TOLERANCIA INMUNE Y AUTOINMUNIDAD.

ASIGNATURA: INMUNOLOGA INMUNOLOGA

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE

Respuesta frente a antgenos extraos

Tolerancia frente a antgenos propios

RESPUESTA INMUNE

AUTOTOLERANCIA

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

GENERACIN DE TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS T

Ausencia de seleccin positiva
CLULA EPITELIAL TMICA
CD8

HLA-II pptido

TCR CD4

TIMOCITO CD4+/CD8+ APOPTOSIS

CLULA EPITELIAL TMICA

CD8

TIMOCITO CD4+/CD8lo

Seleccin positiva

HLA-II pptido

TCR CD4

TCR

TIMOCITO CD4+/CD8+

CD4

Interaccin de BAJA afinidad/avidez Interaccin de ALTA afinidad/avidez

CPA TMICA
HLA-I pptido TCR CD8

TIMOCITO CD4+/CD8-

Seleccin negativa

TIMOCITO CD8+/CD4-

APOPTOSIS

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T

CD80

CD28

RESPUESTA T NORMAL

CPA HLA-II pptido

Clula T
TCR

CD4

Clula T activada

Ligando de Fas

Fas
CD28 TCR

DELECION CLONAL T

CD80 CPA HLA-II pptido

Clula T

CD4

Apoptosis

AutoAg presente en altas concentracioens

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T

LINFOCITO T AUTORREACTIVO

La unin de FasL (CD178) a Fas (CD95) inicia el proceso de apoptosis de la clula que expresa Fas

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T

Muerte celular inducida por activacin (va Fas-FasL)

PREVIENE LA ACTIVACIN INCONTROLADA DE LOS LINFOCITOS POR ANTGENOS PROPIOS ABUNDANTES Y PERSISTENTES

PERO no est claro SI:

Representa un mecanismo especfico de generacin de tolerancia Refleja un fenmeno, consecuencia de un estado de estimulacin crnica de las clulas T tras su diferenciacin: Infecciones bacterianas crnicas VIH CD178 en macrfagos apoptosis clulas T Escape de las clulas tumorales a la respuesta del SI?

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: ANERGIA CLONAL T

CD80

CD28

RESPUESTA T NORMAL

CPA HLA-II pptido

Clula T
TCR

CD4

Clula T activada

ANERGIA CLONAL T

CD28 CPA HLA-II pptido

Clula T
TCR

CD4

Clula T anrgica

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: ANERGIA CLONAL T

CLULA DENDRTICA TISULAR

CLULA T

TOLERANCIA

Linfocito T AUTORREACTIVO

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: ANERGIA CLONAL T

1.- Ausencia de actividad coestimuladora de las clulas que presentan protenas especficas de tejido 2.- Tolerancia de las clulas T CD8+: ausencia de ayuda por parte de los linfocitos T CD4+
CUESTIONES NO ACLARADAS
Cmo es posible que las necesitan clulas T vrgenes se vuelvan anrgicas, si contactar con el antgeno?

Por qu no se eliminan del repertorio de linfocitos T? Vuelven a formar parte del pool de linfocitos inmunocompetentes?

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: IGNORANCIA INMUNOLGICA

CD80

CD28

RESPUESTA T NORMAL

CPA HLA-II pptido

TCR

Clula T

CD4

Clula T activada

CD80

CD28

IGNORANCIA INMUNOLOGICA

CPA TCR HLA-II pptido CD4

Barrera Anatmico/funcional

Clula T no activada

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: IGNORANCIA INMUNOLGICA

A.- Separacin fsica: * Integridad del sistema linfoide * rganos inmunoprivilegiados (SNC, globo ocular, testculo) B.- Concentracin extremadamente baja de antgeno CONTRAPARTIDA Patgenos con tropismo exclusivo por tejidos perifricos Niveles muy bajos de antgenos extraos PUEDEN SER IGNORADOS POR EL SI!
(papilomavirus)

