MTODOS DE OBTENCIN DE MICROESFERAS BIODEGRADABLES Autores: Dianelis Fernndez Mena, Martha Gmez Carril, Diana Ramos Pico, Nict

Gonzlez Alfonso. Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Dpto. Formas Terminadas. Direccin: Formas Terminadas. (CIDEM). Calle 19 de Mayo #13 esq. a Amzaga. Plaza de la Revolucin. CP. 10600. Ciudad de La Habana. E-mail: dicie@infomed.sld.cu

KEY WORDS: BIODEGRADABLE POLYMERS, MICROSPHERES, DELIVERING SYSTEMS, COPOLYMERS.

Correspondencia a: D. Fernndez Mena. Panchito Gmez 352 Apto. 1 esquina a 20 de Mayo, Ayestarn, Cerro, Ciudad de La Habana. Telfono: 70-9036

RESUMEN El presente trabajo trata sobre los sistemas de entrega de frmacos compuestos por polmeros biodegradables de polilctico y sus copolmeros con el cido gliclico en forma de microesferas. Se describen las ventajas y desventajas, los mtodos de obtencin y variables que influyen en las caractersticas y comportamiento del producto final. Tambin se hace referencia a los polmeros y principios activos ms usados en la elaboracin de estos sistemas y a los mecanismos de liberacin del principio activo desde las microesferas.

ABSTRACT The following paper is about delivery systems of drug formed by biodegradable polymers of polilactic and its copolymers with the glycolic acid in microsphere form. The advantages and disadvantages, the obtention methods, and the variables participating in the characteristics and behavior of the final product are described. Reference in made to the polymers and active principles of greater use in the elaboration of these systems and to the release mechanisms of the active principle from the microspheres.

INTRODUCCION Los sistemas de entrega de frmacos de polmeros biodegradables permiten controlar la liberacin de frmacos efectivamente dentro del rango teraputico deseado, evitando las consecuencias de las desviaciones de un esquema de entrega convencional que podran comprometer su eficacia antes de la administracin de la siguiente dosis. Ellos consisten de una matriz polimrica o de un dispositivo adecuado que contiene el principio activo y pueden administrarse fcilmente por la va parenteral. Entre estos polmeros han desempeado un papel importante los de los cidos lctico y gliclico teniendo en cuenta su disponibilidad, biodegradabilidad, no toxicidad y biocompatibilidad.1 Dentro de estas formulaciones se encuentran las microesferas que se han utilizado exitosamente para encapsular una amplia variedad de principios activos, incluyendo citostticos, antiinflamatorios, pptidos y hormonas, entre otros.2,3,4,5 Estas microesferas son partculas esfricas anlogas de las microcpsulas pero sin una distincin clara entre ncleo y pared .Tiene una estructura monoltica preparada a partir de materiales biodegradables y con un gran espectro de velocidad de cesin y propiedades degradativas, donde el principio activo o agente teraputico est distribuido a travs de la matriz como una dispersin molecular o de partculas. Se han usado varios mtodos para la preparacin de microesferas de diferentes polmeros biodegradables, incluyendo polmeros naturales y sintticos. La seleccin de un mtodo de preparacin adecuado depende de las propiedades del polmero y el principio activo que se utilice y puede afectar las caractersticas de las microesferas.6 Este trabajo persigue el objetivo de recopilar datos sobre los sistemas de entrega de frmacos basndose en polmeros biodegradables y revisar los mtodos ms empleados en la obtencin de microesferas a partir del cido poli-lctico y/o gliclico.

DESARROLLO La ciencia farmacolgica actual encamina sus estudios hacia la bsqueda de un vehculo capaz de transportar el frmaco hacia su lugar de accin, a fin de evitar los efectos adversos. De acuerdo a este criterio se han desarrollado nuevos sistemas de entrega de frmacos como son: los liposomas, nano y micro partculas, siendo portadores coloidales particulares que son usados como sistemas de liberacin de drogas. A. Ventajas: - Complacencia para el paciente, pues con una sola dosis se logra el efecto teraputico prolongado. - El sistema proporciona el grado de control necesario para lograr una cintica de orden cero o cercano. - Se evita el efecto del metabolismo del primer paso heptico. - El tamao de las partculas permite modular la velocidad y duracin del principio activo in vivo. - Proteccin del principio activo frente a posibles inactivadores en el medio biolgico antes de alcanzar el lugar de accin. B. Desventajas: - En el caso que ocurra alguna reaccin adversa el sistema de entrega de frmaco no se podr retirar Slo se recuperar el estado inicial cuando el principio activo se haya liberado totalmente y metabolizado.

