SECCION V: CAPITULO 31: ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS AZUCARES COMPLEJOS POLIPEPTDICOS RIFAMICINAS Malgor - Valsecia

AMINOGLUCOSIDOS Los aminoglucsidos son un grupo de antibiticos bactericidas y de espectro reducido, que fue buscado cientficamente tratando de completar el espectro antimicrobiano para grmenes Gram negativos. Origen y qumica: Se obtienen de distintas cepas de Streptomyces. Contienen glucsidos unidos a a minoazcares por medio de enlaces glucosdicos, por ello tambin se llaman aminociclitoles. Son policationes y esa polaridad es en parte responsable de que todos los miembros del grupo posean propiedades farmacocinticas comunes, por ej. ninguno se absorbe prcticamente por va oral, tampoco penetran bien al lquido cfaloraqudeo y todos se excretan bien por el rin normal. Se utilizan para grmenes Gram -. Mecanismo de accin: Los aminoglucsidos son bactericidas para los microorganismos susceptibles ya que inhiben en forma irreversible la sntesis proteica, sin embargo no se ha establecido exactamente cual es el mecanismo bactericida. El fenmeno inicial consiste en la penetracin del antibitico a travs de la envoltura celular. Esto se lleva a cabo: 1) por difusin pasiva y 2) por un proceso de transporte activo. La primera puede aumentar en presencia de medicamentos con actividad sobre la pared celular (ej. penicilinas). El transporte activo es un proceso oxgeno dependiente por este motivo los aminoglucsidos son relativamente inactivos contra anaerobios estrictos. Una vez que el aminoglucsido penetra a la clula se fija a los receptores en la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Estos receptores son protenas codificadas por control cromosmico, algunas de las cuales se han purificado (ej. protena P10). Los aminoglucsidos inhiben la sntesis proteica en los ribosomas por lo menos de tres maneras: 1)Interfiriendo con el codn de iniciacin de la formacin de pptidos. 2)Induciendo una traduccin equivocada del codn en la plantilla del RNAm lo que causa la incorporacin incorrecta de a minocidos en el pptido. 3)Separando los polisomas en monosomas no funcionales. Todo esto se relaciona con la ruptura progresiva de la membrana cito-

CLASIFICACIN # Estreptomicina (Estreptomicina) # Kanamicina (Cristalomicina) Neomicina (combinada para uso local: Graneodn, Neo-ftiazol) *Gentamicina (Gentamina) es el prototipo del grupo Sisomicina (Sisomina) Netilmicina (Netromicina) ^ Tobramicina (Tobra) ^ Amikacina (Biklin) Paromomicina (Antiprotozoario) Ref: # Agentes tiles para el tratamiento de TBC. ^ Ms potentes y de mayor espectro.

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plasmtica del germen, lo que explicara en parte la accin letal de los aminoglucsidos, fue comprobado que en esta etapa pasan iones, luego molculas de mayor tamao y a veces protenas desde la bacteria al medio ambiente, momentos antes de la muerte celular. Resistencia bacteriana: Se reconocen tres mecanismos principales: 1)Alteracin en la superficie celular que interfiere con la permeabilidad o en el transporte activo del aminoglucsido al interior celular. Esto puede ser controlado por cromosomas o plsmidos (por ej. en enterococos o pseudomonas). El transporte activo hacia el interior es oxgeno dependiente por ello las bacterias anaerobias estrictas no son sensibles al carecer del mecanismo de transporte activo. Las anaerobias facultativas cuando se desarrollan en anaerobiosis tambin son resistentes. Algo semejante ocurre con los cocos G+ como los enterococos. 2)El receptor (protena) en la subunidad 30S ribosomal puede ser suprimido o alterado por mutacin cromosmica. 3)El microorganismo adquiere la capacidad de producir enzimas que destruyen la accin del aminoglucsido o lo transforman en un metabolito inactivo, ya sea por adenilacin, acetilacin o fosfoliracin de grupos OH o aminos especficos, impidiendo la accin del aminoglucsido sobre la subunidad 30S del ribosoma. La informacin g entica para e stas enzimas se adquiere por conjugacin y transferencia de DNA en forma de plsmidos y factores de transferencia R. Fue comprobado que estos plsmidos redujeron marcadamente el espectro de la kanamicina, gentamicina y tobramicina. La amikacina y la netilmicina son muy resistentes a la accin de estas enzimas acetilasas. Esta forma de resistencia transmisible es de gran importancia en clnica y epidemiologa. 4)Resistencia ribosomal: son mutaciones que provocan sustitucin de un aminocido ribosomal fundamental que puede impedir la unin de la droga (esto es comn con e streptomicina y raro con gentamicina).