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: CLULAS T REGULADORAS

CD80 CD28

RESPUESTA T NORMAL

CPA HLA-II pptido

Clula T

TCR CD4

Clula T activada

CELULAS T REGULADORAS

Cels. T CD4+ reguladoras tipo I (Tr1) PERIFERIA

CD80 CPA HLA-II pptido

CD28

Clula T
TCR CD4

IL10 TGF-

Clula T reguladora

No activacin

Cels. T reguladoras CD4+/CD25+/Foxp3+ TIMO

CD80 CPA HLA-II pptido

CD152 TCR

Clula T reguladora

CD28 TCR

CD4

CD4

No activacin

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia central de las clulas B

Mdula sea
* SELECCIN NEGATIVA: - [autoantgeno] (p.e. Ag multivalente) APOPTOSIS - [autoantgeno] bajas ANERGIA

* EDICIN DEL RECEPTOR: reordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptor autorreactivo por otro, producto de un reordenamiento posterior

Tolerancia B central: Seleccin negativa de las clulas B en la mdula sea

Molcula propia multivalente Molcula propia soluble No reaccin a lo propio

+
IgM DELECIN CLONAL

+
IgM
MIGRA A LA PERIFERIA

+
IgM
MIGRA A LA PERIFERIA

bajo normal
Apoptosis
IgD

+ +
IgD

IgM

Clula B anrgica

Clula B madura

Mecanismos de induccin de tolerancia central de las clulas B

Mdula sea
* SELECCIN NEGATIVA: - [autoantgeno] (p.e. Ag multivalente) APOPTOSIS - [autoantgeno] bajas ANERGIA

* EDICIN DEL RECEPTOR: reordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptor autorreactivo por otro, producto de un reordenamiento posterior

Mecanismos de induccin de tolerancia central de las clulas B

EDICIN DEL RECEPTOR

Edicin del receptor en el locus de la cadena pesada de la Ig

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal Ignorancia inmunolgica Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL 2.- TOLERANCIA PERIFRICA Delecin clonal Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia perifrica de las clulas B: DELECIN Y ANERGIA CLONAL B

Para Ag comunes: Falta de ayuda de los linfocitos T CD4+ -En OLS: APOPTOSIS in situ en la zona T

-ANERGIA tras exposicin a Ag solubles

DELECIN (apoptosis)

* Para Ag T-independientes

APOPTOSIS?

AUTOINMUNIDAD
RESULTADO DE LA RUPTURA DE LOS MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA
REQUISITOS

Clones de linfocitos autorreactivos (Th)

ACTIVACIN
FACTORES AMBIENTALES: INFECCIONES PREDISPOSICIN GENTICA

Factores que promueven activacin de clones de linfocitos autorreactivos: INFECCIONES MIMETISMO MOLECULAR
Se produce un gen hbrido de la NP del virus de la coriomeningitis linfoctica Generacin de ratones transgnicos que expresan NP Las clulas T CD8+ especficas de NP se activan por infeccin con VCML

Nucleoprotena (NP) de VCML

Promotor de insulina de rata La NP se expresa solo en las clulas beta pancreticas y no provoca respuesta de clulas T

PNCREAS

Las clulas T CD8+ activadas se infiltran en los islotes y destruyen a las clulas beta NP+ DIABETES

Factores ambientales que promueven activacin de clones de linfocitos autorreactivos: INFECCIONES

Mimetismo molecular
Produccin de Ac o clulas T con reactividad cruzada

Infeccin intercurrente
Induccin de actividad coestimuladora en las CPA

Unin del patgeno a protena/s propia/s

El patgeno acta como hapteno para permitir respuestas contra lo propio

Mecanismo

Ruptura de la Superantgenos barrera celular o tisular

Activacin policlonal de clulas T autorreactivas Liberacin de autoAg; activacin autoAg; de clulas no tolerizadas

Efecto

Fiebre reumtica Adyuvantes en la EAE Diabetes?, EM?

EJEMPLO

Nefritis intersticial?

Artritis reumatoide?