MTODOS DE OBTENCION Existen varios mtodos para la preparacin de microesferas biodegradables compuestas por polmeros de cido lctico y gliclico. El Mtodo de Evaporacin/Extraccin del Solvente y de Separacin de Fases son los ms usados para estos fines. La eleccin de la tcnica de microencapsulacin se hace principalmente en base a las caractersticas fsico-qumicas del polmero y del principio activo a encapsular y se deben tener en cuenta los siguientes requerimientos:7 1. El rendimiento de Microesferas en el intervalo de tamao deseado. 2. La eficiencia de encapsulacin del principio activo (p.a). 3. La actividad biolgica del p.a debe mantenerse durante el proceso de encapsulacin. 4. La reproducibilidad lote a lote en trminos de un perfil cualitativo y de liberacin del p.a debe estar dentro de los lmites especificados. 5. El perfil de liberacin debe ser ajustable mediante el control de la composicin del sistema y las variables del proceso. 6. Las microesferas no deben agregarse, deben ser un polvo fino que fluya libremente. Para llevar a cabo el proceso de encapsulacin se deben optimizar las siguientes propiedades: 1. Tamao y distribucin de tamaos. 2. Propiedades de superficie. 3. Carga de principio activo. 4. Velocidad de Liberacin del principio activo. 5. Velocidad de degradacin de la matriz. A continuacin se discutirn varios mtodos de preparacin de microesferas obtenidas a partir de polmeros biodegradables. A) Mtodo de Evaporacin/Extraccin del solvente. En este mtodo estn incluidos todos los procesos en los que tiene lugar un proceso de eliminacin del solvente, en que se encuentra disuelto el polmero, ya sea por evaporacin o por extraccin de ste. En todos los casos se requiere la formacin de una emulsin que depender de las caractersticas del principio activo y el polmero.9,10,11,12 Las emulsiones obtenidas pueden ser: - Aceite en agua (o/w) - Agua en aceite en agua (emulsin mltiple) (w/o/w) - Aceite en aceite (o/o) - Agua en aceite agua en aceite (w/o/w/o) - Agua en aceite en aceite (w/o/o) - Agua en aceite en aceite en aceite (w/o/o/o) Aunque este mtodo de eliminacin de solvente es conceptualmente simple existen muchas variables que pueden influir en las caractersticas de las microesferas obtenidas: 1. Solvente. 2. Naturaleza y cantidad de emulsificante. 3. Naturaleza y solubilidad del principio activo. 4. Temperatura de evaporacin del solvente. 5. Relacin de volumen de las fases orgnica y acuosa. 6. Relacin principio activo y polmero. 7. Estructura y peso molecular del polmero. 8. Tipo y velocidad de agitacin. Anlisis de las tres primeras variables dada su importancia: - Solventes: Cuando se usa el proceso de Evaporacin/Extraccin, el solvente para los polmeros de cido lctico/gliclico debe ser inmiscible o solo ligeramente soluble en el medio de suspensin (acuoso u oleoso) y el punto de ebullicin del solvente debe ser ms bajo que el del medio de suspensin si el solvente se elimina por evaporacin. Los solventes ms utilizados son el acetato de etilo y el diclorometano, por su baja toxicidad, su rpida evaporacin y su excelente habilidad para disolver polmeros. - Emulsificantes Los emulsificantes cubren la superficie de las gotculas emulsionadas y de esta forma disminuyen la coalescencia y la coagulacin y estabilizan el sistema. En el proceso de eliminacin del solvente, el emulsificante mantiene las gotculas de aceite en su configuracin esfrica y las previene de la agregacin hasta que el solvente se elimina completamente y las microesferas se endurecen como partculas individuales.9 Los emulsificantes ms empleados en el proceso de Evaporacin/Extraccin del solvente son los coloides polimricos hidroflicos y los tensoactivos aninicos o no inicos. Ejemplos de ellos son el alcohol polivinlico, la gelatina, la metilcelulosa, el polisorbato, el span y la lecitina. El emulsificante comnmente empleado en el mtodo o/w es el alcohol polivinlico. La concentracin requerida y la efectividad de cada emulsificante es diferente, y el mejor emulsificante para una aplicacin en particular se determina experimentalmente. 2