Actividad antimicrobiana: Estos antibiticos actan principalmente sobre bacilos aerobios Gram negativos, tienen poca actividad contra anaerobios y bacterias facultativas en c ondiciones anaerbicas. Su accin sobre bacterias G+ es limitada, solo son sensibles algunas como el Stafilococo aureus. El Mycobacterium de la TBC es sensible. La estreptomicina y gentamicina son activas clnicamente contra enterococos cuando se combinan con penicilina principalmente. Los aminoglucsidos son activos contra estafilococos aureus y epidermidis. Todos los miembros de este grupo poseen actividad semejante c ontra los G aunque la tobramicina es ms activa contra pseudomona aeruginosa y algunas cepas de proteus. Fue observado que todas las cepas resistentes a la gentamicina lo son a la tobramicina menos la pseudomona. Es importante destacar que la amikacina es resistente a las enzimas bacterianas que inactivan a los aminoglucsidos, siendo esta propiedad muy til en el caso de infecciones hospitalarias.

Farmacocintica: Absorcin: Como son cationes muy polares insolubles en lpidos, se absorben muy poco en tracto gastrointestinal y son eliminados por las heces. Sin embargo si existen ulceraciones a este nivel pueden ser absorbidos. La va intramuscular es la de eleccin, por sta va se alcanzan concentraciones mximas en 30-90 minutos. En ocasiones se puede utilizar la va intravenosa por infusin, aunque se alcanza la misma concentracin en 30' de la administracin intramuscular. Distribucin: Debido a su naturaleza polar los aminoglucsidos estn excluidos de la mayora de las clulas del SNC y del ojo. Se unen poco a protenas plasmticas, menos del 10%. Las concentraciones en los tejidos y en las secreciones son bajas. En corteza renal se hallan concentraciones altas, lo que contribuye a la nefrotoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan a un 30% de las plasmticas por la activa secrecin heptica de estos antibiticos, siendo esta una

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va excretoria secundaria para los aminoglucsidos. En la meningitis a Gram - en los neonatos alcanzan mayores concentraciones en el LCR debido a la inmadurez de la barrera hematoenceflica; aunque a veces es necesaria la administracin intratecal o intraventricular para obtener altas concentraciones en el LCR. Eliminacin: Los aminoglucsidos no se metabolizan, se excretan casi totalmente por filtrado glomerular. La excrecin se reduce mucho, cuando existen alteraciones en la funcin renal. Gran parte de una dosis parenteral se excreta en 24 hs. sin cambios y casi toda aparece las primeras 12 hs. La presencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad tiene relacin directa con la concentracin del aminoglucsido, por lo tanto es necesario reducir o adecuar la dosis en insuficientes renales. Los aminoglucsidos se eliminan parcialmente por dilisis peritoneal o hemodilisis. Efectos colaterales: A) OTOTOXICIDAD: Puede manifestarse como prdida de la audicin (dao coclear) que se aprecia inicialmente con los tonos de frecuencia elevada o como dao vestibular evidenciado por vrtigo, ataxia y prdida de equilibrio, los aminoglucsidos se acumulan en la perilinfa del odo interno y son capaces de producir destruccin progresiva de las clulas sensitivas. B) NEFROTOXICIDAD: Producen necrosis tubular aguda que se manifiesta por incapacidad por parte del rin para concentrar la orina (proteinuria, insuficiencia renal, etc). En los pacientes con trastornos renales se deben administrar con cuidado. La nefrotoxicidad produce incremento de los niveles sricos de creatinina; se han construido nomogramas y frmulas que relacionan la concentracin srica de creatinina con ciertos ajustes en los regmenes del tratamiento. Pueden mantenerse constantes las dosis del agente, aumentando los intervalos de su administracin o por el contrario se mantienen los intervalos constantes y se reduce la dosis, para evitar que la droga se acumule y se presenten los efectos txicos en pacientes con disminucin en la funcin renal.

