apuntar esta hiptesis, al demostrar un ligamiento con el locus 2q35-37 (COL4A3/COL4A4) en una familia con HFB y SA 31. Los familiares con HFB eran heterozigotos para la mutacin G897E (COL4A4). El caso ndice tena una biopsia renal compatible con SA y haba heredado la mutacin de su padre, pero la madre tambin tena hematuria. La hiptesis es que la madre tambin era portadora de una mutacin en el gen COL4A4 y haba transmitido dicha mutacin a su hijo. Se han descrito algunas mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 en familias con SAAR; adems, algunas de estas mutaciones han sido halladas en familias con HFB 25,31-33. Estos hallazgos poseen importantes consecuencias de cara al consejo gentico; as pues, los hijos de una pareja con hematuria familiar pueden presentar un SA, pero ni todas las familias con HFB presentan ligamiento al locus COL4A3/COL4A4 ni todos los portadores de SAAR presentan hematuria 26,34,35. Debemos tener en cuenta que la hematuria puede presentar una penetrancia incompleta; as, familias aparentemente no ligadas al locus COL4A3/COL4A4 pueden, en realidad, estarlo 36,37. Tambin debemos considerar que haya mutaciones de novo y, por qu no, otros genes implicados en la HFB. Los heterozigotos compuestos con una mutacin en el gen COL4A3 y otra en el COL4A4 presentan slo microhematuria, lo que confirma la suposicin de que son precisas mutaciones en las dos copias de un mismo gen para producir la enfermedad 37. El hecho ms destacable es que mutaciones tanto en el gen COL4A3 como en el COL4A4 han sido halladas en heterozigosis en el denominado SAAD37-40. En todos estos casos, la IRCT aparece en edades tardas de la vida, o incluso no llega a aparecer. Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistin-

LA NEFROPATA DEL COLGENO IV (3-4)

El cuadro clnico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio. El primero nominado SA autosmico dominante.

Fenotipo leve: hematuria familiar benigna

Se han utilizado diversos trminos para definir la entidad clnica consistente en microhematuria persistente, mnima proteinuria o ausencia de sta, funcin renal normal, MBG adelgazada de forma uniforme e historia familiar con un patrn de herencia autosmico dominante: enfermedad de la membrana basal delgada, hematuria esencial benigna y hematuria familiar benigna. El trmino enfermedad de la membrana basal delgada refleja una ultraestructura anormal, pero comn a muchas otras enfermedades renales. Por otra parte, la presencia de hematuria en esta entidad no es persistente. As, el trmino que mejor refleja esta enfermedad es hematuria familiar benigna (HFB). La enfermedad de la membrana delgada (EMD) es probablemente la causa ms comn de hematuria aislada persistente y recurrente en nios y adultos, y su prevalencia oscila entre el 1 y el 14%, en funcin de la poblacin estudiada24. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD presentan una forma autosmica dominante de la enfermedad denominada HFB. Al menos en el 40% de estas familias la enfermedad cosegrega con el locus COL4A3/COL4A425,26. Basndose en aproximaciones directas e indirectas, la prevalencia estimada de hematuria debida a HFB alcanza el 1% de la poblacin27,28. Esta prevalencia implica que la enfermedad es una de las entidades ms frecuentes que afecta al rin despus de las infecciones, la litiasis y la HTA.

Fenotipo intermedio
El trmino benigno no siempre es apropiado para la HFB, ya que el 50% de los adultos con esta enfermedad tiene

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guible de una glomerulopata avanzada. Curiosamente, se han descrito algunos casos de HFB con evolucin a proteinuria e insuficiencia renal, y se ha demostrado que la HFB y el SAAD pertenecen a un espectro continuo de gravedad variable causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A429,30. La diferente evolucin de la enfermedad causada por mutaciones en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traduccin proteica, as como por la intervencin de otras protenas estructurales presentes en el podocito o en el diafragma como la nefrina, la podocina y la -actinina, que pueden interaccionar con el colgeno IV y afectar a la integridad de la MBG. El anlisis mutacional para realizar el diagnstico sistemtico de la nefropata del colgeno IV es complejo debido al gran tamao de estos genes y a causa de la presencia de un gran nmero de polimorfismos. Finalmente, el trmino nefropata del colgeno IV (3-4) englobara: a los portadores de SAAR, al SAAD, y a la hematuria familiar benigna (figura 4).

