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Principales mecanismos de accin de los antibioticos

1. Sustancias que inhiben la sintesis de las paredes celulares bacterianas como lactamicos . En el grupo de los farmacos de este tipo encontramos a los antibiticos -lactmicos que son bacterioliticos, estos actan inhibiendo la sntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El paso final de la sntesis de los peptidoglicanos, la transpeptidacin, se facilita por unas transpeptidasas conocidas como "penicillin binding proteins" (PBPs, protenas de anclaje de penicilinas). Los -lactmicos son anlogos de la D-alanil-D-alanina, el aminocido terminal de las subunidades peptdicas precursoras de la barrera peptidoglicana que se est formando. La similitud estructural que existe entre los antibiticos -lactmicos y la D-alanil-D-alanina facilita su anclaje al sitio activo de las PBPs. El ncleo -lactmico de la molcula se une irreversiblemente al PBP. Esta unin irreversible evita el paso final (la transpeptidacin) de la formacin de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la sntesis de la pared celular. Es posible, adems, que la inhibicin de los PBPs (mediante dicha unin irreversible), haga tambin que se activen enzimas autolticos de la pared celular bacteriana. 2. Sustancias que actuan directamente en la membrana celular del microorganismo. En el grupo de los farmacos de este tipo encontramos a la polimixina B se fija a los fosfolpidos de las membranas de las clulas bacterianas gram-negativas. Esta unin destruye las membranas bacterianas mediante un efecto detergente, aumentando la permeabilidad de la membrana lo que se traduce en la muerte celular. La polimixina B es bactericida frente a la mayor parte de los grmenes gram-negativos aunque algunos Proteus y Serratia pueden ser resistentes. Los microorganismos generalmente susceptibles a la polimixina B son las Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, y Klebsiella pneumoniae. La actividad in vivo de la polimixina frente a la Pseudomonas aeruginosa es reducida por la presencia de iones divalentes que interfieren con la unin del antibitico a la membrana bacteriana. 3. Sustancias que alteran la funcin de las subunidades ribosomicas 30S o 50S para inhibir en forma reversible la sintesis de proteinas, que suelen ser bacteriostaticos. Los antibioticos de este tipo acceden al interior celular por un doble mecanismo de difusin pasiva y transporte activo. Una vez all, se une a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano bloqueando la fijacin del aminoacil-tRNA al sitio aceptor (A) del complejo formado por el mRNA y la subunidad 50S del ribosoma. De esta forma, actan como bacteriostticos al impedir la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento. 4. Sustancias que se adhieren a la subunidad ribosomica 30S y alteran la sintesis de proteinas, que suelen ser bactericidas.

Los antibiticos Aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin de la bacteria depende de la concentracin, y cuanto ms alta es esta, mayor es la rapidez con que destruye a los microorganismos. Los Aminoglucsidos actan fundamentalmente sobre bacterias gram (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las gram (+) no poseen, y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin intracelular. Luego atraviesan esta membrana, difundiendo por poros formados por unas protenas denominadas porinas. En clulas bacterianas mutantes en las que la densidad de porinas es del 3%, con respecto al control, no se afect la susceptibilidad a estos antibiticos, por lo que la disminucin de la densidad de porinas no parece ser un mecanismo efectivo de resistencia (la ausencia de porinas es incompatible con la vida bacteriana). Este paso se efecta por un mecanismo no bien aclarado, pero que requiere energa proveniente del transporte de electrones en la membrana (la membrana de las bacterias tiene las funciones de las membranas plasmtica y mitocondrial de las clulas eucariotas), por la necesidad de que haya un potencial de membrana para impulsar el paso de los antibiticos al interior de la bacteria. Este transporte es concentrativo (contra gradiente) y permite que los Aminoglucsidos alcancen altas concentraciones en el interior de la bacteria. La resistencia por falla de este transporte es muy rara; esta fase de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de energa. Es cintico-limitante y puede ser bloqueada por cationes divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad, disminucin del pH y anaerobiosis. Los dos ltimos factores reducen la capacidad de la bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de los Aminoglucsidos en el entorno anaerbico de un absceso, en orina cida hiperosmolar y en otros medios. Luego los Aminoglucsidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de unin de los Aminoglucsidos son protenas que constituyen, a su vez, el sitio de unin del ARNt al ribosoma, esto provoca una alteracin en la interaccin codn anticodn, resultando una mala lectura del cdigo gentico, existe una correlacin importante entre la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas errneas. En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentacin positiva del mismo, acelerando la produccin de protenas anmalas (ms termolbiles y que se destruyen fcilmente) con el consiguiente aumento de la incorporacin de aminocidos. Este mecanismo es una de las explicaciones del efecto bactericida de los Aminoglucsidos. Otra consecuencia de la unin de los Aminoglucsidos a la fraccin ribosomal 30s es la aceleracin del ingreso del antibitico a la clula, este feedback positivo esta mediado por protenas anmalas. Estas protenas aberrantes pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de mas cantidad de aminoglucsido. Esta fase del transporte de Aminoglucsidos, llamada fase 2 que depende de energa (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en alguna forma esta vinculada con la perturbacin de la estructura de la membrana citoplasmtica quiz por protenas aberrantes. Esto es congruente con la progresin observada de la fuga de iones pequeos seguida por molculas de mayor tamao y, al final, por protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el Aminoglucsido. 5. Sustancias que modifican el metabolismo del acido nucleico bacteriano.

