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Sntesis orgnica Capitulo 3 Sntesis de aminas 3.1.

Gustavo A. Escobar P_

3.2.

3.3.

3.4.

Aspectos generales en la sntesis de aminas. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estrico. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrnico. 3.1.3. Quimioselectividad en una reaccin intramolecular Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos 3.2.1. Sntesis de aminas por reduccin de amidas. 3.2.2. Sntesis de aminas por reduccin de iminas. Aminas primarias. 3.3.1. Mediante reduccin de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reduccin de nitrilos. 3.3.3. Mediante reduccin de azidas. Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos 3.4.1. Sntesis de Gabriel de aminas primarias. 3.4.2. Sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter.

3.1. Aspectos generales en la sntesis de aminas. La sntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna propiedad biolgica y/o qumica importante y la segunda es que la desconexin del grupo C-X como los teres y sulfuros, no es la adecuada. A continuacin, se indica la retrosntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintn nitrogenado aninico y a un sintn carbonado catinico (el carbocatin metilo).

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen en la desconexin podran ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La sntesis se debera efectuar por reaccin SN2 entre el nuclefilo (la amina) y la especie electroflica (el yoduro de metilo). El problema de esta sntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formar una amina secundaria, que es ms nucleoflica que la amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrn dador, por lo tanto la amina secundaria formada, competir con la amina primaria en el ataque al

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yoduro de metilo y formar una amina terciaria, que a su vez atacar a otra molcula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la reaccin ser una mezcla de aminas sin inters preparativo. Sntesis:
CH3 CH3 CH3 N I CH3 amina 4ria

NH2

CH3I

NH CH3

CH3I

CH3I

CH3 amina 3a

amina 1a

amina 2a

La reaccin de N-alquilacin de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reaccin sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estricos, electrnicos, o porque la reaccin es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuacin son ejemplos en los que la sntesis de la amina transcurre con xito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estrico, la disminucin de la densidad electrnica o la reaccin intramolecular.

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estrico. La reaccin entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno es quimioselectiva debida al efecto estrico que se acumula sobre el tomo de nitrgeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo con el compuesto bromado.
CH3 Br + H3C N H CH3 H3C N

Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega un papel preponderante es la sntesis del cetaben, medicamento empleado para bajar los niveles de lpidos en la sangre. En este caso, difcilmente un segundo grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.

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O OEt R N H

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R = n-C15H31

Retrosntesis:
O OEt R N H C-N + H2N O OEt

Br

O C-O OEt ester H2N H2N

O OH + EtOH

Sntesis:
O OH H2N R Br R N H O OH EtOH, H+ R N H cetaben O OEt

3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrnico. La reaccin de N-alquilacin de la 2-metil-propilamina con el 2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrn-atrayente que ejerce el carbonilo del ster. En el producto de la reaccin el tomo de nitrgeno experimenta una disminucin de su densidad electrnica debido al efecto inductivo electrn-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta

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retirada de densidad electrnica provoca una disminucin de la nucleofilia del tomo de nitrgeno, lo cual imposibilita una segunda reaccin de N-alquilacin.
O EtO Br + H2N O EtO HN

3.1.3. Quimioselectividad en una reaccin intramolecular. La reaccin que se indica a continuacin es un ejemplo tpico de sntesis de anillos heterocclicos y se dan por una reaccin de N-alquilacin intramolecular. Por ejemplo en sntesis de piperidina:

SN2 MsO H2N intramolecular N H

+ MsOH

Otra posible ruta sinttica es una reduccin de la piridina catalizada por rodio, aunque los costos del catalizador la haran muy poco competitiva:

H2, Rh/C 10 % AcOEt N N H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son ms rpidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electroflico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reaccin anterior (MsO-), resulta atacado rpidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molcula externa tenga tiempo de producirse. Los anteriores casos son la excepcin en la sntesis de aminas, por lo que se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuacin:

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Sntesis orgnica 3.2. Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos

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3.2.1. Sntesis de aminas por reduccin de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la sntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electroflicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrfilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehdos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de cido se obtiene una amida. Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).
H R2 N H amina Cl R1 O base R2 H N O R1

amida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleoflica en el tomo de nitrgeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
H R2 N amida O R1 R2 H N O R1

Por tanto, la reaccin de N-acilacin no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilacin, la N-acilacin origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilacin se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:

El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30). Otro mtodo para la reduccin de amidas es el que emplea hidruro de dimetil fenil silano (PhMe2SiH):

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O NMe2 PhMe2SiH rt, 75 min

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H NMe2

3.2.2. Sntesis de aminas por reduccin de iminas. Las iminas son el producto de condensacin entre un carbonilo de un aldehdo o cetona con una amina.
H R2 N H amina + R1 H R1 H R1 H H N

R2

H O

R2 N

H OH H+

aldehdo o cetona

R2 N R1

H OH2 H R2 R1 N

R2 R1

N H

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reaccin con dadores de hidruro del tipo NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio cido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el tomo de nitrgeno en forma de sal de imonio. La adicin de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho ms rpida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarizacin del enlace. Es importante resaltar que en trminos generales, las iminas son compuestos inestables, por lo que una vez formadas, es necesario que se les transforme a la respectiva amina antes de intentar otra modificacin en la estructura.