TRATAMIENTO
En la actualidad, no existe un tratamiento especfico para el SA. Existen unos aceptables modelos murinos y un modelo canino en el que ensayar tratamientos. Algunas de las terapias probadas son las siguientes: bloqueo de la cascada de TGF141 y bloqueo de metaloproteinasas42. Tambin se ha indicado el empleo de ciclosporina A que, finalmente, demostr ser deletrea para la enfermedad, al potenciar la fibrosis intersticial43. Tambin se ha sugerido que el trasplante de mdula sea puede ser til al reclutarse las clulas trasplantadas como podocitos y clulas mesangiales en modelos murinos44,45, aunque dicho estudio ha sido parcialmente refutado al demostrarse que la simple irradiacin de los ratones mejoraba la supervivencia por motivos desconocidos46. Dichos tratamientos tan agresivos son cuestionados y considerados algo sensacionalistas por la comunidad de expertos en SA47. Los nicos frmacos que parecen demostrar efectividad y seguridad son los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de la an-

TRIPLE HLICE COLGENO IV

DEFECTO MOLECULAR

FENOTIPO

MBG NORMAL

AFECTADO SAAR IRCT TEMPRANA

HFB

SAAD Portador SAAR

NEFROPATA DEL COLGENO TIPO IV (cadenas 3/4) CLNICA VARIABLE

MGB: membrana basal glomerular; SAAR: sndrome de Alport autosmico recesivo; IRCT: insuficiencia renal crnica terminal; SAAD: sndrome de Alport autosmico dominante; HFB: hematuria familiar benigna.

Figura 4. Esquema de la alteracin molecular correlacionada con el defecto gentico y repercusin clnica de la nefropata del colgeno IV (3-4).

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giotensina II (ARAII)48. Actualmente, se est llevando a cabo un estudio europeo para demostrar la eficacia de estos agentes teraputicos (Gross, et al., en prensa).

CONCLUSIONES
Las mutaciones en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5 producen una alteracin de la MBG. Dependiendo de la edad, del sexo, del tipo de mutacin y del nmero de genes mutados, el fenotipo oscila desde una MBG adelgazada a una engrosada y laminada, lo que, en trminos clnicos, va desde la microhematuria aislada hasta un SA florido. Hay que tener en cuenta que las portadoras de SALX presentan con frecuencia una enfermedad florida como los hombres, pero a una edad ms avanzada. La inespecificidad de la microscopia ptica en la biopsia renal hace que en casos con ausencia de hipoacusia o historia fami-

liar, en los que no hay ninguna sospecha de SA, no se solicite microscopia electrnica y no se llegue a hacer el diagnstico. En estos casos, el diagnstico ms frecuente es de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Las caractersticas clnicas histricamente descritas de la enfermedad se vern posiblemente modificadas en un futuro al demostrar que muchos casos de glomerulopata no filiada o glomeruloesclerosis focal y segmentaria son, en realidad, casos de SA sin la esperada afectacin auditiva u ocular. La nueva expresin nefropata del colgeno IV (3-4) permite agrupar las entidades previamente conocidas como HFB, SAAD y portadores del SAAR en un nico concepto clnico y molecular, para una mejor comprensin de la enfermedad (figura 3). A medida que progrese nuestro conocimiento de la genmica y protemica de la enfermedad, esperamos que se pueda establecer un pronstico precoz y disear un tratamiento que evite el deterioro de la MBG y el consiguiente deterioro renal.

CONCEPTOS CLAVE
1. El sndrome de Alport es, en el 85% de los casos, ligado al sexo y causado por mutaciones en el gen COL4A5. 2. El sndrome de Alport recesivo afecta por igual a hombres y mujeres, y est causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4. 3. Mutaciones en estos mismos genes (COL4A3 o COL4A4) en heterozigosis dan lugar a la nefropata del colgeno IV (3/4). Esta entidad engloba a la llamada hematuria familiar benigna, al sndrome de Alport autosmico dominante y a los portadores de sndrome de Alport autosmico recesivo. 4. Los pacientes con nefropata del colgeno IV (3/4) suelen tener slo microhematuria, pero pueden desarrollar proteinuria e incluso insuficiencia renal a partir de la quinta dcada de la vida. 5. El diagnstico gentico de estas entidades es posible, pero resulta ms fcil en el caso del gen COL4A4, pues puede realizarse el estudio mediante ARN a partir de raz del cabello.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Pirson Y. Making the diagnosis of Alports syndrome. Kidney Int 1999;56(2):760-75. 2. Kashtan CE. Alport syndrome: abnormalities of type IV collagen genes and proteins. Ren Fail 2000;22(6):737-49. 3. Torra R, Tazon-Vega B, Ars E, Ballarin J. Collagen type IV (alpha3alpha4) nephropathy: from isolated haematuria to renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19(10):2429-32. 4. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alports syndrome, Goodpastures syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med 2003;348(25):2543-56. 5. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, et al. X-linked Alport syndrome:

6. 7.