En este tipo de mecanismo de accin encontramos a los frmacos: LA RIFAMPICINA que ejerce su efecto antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA polimerasa DNA dependiente, unindose a la subunidad beta, lo que impide la iniciacin de la cadena polipeptdica, pero no su elongacin. A las concentraciones de uso esto no ocurre a nivel de las clulas de mamferos. La rifampina es bacteriosttica o bactericida segn las concentraciones que alcance en su lugar de accin y de la susceptibilidad del microorganismo. La rifampina es eficaz frente a microorganismos en fase de divisin rpida en las lesiones cavitarias y tambin frente a los que se dividen lentamente, como los que se encuentran en las lesiones caseosas y en los macrfagos. Posee un prolongado efecto postantibitico. LAS QUINOLONAS que actan en el interior de la bacteria, penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los nicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida unindose a topoisomerasas bacterianas e inhibindolas; aunque ste no sera el nico mecanismo de accin. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molcula de ADN empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicacin, transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad de estas enzimas impide a la clula bacteriana producir las protenas necesarias para su reparacin, crecimiento y reproduccin. Una inhibicin prolongada conducira as a la muerte de la clula. Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuara a nivel de ADN-girasa (tambin llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja interaccin de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y tambin de la seleccin de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su accin "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su accin "blanco" en las topoisomerasa II o ADNgirasa.

6. Los antimetabolitos

Son una serie de frmacos cuyo mecanismo de accin consiste en bloquear una serie de pasos metablicos esenciales para el microorganismos por lo que frenan su crecimiento. Son esencialmente bacteriostticos. Dentro de este grupo descatar las sulfamidas, sulfonas (para la lepra), co-trimoxazol, trimetroprim, pirimetamina y metotrexate. El cido flico es un factor vitamnimo que se sintetiza a partir del acdo paraaminobenzoico (PABA) y es fundamental para la sntesis de DNA, concretamente para la sntesis de timina. El PABA reacciona con la pteridina y da lugar al cido pteroico que reacciona con el glutmico y da lugar al cido flico.

Las sulfamidas y las sulfonas inhiben la sntesis de cido flico por su analoga estructura con el PABA de forma que la dihidropteroato sintetasa reacciona con estas molculas en lugar de con las de PABA por lo que no se produce el cido pteroico. Es una inhibicin competitiva. Esto no afecta a las clulas humanas ya que stas lo captan de la dieta ya que no tienen capacidad para sintetizarlo. Las bacterias en cambio no tienen capacidad para utilizar los folatos del medio ya que carecen de mecanismos necesarios para incorporarlo. El cido flico es inactivo, necesita ser reducido por medio de la dihidroflico reductasa para ser activo. Lo hace en dos pasos, en primer lugar pasar a dihidroflico y en segundo lugar a tetrahidroflico. El trimetroprim y la pirimetamina inhiben la dihidroflico reductasa impidiendo ste proceso. Si administramos sulfamidas a un cultivo bacteriano la replicacin no cesar inmediatamente ya que existe un depsito de cido flico pero si lo combinamos con trimetroprim s que cesar inmediatamente porque no existe depsito de tetrahidroflico. La combinacin de ambos recibe el nombre de co-trimoxazol. De este modo conseguimos un efecto sinrgico.

Principales mecanismos de resistencia a los antibioticos:


1. El farmaco no llega a su objetivo. Cambios en el dimetro y/o nmero de porinas pueden bloquear el ingreso del antimicrobiano a la bacteria. Las porinas: Existe disminucin de la expresin de porinas {downregulatior) lo que disminuye la susceptibilidad a betalactmicos y fluorquinolonas en Pseudomonas". Transporta al antimicrobiano hacia el exterior de la clula sin modificaciones, pero sin accin antimicrobiana. Existen bombas de eflujos multidrogas en la pared bacteriana que permiten la expulsin de drogas como los antimicrobianos. Los genes involucrados son MefA {Streptococcus pneumoniae), NorA (Staphylococcus aureus) y Mex {Pseudomonas aeruginosa). Estos genes explican la resistencia a macrlidos en estos patgenos12 y a fluoroqulnolonas. Para combatir este tipo de resistencia se encuentran en estudio la asociacin de inhibidores de bombas de eflujo junto con el antimicrobiano13. 2. El farmaco no es activo. Las bacterias sintetizan enzimas que hidrolizan al antimicrobiano, destruyendo su accin antibac-teriana, sin tener posibilidad de actuar sobre el microorganismo. Beta-lactamasas: son enzimas que hidrolizan la unin peptdica endocclica del anillo beta-lactmico. La produccin de beta-lactamasas es el mecanismo ms frecuente de resistencia antibitica. Existen continuas mutaciones que producen expresin de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), manifestndose como resistencia a cefalosporinas de 3a generacin (ceftriaxona). Para combatir esta resistencia se utiliza

un inhibidor enzimtico que tiene mayor afinidad a la enzima e impide la destruccin del antimicrobiano y de esta manera permite su accin (clavulanato y sulbactam). Las BLEE se asocian a co-reslstencia con ami-noglicsldos y cotrimoxazol, dada la frecuencia de transferencia en el mismo plasmidio.

3. El objetivo se encuentra alterado La modificacin de un aminocido genera un blanco diferente y as disminuye la afinidad de unin por el antimicrobiano. Modificacin de PBP: El PBP (penicillin-binding-protein) es un complejo enzimtico que permite la sntesis del peptidoglicano, un compuesto de la pared celular en bacterias, principalmente en Gram positivas, si se produce mutacin del sitio de unin al antimicrobiano como los beta-lactmicos, stos no pueden actuar y se genera resistencia a ellos. Modificacin ribosomal: Los genes erm A y erm B producen modificacin del sitio activo del ribosoma, mediante metilacin. Este mecanismo es importante en la resistencia a macrlidos en S. pneumoniaey S. pyogenes.

Prevalencia de la resistencia bacteriana en flora bucal en nios de 4 a 8 aos


Carolina Verolo*, Jimena Viera**, Laura Pivel*** Resumen
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