C) BLOQUEO NEUROMUSCULAR: Estos agentes producen bloqueo neuromuscular semejante a los curarizantes, con efecto perifrico, pudiendo llevar al paciente a una parlisis respiratoria postoperatoria. Se debe tener muy en cuenta este efecto colateral en los pacientes que padecen miastenia gravis. El antdoto para este efecto txico es la neostigmina. D) HIPERSENSIBILIDAD: Los fenmenos de hipersensibilidad son poco frecuentes con la utilizacin de stos agentes. Indicaciones teraputicas: Los aminoglucsidos son medicamentos primarios para el tratamiento de infecciones causadas por grmenes o bacterias gramnegativas. Gentamicina, Tobramicina y Amikacina tienen actividad contra cepas de Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia, y la eleccin del agente depende de la susceptibilidad. La asociacin con carbenicilina produce sinergia contra la Pseudomona. El uso de Estreptomicina y Kanamicina est ahora limitado para el tratamiento del Mycobacterium tuberculosis. El uso de neomicina es limitado (excepto en aplicacin tpica) por ser potencialmente la ms txica del grupo.

ANTIBIOTICOS AZUCARES COMPLEJOS

LINCOMICINA (Frademicina) CLINDAMICINA(Dalacin C)

La lincomicina es un antibitico obtenido del estreptomices lincolnensis, un actinomiceto aislado por primera vez en Lincoln (USA) de ah su nombre. Es un azcar complejo formado por un aminocido unido a un polisacrido y un tomo de azufre. La Clindamicina es un derivado clorado semisinttico de la lincomicina. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA: La linco y clindamicina tienen un espectro antibacte-

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riano semejante. Actan sobre: Stafilococo aureus (an los resistentes a penicilina) Estreptococo piogenes y viridans, D. neumoniae y bacterias anaerobias principalmente el Bacteroides fragilis (siendo la clindamicina la de mayor actividad sobre ste tipo de grmenes). Tambin actan sobre Toxoplasma gondii, Plasmodiun falciparum. En general se considera que su espectro es semejante al de la eritromicina aunque enterobacterias, Haemofilus, Neisserias y Mycoplasmas son resistentes a d iferencia de la eritromicina. La lincomicina y clindamicina no tienen acciones sobre la mayora de las bacterias Gram negativas, sin embargo son susceptibles los bacteroides y otros anaerobios. Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis proteica, interfiriendo con la iniciacin de los complejos de iniciacin y con la reaccin de traslocacin del aminocido. El receptor para lincomicina en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es un RNA-23S idntico al receptor de eritromicina, por lo tanto lincomicina y eritromicina pueden desplazarse una u otra del receptor , motivo por el cual no se deben administrar conjuntamente. Resistencia bacteriana: La resistencia aparece lentamente por mutacin de los cromosomas. Algunos estafilococos, principalmente el aureus, neumococos y estreptococos desarrollan resistencia a lincomicina, siendo esta cruzada para los antibiticos del grupo. Tambin pueden desarrollar resistencia algunos estafilococos resistentes a la eritromicina. Se cree que este fenmeno que ocurre en B. fragilis es mediado por plsmidos. Las cepas de Clostridium difficile son por lo general resistentes. Propiedades farmacocinticas: La clindamicina se absorbe casi por completo luego de su administracin por va oral, sin que la presencia de alimentos r eduzca dicha absorcin. La vida media del antibitico es de 2 y media hs. aproximadamente. Tambin se puede utilizar la va parenteral ya sea i.m. o i.v. Aproximadamente el 90% de la droga circula en plasma unida a protenas. Aunque tiene una amplia distribucin incluso en tejido seo, no se alcanzan con-