8.

9.

natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000;11(4):649-57. Lyon MF. X Chromosome Inactivation: No longer all-or-none. Eur J Hum Genet 2005;13:796-7. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science 1990;248(4960):1224-7. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. Identification of mutations in the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome. Nat Genet 1994;8(1):77-81. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, et al. X-linked Alport syndrome:

36

NEFROGENTICA

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37

R. Torra Balcells. Sndrome de Alport y nefropata del colgeno IV

natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a European Community Alport Syndrome Concerted Action study. J Am Soc Nephrol 2003;14(10):2603-10. 10. Byrne MC, Budisavljevic MN, Fan Z, Self SE, Ploth DW. Renal transplant in patients with Alports syndrome. Am J Kidney Dis 2002;39(4):769-75. 11. Browne G, Brown PA, Tomson CR, et al. Retransplantation in Alport post-transplant anti-GBM disease. Kidney Int 2004;65(2):675-81. 12. Kalluri R, Torre A, Shield CF, III, et al. Identification of alpha3, alpha4, and alpha5 chains of type IV collagen as alloantigens for Alport posttransplant anti-glomerular basement membrane antibodies. Transplantation 2000;69(4):679-83. 13. Gross O, Weber M, Fries JW, Muller GA. Living donor kidney transplantation from relatives with mild urinary abnormalities in Alport syndrome: long-term risk, benefit and outcome. Nephrol Dial Transplant 2009;24(5):1626-30. 14. Kashtan CE. Alport syndrome and the X chromosome: implications of a diagnosis of Alport syndrome in females. Nephrol Dial Transplant 2007;22(6):1499-505. 15. Zhang KW, Colville D, Tan R, et al. The use of ocular abnormalities to diagnose X-linked Alport syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008;23(8):1245-50. 16. Savige J, Colville D. Opinion: Ocular features aid the diagnosis of Alport syndrome. Nat Rev Nephrol 2009;5(6):356-60. 17. Antignac C, Zhou J, Sanak M, et al. Alport syndrome and diffuse leiomyomatosis: deletions in the 5 end of the COL4A5 collagen gene. Kidney Int 1992;42(5):1178-83. 18. Gubler MC, Levy M, Naizot C, Habib R. Glomerular basement membrane changes in hereditary glomerular diseases. Ren Physiol 1980;3(1-6):405-13.

19. Gubler MC, Knebelmann B, Beziau A, et al. Autosomal recessive Alport syndrome: immunohistochemical study of type IV collagen chain distribution. Kidney Int 1995;47(4):1142-7. 20. Heidet L, Cai Y, Guicharnaud L, Antignac C, Gubler MC. Glomerular expression of type IV collagen chains in normal and X-linked Alport syndrome kidneys. Am J Pathol 2000156(6):1901-10. 21. Tazon-Vega B, Ars E, Burset M, et al. Genetic testing for X-linked Alport syndrome by direct sequencing of COL4A5 cDNA from hair root RNA samples. Am J Kidney Dis 2007;50(2):257-14. 22. Bruttini M, Vitelli F, Meloni I, et al. Mosaicism in Alport syndrome with genetic counselling. J Med Genet 2000;37(9):717-9. 23. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(5):876-83. 24. Savige J, Rana K, Tonna S, Buzza M, Dagher H, Wang YY. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 2003;64(4):1169-78. 25. Buzza M, Dagher H, Wang YY, et al. Mutations in the COL4A4 gene in thin basement membrane disease. Kidney Int 2003;63(2):44753. 26. Badenas C, Praga M, Tazon B, et al. Mutations in the COL4A4 and COL4A3 genes cause familial benign hematuria. J Am Soc Nephrol 2002;13(5):1248-54. 27. Tiebosch AT, Frederik PM, Breda Vriesman PJ, et al. Thin-basementmembrane nephropathy in adults with persistent hematuria. N Engl J Med 1989;320(1):14-8. 28. Dische FE, Anderson VE, Keane SJ, Taube D, Bewick M, Parsons V. Incidence of thin membrane nephropathy: morphometric investigation of a population sample. J Clin Pathol 1990;43(6):457-60. 29. Dische FE, Weston MJ, Parsons V. Abnormally thin glomerular basement membranes associated with hematuria, proteinuria or renal failure in adults. Am J Nephrol 1985;5(2):103-9.

Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37

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