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Aguirre Crespo, Francisco Javier; Snchez Salgado, Juan Carlos Qu sabe Ud. acerca de... la curva dosis-respuesta? Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, vol. 41, nm. 4, octubre-diciembre, 2010, pp. 57-59 Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.. Distrito Federal, Mxico
Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=57916060008

Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas ISSN (Versin impresa): 1870-0195 rmcf@afmac.org.mx Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.. Mxico

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Qu sabe Ud. acerca de la curva dosis-respuesta?

What do you know about dose-response curve?
Dr. Francisco Javier Aguirre Crespo M.F. Juan Carlos Snchez Salgado Departamento de Farmacia, Divisin Ciencias de la Salud, Universidad de Quintana Roo

Preguntas 1. Qu indica la relacin concentracin-respuesta? 2. Qu parmetros se analizan con el modelo de curva hiperblica? 3. Qu parmetros se analizan con el modelo de curva sigmoidal? 4. Qu implicaciones existen en la interaccin frmaco-receptor? 5. Qu relacin existe entre la curva concentracin-respuesta y el descubrimiento de nuevos frmacos? Respuestas 1. La respuesta teraputica o txica generada por los frmacos se atribuye a las interacciones estructurales con macromolculas especficas y la modificacin de la actividad funcional de estas. La interaccin entre el frmaco y el receptor est determinada por la selectividad y la afinidad entre ellos, permite generar acciones agonistas o antagonistas sobre una va de sealizacin y establece las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentracin de un frmaco y sus efectos farmacolgicos. La relacin entre la concentracin y la respuesta permite estimar parmetros farmacodinmicos empleados en el descubrimiento de frmacos as como en la prctica clnica. Los parmetros farmacodinmicos comnmente empleados son la eficacia y la potencia. La eficacia se refiere al efecto mximo (Emax) que puede generar el frmaco. Por otro lado, la potencia est relacionada con la concentracin necesaria para alcanzar el 50% del mximo efecto (CE50) generado. Estos parmetros permiten predecir el efecto en cualquier concentracin independientemente de cmo se hayan inducido. Derivado de las relaciones frmacoreceptor, los parmetros de potencia y eficacia pueden ser obtenidos mediante el empleo de diversos modelos matemticos, entre los que se destacan el modelo de curva hiperblica y el modelo de curva sigmoidal. 2. En el modelo de curva hiperblica, Emax es la respuesta mxima del frmaco; EC50 es la concentracin de frmaco que produce el 50% del efecto mximo. Esta representacin coincide con la ecuacin de Michaelis Menten (Emax Vmax; CE50 K m). En este sentido, Km representa la constante de disociacin frmacoreceptor en el estado de equilibrio (K D) e indica la concentracin de frmaco libre en la cual se observa la mitad de la mxima

E = Emax

CE50 + C

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Volumen 41 Nmero 4 Octubre - Diciembre 2010

capacidad de unin; K D caracteriza la afinidad del receptor por el frmaco, si K D es baja, la afinidad por el frmaco es alta y viceversa. Por otro lado, Vmax representa el total de sitios unidos al frmaco (Fmax) en presencia de concentraciones altas de frmaco.

E=

(Fmax) (C) KD + C

3.

La representacin grf ica de la cur va concentracin respuesta con frecuencia mejora cuando se contrasta el efecto del frmaco en funcin al logaritmo de la dosis o de la concentracin; este ajuste permite la transformacin de la curva hiperblica en una curva sigmoidal. El modelo sigmoidal se caracteriza por dos asntotas y en la porcin media, una recta con una pendiente (m) caracterstica. La pendiente (m) es la razn de cambio del efecto en funcin de la concentracin o la dosis empelada del frmaco; los frmacos que presenten una m con alta inclinacin significa que pequeas variaciones en la concentracin inducen rpidamente el efecto mximo. Por el contrario, una inclinacin cercana a la horizontal sugiere que cambios significativos en los efectos farmacolgicos sern observados al emplear altas concentraciones del frmaco. Bajo determinadas condiciones experimentales y con base en el anlisis del modelo sigmoidal, la construccin de curvas concentracin respuesta ha permitido obtener datos experimentales que determinan la unin frmaco-receptor como un proceso reversible, que el efecto de un frmaco es proporcional al nmero de receptores ocupados y que el efecto mximo (Emax) se alcanza cuando todos los receptores estn ocupados (Teoria de Clark). Por otro lado, la magnitud del efecto inducido por el frmaco depende de la velocidad de formacin del complejo frmacoreceptor (Teora de Paton), sin embargo, no es determinante en la cascada de sealizacin ya que es importante considerar la dinmica de la transduccin de seal (receptores intracelulares, receptores transmembranales con dominios enzimticos, canales inicos regulados por ligandos, receptores acoplados a protenas G, etc), entre otros factores. Los receptores alcanzan una mxima respuesta farmacolgica an cuando se empleen concentraciones del agonista que no originen la ocupacin total de los receptores disponibles. Bajo el empleo del modelo sigmoidal se ha determinado que un frmaco agonista (A) en presencia de diferentes concentraciones de un antagonista irreversible, ejerce su Emax con desplazamientos de la curva hacia la derecha (B y C). Concentraciones ms altas del antagonista (D y E) disminuyen la respuesta mxima por la reduccin de receptores disponibles para ejercer dicho efecto. En este sentido, la interaccin frmaco-receptor es un fenmeno temporal y relativo, por lo que la sensibilidad de respuesta a un frmaco depende de la afinidad del receptor por el frmaco (K D) y de la cantidad total de receptores.

4.

5.

El uso del modelo sigmoidal como base para el anlisis de la curva concentracin-respuesta permite determinar los parmetros de potencia y eficacia. Adicionalmente permite generar informacin para discernir si una molcula sinttica o de origen natural ejerce efectos como agonista total o parcial sobre su blanco molecular (receptor, enzima o canal inico). Por otro lado, el empleo simultneo de la molcula en estudio con agonistas (totales o parciales) y antagonistas (reversibles e irreversibles) de receptores, enzimas y/o canales permite identificar efectos sinrgicos, aditivos, antagnicos, entre otros. En su conjunto, permiten sugerir una va de sealizacin por la cual la molcula ejerce el efecto farmacolgico, toxicolgico, entre otros posibles.

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Referencias
1. Rang H.P. 2006 The receptor concept: pharmacologys big idea. British Journal of Pharmacology, 147, s9-s16. 2. Calvo R., Lukas J.C., Suarez E., Rodrguez M., Leal N. 2004 Chapter 3: Assessment of endpoints: kinetics and/or dynamics. The IUPHAR Compendium of Basic Principles for Pharmacological Research in Humans. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. 3. Bourne H. R., Von Zastrow M. Chapter 2: Drug receptors & Pharmacodynamics. Basic & clinical Pharmacology Eighth Edition. Bertram G. Katzung, Lange Medical Books/ McGraw-Hill. 4. Ross E. M., Kenakin T.P. Chapter 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of drug action and the relationships between drug concentration and effect. Goodman & Gilmans The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition. Mc Graw-Hill.

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