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mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4

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R2 R1

N H

H H+ R2 R1 H NC B H H N H R2 R1 N

H H

imina

amina

El doble enlace C=N de las iminas tambin se puede reducir mediante un proceso de hidrogenacin anlogo al de la reduccion de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversin se efecta mezclando la amina y el compuesto carbonlico en una atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador de hidrogenacin, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reaccin, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.
mecanismo de reduccion de iminas con H2

H R2 N H amina + R1

O H

R2 R1

N H

H
H2, Pd/C AcOEt R2 R1 N H H

aldehdo o cetona

imina

amina

A continuacin se indican ejemplos de sntesis de aminas mediante la aplicacin de los mtodos acabados de comentar. El primero de ellos es la sntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosntesis se indica a continuacin:
Retrosntesis de una amina secundaria
O N H IGF C-N N imina NH2 + H

La retrosntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversin de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace

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C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la sntesis se convierte en una imina y sta se desconecta a una amina primaria y a un aldehdo. Sntesis
O + NH2 H N H2, Pd/C N H

La amina secundaria anterior tambin se podra haber analizado del siguiente modo:
Retrosintesis de una amina secundaria
O O

IGF
N H N H

C-N
+

amida

Cl

NH2

Segn el anlisis anterior la sntesis sera:

En el siguiente esquema se renen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la sntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metilbutan-1-amina.

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La ruta a seleccionarse depender de la disposicin y el costo de los reactivos.

3.3. Sntesis de aminas primarias 3.3.1. Mediante reduccin de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los mtodos que se acaban de explicar, el de la reduccin de iminas, tambin se puede aplicar en la sntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amonaco (NH3). Como las iminas de amonaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el mtodo de reduccin in situ de las correspondientes iminas:
Obtencin de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco

O + R1 R2 aldehdo o cetona NH3 R1

NH R2

H2, Pd/C o NaBH3CN R1

NH2 R2

amina primaria

Las aminas primarias ramificadas tambin se pueden obtener mediante la reduccin de oximas.

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Obtencin de aminas primarias por reduccion de oximas OH N + NH2OH R1 hidroxilamina R2

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O R1 R2 aldehdo o cetona

H2, Pd/C o NaBH3CN R1

NH2 R2

amina primaria

Por ejemplo en la sntesis del intermedio del producto natural bayereno (J. Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio bsico (piridina):
OH O NH2OH pyr, 92% N

Por otra parte, el mtodo de reduccin de amidas, que permite la sntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparacin de aminas primarias porque la reduccin da bajos rendimientos:

3.3.2. Mediante reduccin de nitrilos. La hidrogenacin del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un mtodo muy empleado en sntesis orgnica porque los nitrilos se pueden obtener fcilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. Note que este mtodo presenta elongacin de la cadena en un carbono.

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3.3.3. Mediante reduccin de azidas. Las aminas primarias tambin se pueden obtener por reduccin de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reaccin SN2 entre haluros de alquilo y azida sdica (NaN3). Al contrario del mtodo anterior, no hay elongacin de la cadena.
Sntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo

Na

SN 2 R Br

N R

H2, Pd/C + NaBr o LiAlH4 R NH2

azida de sodio

azida de alquilo

amina 1aria

3.4. Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos 3.4.1. Sntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintn NH2La desconexin de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anin amiduro (NH2 -).
Desconexin directa de una amina primaria H R N C-N H R + H H amiduro N

amina 1a

El anin amiduro tiene existencia real en forma de sales metlicas, como en el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anin amiduro no se emplea como equivalente sinttico en la sntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anin amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminacin y no en reacciones de sustitucin. La sntesis de Gabriel es una metodologa empleada en la sntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente sinttico del anin amiduro. Este anin se genera fcilmente por reaccin de la ftalimida con hidrxido sdico o potsico. El anin ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reaccin SN2. El producto de la reaccin es una Nalquilftalimida. La reaccin se detiene en el proceso de monoalquilacin porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleoflica y no puede atacar a un

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segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con hidrazina generndose la amina primaria. Sntesis de Gabriel de aminas primarias

3.4.2. Sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter. Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los mtodos descritos anteriormente. El anlisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reaccin de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad cataltica de cido.

El mecanismo de la reaccin de Ritter se inicia con la protonacin del alcohol y la subsiguiente deshidratacin, lo que genera un carbocatin terciario. El carbocatin reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenlica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonlica ms estable.

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Mecanismo de la reaccion de Ritter

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R1 R2 R3 OH

H+

R1 R2 R3 CH3 OH2 R2

R1 + R3 H2O

C N

R1 R2 R3 H2O N C CH3 R2

R1 N R3 C CH3 R2

R1 H N R3 amida

CH3 O

O H azaenol

La amina se obtiene finalmente por hidrlisis de la amida formada en la reaccin de Ritter:


R1 R2 R3 amida H N CH3 LiOH O R2 R3 amina 1aria R1 NH2 + CH3COOLi

Por ejemplo en la sntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921930):
OH CH3CN, H2SO4 R1 R2 CF2H reflujo R1 R2 CF2H NHAc

OH CH3CN, H2SO4 R1 R2 CF2SO2Ph reflujo R1 R2

NHAc

CF2SO2Ph

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La reaccin de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo (Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):

OH

O NHPI (N-HidroxiPhtalimida)

O PINO (Phtalimida N-Oxido)

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