centraciones significativas en LCR, ni siquiera cuando las meninges estn inflamadas. Sin embargo cruza fcilmente la barrera placentaria. Tanto la lincomicina como la clindamicina son metabolizadas por el hgado, el 90% de la droga inactivada se elimina por la orina y el resto por bilis y heces. La vida media de la droga puede aumentar en p acientes con marcada disminucin de la funcin renal, y/o en aquellos que presenten insuficiencia heptica. Efectos colaterales: Diarrea, aparece con una frecuencia que oscila entre un 2 y 20%. Algunos pacientes han desarrollado una colitis seudomembranosa, caracterizada por diarrea, dolor abdominal, fiebre y heces con moco y sangre. Este sndrome puede ser fatal. Es provocado por una toxina secretada por cepas de C. difficile, resistentes a la clindamicina; que facilita el progreso de ste germen al inhibir la flora intestinal normal. Este germen crece en gran nmero en colon sigmoideo y segrega una toxina necrosante que produce la colitis seudomembranosa. No se asocia con la dosis y puede aparecer despus de la administracin oral y parenteral. El tratamiento de dicho sndrome se realiza con vancomicina por va oral 0.5 gr. 4 a 6 veces al da durante 7 a 10 das. Exantemas:de tipo sarampionoso, pruriginoso, generalizado. Alteraciones sanguneas:trombocitopenia y granulocitopenia. Bloqueo neuromuscular. La clindamicina posee las siguientes ventajas sobre la lincomicina: a) La absorcin por va oral es ms elevada, b) La potencia antibitica es mayor, c) Menor incidencia de efectos colaterales y d) Mayor efecto sobre infecciones anaerobias graves por bacteroides (B.fraggilis) y otros anaerobios que a menudo son resistentes a la penicilina y que con frecuencia participan en infecciones mixtas. Usos teraputicos: Aunque muchas i fecn ciones por cocos Gram positivos responden favorablemente, su uso est limitado por la toxicidad. La clindamicina est especialmen-

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te en infecciones por B. fragilis. Por ello es til en heridas penetrantes abdominales o peritonitis asociada generalmente a un aminoglucsido. Tambin est indicada en absceso pulmonar, aborto sptico, o abscesos plvicos que generalmente presentan alta participacin de anaerobios. La lincomicina y clindamicina atraviesan la placenta pudiendo existir altas concentraciones en el feto, siendo de utilidad en infecciones intrauterinas anaerobias. No se d eben usar estos antibiticos en las meningitis por su pobre concentracin en LCR. ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS Son polipptidos cclicos naturales, de e structura compleja. Pertenecen a ste grupo:
-Polimixina B (Polimixina B) -Colistina o polimixina E (Totazina) -Bacitracina (Trilets) tpico -Tirotricina (Filotricin) uso local: colirio, colutorio etc.