Oftalma simptica

Protena propia

ASOCIACIN ENTRE ALELO HLA Y SEXO Y SUSCEPTIBILIDAD A PADECER ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ALELO HLA RIESGO RELATIVO SEXO (M:V) (M:V)

Espondilitis anquilosante Uveitis anterior aguda Sndrome de Goodpasture Esclerosis mltiple Enfermedad de Graves Miastenia gravis LES DMID Artritis reumatoide Pnfigo vulgar Tiroiditis de Hashimoto

B27 B27 DR2 DR2 DR3 DR3 DR3 DR3/DR4 heterozigtico DR4 DR4 DR5

87 10 16 5 4 3 6 25 4 14 3

0,3 <0,5 ~1 10 4-5 ~1 10-20 ~1 3 ~1 4-5

LES: Lupus Eritematoso Sistmico; DMID: Diabetes Mellitus Insuln-Dependiente

ASOCIACIN ENTRE ALELO HLA Y SUSCEPTIBILIDAD A PADECER ENFERMEDADES AUTOINMUNES: modelo de la DMID
La posicin 57 de la cadena DQ afecta a DQ la susceptibilidad de padecer DMID Estudios poblacionales Controles sanos DMID

No asociada a mayor susceptibilidad de padecer DMID

Asociada a mayor susceptibilidad de padecer DMID

Estudios familiares

CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DE ACUERDO AL MECANISMO DE LESIN TISULAR (Clasificacin inmunopatognica)
1.- MEDIADAS POR ANTICUERPOS (Reacciones Tipo II)
Ac contra autoAg de la superficie celular o de la matriz extracelular

2.- MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS (Reacciones Tipo III)

3.- MEDIADAS POR CLULAS T (Reacciones Tipo IV)

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS POR ANTICUERPOS (TIPO II)

AUTOANTGENO CONSECUENCIA

Anemia hemoltica autoinmune Prpura trombopnica autoinmune Sndrome de Goodpasture Enfermedad de Graves Miastenia gravis Pnfigo vulgar Fiebre reumtica

Ag eritrocitarios (Rh) Integrina plaquetaria (CD41a) Colgeno IV de la membrana basal Receptor de TSH Receptor de acetilcolina Cadherina epidrmica Vlvulas cardacas

Anemia Trombopenia Glomerulonefritis Hemorragia pulmonar Hipertiroidismo Fatiga muscular Vesculas cutneas Cardiopata, artritis

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS POR ANTICUERPOS (TIPO II)

Anemia hemoltica autoinmune Enfermedad de Graves

Fagocitosis y destruccin

Activacin C y lisis

Hipertiroidismo

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

AUTOANTGENO

CONSECUENCIA

Lupus eritematoso sistmico

DNA, histonas, ribosomas snRNP, scRNP Complejos de Factor Reumatoide IgG (con o sin Ag de VHC)
b

Vasculitis, glomerulonefritis, artritis Vasculitis sistmica

Crioglobulinemia mixta esencial

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS POR CLULAS T (TIPO IV)

AUTOANTGENO CONSECUENCIA

Diabetes mellitus insulndependiente (DMID) Artritis reumatoide* Esclerosis mltiple, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)
* Mecanismo mixto

Antgeno de clulas del pncreas

Destruccin de clulas del pncreas insulina

Antgeno desconocido Artritis y destruccin de la sinovial articular articular

Protena bsica de la mielina, protena proteolipdica, proteolipdica, glucoprotena de mielina de oligodendrocito

Dficit sensitivo y/o motor

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS POR CLULAS T (TIPO IV)

ISLOTES DE LANGERHANS DEL PNCREAS Glucagn Insulina Somatostatina

DMID

EAE

Ratn normal

Parlisis

Parlisis

CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DE ACUERDO A LA LOCALIZACIN DEL AUTOANTGENO

RGANO-ESPECFICAS:
Sistema endocrino: Tiroiditis de Hashimoto Enf. Graves Enf. Addison DMID Orquitis autoinmune Sist. neuromuscular: Miastenia gravis Esclerosis mltiple Piel: Pnfigo vulgar Penfigoide Sist. hematopoytico: Anemia hemoltica autoinmune Prpura trombopnica AI Neutropenia idioptica Anemia perniciosa

NO RGANO-ESPECFICAS:
Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoide Dermatomiositis Esclerodermia

TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

IDEAL: Eliminacin selectiva de los clones de linfocitos autorreactivos o induccin de tolerancia antgeno-especfica REALIDAD ACTUAL: Supresin inespecfica del sistema inmune Frmacos inmunosupresores: CMF, AZT Antiinflamatorios: AINEs, corticoides Inhibicin de las clulas T activadas: CyA

Tratamiento sintomtico