- Polmeros y Principios Activos (p.a) La necesidad de biodegradabilidad de un sistema inyectable o implantable es evidente. Los polisteres, entre ellos, el poliDL-lctico y/o cido poli-DL- lctico-co-gliclico son de gran utilidad para sistemas polimricos inyectables de liberacin controlada por su biodisponibilidad, biodegradabilidad, no toxicidad, biocompatibilidad y por ser fcilmente combinables con una amplia variedad de principios activos (antibiticos, antiinflamatorios no esteroides, citostticos, protenas y pptidos, etc.). Otro polister, el poli-E - caprolactona, presenta una mayor vida media biolgica en el cuerpo y mayor permeabilidad que el cido poliDL-lctico y se ha usado en el diseo de sistemas biodegradables para encapsular esteroides contraceptivos y Ciclosporina A.13,1 B) Mtodo de Separacin de fases (Coacervacin) Es un mtodo no acuoso de preparacin de Microesferas y se usa fundamentalmente para p.a solubles en agua. Consiste en disolver primeramente el polmero en el solvente orgnico y el p.a en agua. Luego la emulsin microfina se obtiene por la adicin de la solucin acuosa a la orgnica. Un primer solvente para el polmero se adiciona lentamente al sistema, formndose las gotculas de coacervados que son blandas para ser recolectadas, por lo que se hace necesario la adicin de una mayor cantidad de un segundo no solvente para endurecer las microgotas y formas las microesferas. Desventajas del mtodo de Separacin de fases: 1. Frecuente aglomeracin porque no se emplea un estabilizador. 2. Falta de reproducibilidad en el proceso de coacervacin y como consecuencia en el perfil de liberacin.8 3. Ms costoso comparado con los otros mtodos debido a la gran cantidad de solventes que se necesitan y por tanto mayor contaminacin ambiental. C) Otros Mtodos A continuacin mencionamos otros mtodos que han sido utilizados para la obtencin de Microesferas Biodegradables pero en menor cuanta. a) Secado por atomizacin.15,16,17,18 b) Fusin en caliente.19 c) Secado en fro.20 d) Fluidizacin.20 Para acelerar el proceso de formacin de las microesferas (M.E)se puede aplicar una presin reducida y/o calor en la emulsin formada, en tanto que se agita para evaporar el solvente. Las M.E formadas son lavadas y recolectadas por filtracin o centrifugacin y secadas por liofilizacin u otro proceso. Las M.E pueden ser esterilizadas por irradiacin o trabajar bajo condiciones aspticas durante todo el proceso de preparacin. MECANISMO DE LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO DESDE LAS MICROESFERAS El mecanismo de liberacin del principio activo desde las microesferas est en funcin del tipo de polmero empleado que puede ser hidroflico (quitosana) o lipdico (silicona). Los mecanismos fundamentales de liberacin son la difusin y la erosin. La difusin se rige por la entrega del medio acuoso al interior del sistema donde disuelve al frmaco y difunde a travs del material polimrico creando poros por los cuales se libera el resto de frmacos contenidos en las microesferas. En la erosin se pone de manifiesto un mecanismo de liberacin por relajacin de las macromolculas, lo cual est determinado por la biodegradabilidad intrnseca del polmero y las caractersticas del medio de disolucin en que se encuentra. La erosin trae consigo el cambio constante de la geometra y como resultado de ello la liberacin del principio activo estar influenciada por una combinacin de ambos mecanismos (difusin/erosin) que no es ms que la degradacin de las microesferas. La degradacin consta de tres etapas: 1. Liberacin inicial del principio activo enlazado a la superficie o embebido en la regin superficial de la M.E. 2. Liberacin difusional del principio activo a travs de la matriz del polmero y a travs de los poros durante la degradacin de la matriz. 3. Liberacin erosional del principio activo por la desintegracin de la matriz del polmero y disolucin despus que la matriz pierde su integridad y las cadenas del polmero son degradadas a un tamao lo suficientemente pequeas como para ser solubilizadas. Existen varios factores que afectan la liberacin del principio activo desde estos sistemas. Entre ellos se encuentran la composicin y masa molecular del polmero, el contenido de principio activo, el tamao y porosidad de las microesferas y las caractersticas fsico-qumicas del principio activo.14

CONCLUSIONES Este trabajo nos demuestra la utilidad de las microesferas como un nuevos sistema de entrega de frmacos y la importancia de escoger el mtodo de obtencin que permita una mejor eficiencia de encapsulacin y controlar factores como tamao de partculas, temperatura, velocidad de agitacin, carga de principio activo, etc. Para obtener el rgimen de dosificacin deseado para la liberacin controlada en la administracin parenteral de frmacos. 3

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