nes Gram negativos, principalmente Pseudomonas y organismos coliformes. Las bacterias Gram negativas sensibles son: Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella y Shigella. Resistencia bacteriana: Proteus (G+), Neisseria y Brucella son muy resistentes a estos antibiticos por la impermeabilidad que presentan en la pared externa estos grmenes. En las especies susceptibles son raras las mutaciones. No se conoce r esistencia con mediacin plasmdica para estos antibiticos. Propiedades farmacocinticas:Ni la p olimixina B ni la colistina se absorben cuando se administran por va oral, permanecen en la luz intestinal por lo que ocasionalmente se suelen utilizar para tratar diarreas bacterianas o para suprimir grmenes GRAM- en la profilaxis intestinal en inmunosuprimidos. La va parenteral se utiliza muy poco por los efectos txicos de estos antibiticos. No se concentran adecuadamente en LCR. La va ms utilizada es la va tpica (piel, mucosas, etc). Las polimixinas se eliminan por orina despus de la filtracin glomerular, en forma lenta. Efectos colaterales: Estos antibiticos tienen efectos txicos comunes, la nefrotoxicidad es la ms frecuente y grave; lesionan los tbulos contorneados y se detecta por la presencia en orina de cilindros y excrecin aumentada de protenas. Tambin se observa aumento de urea en sangre. La existencia previa de insuficiencia renal potenciar la nefrotoxicidad. La neurotoxicidad (parestesias, incoordinacin) y las reacciones de hipersensibilidad no son tan comunes. Usos teraputicos:Estos antibiticos se utilizan en infecciones de piel, mucosas, ojos y odos causados por microorganismos susceptibles. Tambin en otitis externas o lceras corneanas causadas por Pseudomonas. Las polimixinas adquirieron nuevas importancia por el nmero de pacientes infectados con pseudomonas y e nterobacter que son resistentes a otros antibiticos; generalmente son pacientes hospitalizados con inmunosupresin y enfermedad renal que necesitan cuidadosos ajustes en las dosis.

Origen y qumica: las polimixinas son un grupo de antibiticos estrechamente relacionados, son elaborados por distintas c epas de Bacilos polimixa, un bacilo aerobio esporulado que se encuentra en el suelo. Las polimixinas que son detergentes catinicos, son pptidos bsicos relativamente simples que forman fcilmente sales hidrosolubles con cidos minerales. Mecanismo de accin: Las polimixinas tienen porciones hidroflicas y lipoflicas. Gracias a stas porciones se adhieren a fosfolpidos de las membranas celulares (principalmente fosfatidiletanolamina) destruyendo los mecanismos de transporte y las porciones osmticas de las bacterias, perdiendo la permeabilidad selectiva, con escape de los metabolitos e inhibicin de todos los procesos celulares. Estos antibiticos son potencialmente txicos para las clulas de los mamferos, probablemente por un mecanismo similar. La accin de las polimixinas es inhibida por cationes y por exudados purulentos. Espectro antibacteriano:Tanto la polimixina B como la colistina actan sobre grme-

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que no se usa en humanos para ello, es capaz de inhibir las lesiones vacunales. RIFAMPICINA La rifampicina (Rifadn) es un antibitico semisinttico derivado de la Rifamicina B, una de las rifamicinas producidas por Streptomices mediterranei. Qumicamente es un ion bipolar soluble en solventes o rgnicos y en agua a pH cido. Actividad antibacteriana:La rifampicina inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias Gram+ y de muchos microorganismos Gram- como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indol positivos y negativos y Klebsiella, tambin algunas enterobacterias, micobacterias, Chlamidias y poxivirus. La mayor importancia reside en su gran poder tuberculosttico ya que i hibe el desarrollo n del M. tuberculosis y la mayora de las micobacterias atpicas. Adems aumenta la actividad de la estreptomicina y de la isoniacida contra dichos grmenes, tendiendo a esterilizar tejidos, cavidades o esputos infectados. La rifampicina penetra fcilmente a clulas fagocticas pudiendo destruir las micobacterias y otros microorganismos intracelulares. Por todo lo dicho se debe reservar el uso de la rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis y otras micobacteriosis includa la lepra. No obstante su actividad con los estafilococos, los bacilos gram n egativos multirresistentes y los meningococos han hecho considerar en estos ltimos aos sus indicaciones al mrgen de la tuberculosis. Es importante subrayar que stas indicaciones continan siendo muy limitadas. Mecanismo de accin: La rifampicina se une a la subunidad B de la RNA polimerasa dependiente del DNA bacteriano, inhibiendo la accin de esta enzima. De esta manera se suprime la formacin de cadenas (pero no la elongacin de las mismas) en la sntesis del RNA de bacterias y chlamydias. No afecta RNA polimerasa humana. Para que sto suceda en las mitocondrias de mamferos se necesitan concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibicin de la enzima bacteriana. La rifampicina tambin inhibe los poxivirus, bloqueando una etapa tarda en el ensamblado de los poxivirus; aunResistencia bacteriana: La resistencia a la rifampicina no se debe a una alteracin qumica de la RNA polimerasa microbiana d ependiente del DNA. Se hall que 1 de cada 108 bacilos tuberculosos son resistentes a la droga, por lo tanto este antibitico no debe utilizarse como monodroga en la quimioterapia de la TBC. Propiedades farmacocinticas: Se administra por va oral, no siendo bien absorbida por tubo digestivo, alcanzando mximas concentraciones despus de 2 a 4 hs. de la administracin de 600 mg. Esta absorcin se ve dificultada si se administra junto con alimentos o con el PAS (cido para-amino saliclico). Aproximadamente el 85% de la droga circula unido a protenas. La rifampicina penetra bien en la mayora de los rganos y lquidos corporales, de tal manera que colorea de naranja la orina, las heces, la saliva, el esputo, las lgrimas y el sudor. Esto se debe advertir a los pacientes. La droga es desacetilada en el hgado y eliminada por la bilis producindose circulacin enteroheptica. El metabolito obtenido conserva su actividad antimicrobiana. Se elimina por heces en su mayor parte, aunque un 30% se excreta por orina. Efectos colaterales: Los efectos adversos de la rifampicina son mltiples y variados. Los ms frecuentes se relacionan con aparato digestivo y sistema nervioso. En aparato digestivo adems de producir sntomas comunes como nuseas y vmitos, son capaces de producir lesin heptica que generalmente se traduce con ictericia. La hepatitis por rifampicina es rara en pacientes con funcin heptica normal, no as en aquellos con antecedentes de enfermedad heptica crnica (Ej:alcoholismo) o cuando se administra conjuntamente con isoniacida. Los sntomas relacionados con sistema nervioso incluyen: fatiga, somnolencia, mareos, ataxia, confusin, debilidad muscular etc. La teraputica intermitente con rifampicina generalmente se acompaa de reacciones adversas como ser anemia, trombocitopenia, eosinofilia, insuficiencia renal aguda, fiebre,

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mialgias, artralgias, muchas de las cuales se sospecha que tengan una base inmunolgica. Interaccin con otras drogas:La rifampicina es un potente inductor enzimtico a nivel microsomal heptico, siendo capaz de reducir la vida media de otras drogas al ser administradas conjuntamente. Algunos agentes como la prednisolona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, sulfonilureas y anticoagulantes y anticonceptivos orales. Usos teraputicos:La rifampicina es una droga de primera lnea en el tratamiento de la TBC pero nunca debe usarse sola debido a la rapidez con que se desarrolla resistencia bacteriana. Se la utiliza asociada a la isoniacida. Resultando la asociacin altamente bactericida. La rifampicina tambin est indicada para la quimioprofilaxis de la

enfermedad meningoccica y en la meningitis por H. influenza, especialmente para contactos. Combinada con betalactmicos o con vancomicina puede ser til para ciertos casos de endocarditis en osteomielitis estafiloccica. La rifampicina tambin es efectiva en el tratamiento de la lepra cuando se administra combinada con sulfonas. En las bronquitis crnicas y en las infecciones de las vas urinarias se producen con rapidez mutantes resistentes lo que impide su uso en la clnica.
Precaucin: El uso indiscriminado de rifampicina para infecciones menores puede favorecer la seleccin extensa de Mycobacterias resistentes a ella y privar al frmaco de su ms importante utilidad.

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