Manejo de pacientes con mioclono: terapias disponibles y la necesidad de un enfoque basado en la evidencia La revista The Lancet Neurology - Volumen

9, Nmero 10 (Octubre 2010) - Copyright 2010 Elsevier - Acerca de este DiarioAadir Alerta Revistas Edicin Revisin de Gestin de los pacientes con mioclono: terapias disponibles y la necesidad de un enfoque basado en evidencias
Broma Dijk M , MD
una

Marina AJ Tijssen , Dr., MD

uno , *

un

Departamento de Neurologa del Centro Mdico Acadmico de la Universidad de Amsterdam, de Amsterdam, Pases Bajos

Correspondencia a: Dra. Marina AJ de Koning-Tijssen, Departamento de Neurologa del Centro Mdico Acadmico de la Universidad de Amsterdam, PO Box 22660, 1100 DD Amsterdam, Pases Bajos E-mail: matijssen@amc.uva.nl PII S1474-4422 DOI 10.1016/S1474-4422 (10) 70193-9 (10) 70193-9

Resumen El mioclono es un trastorno del movimiento hipercintico caracterizado por espasmos rpidos e involuntarios. La terapia debe centrarse en la curacin de un trastorno subyacente, sin embargo, el tratamiento sintomtico es a menudo necesaria cuando el tratamiento de una causa subyacente es imposible o ineficaz. El tratamiento adecuado para un tipo especfico de mioclono se basa en la clasificacin del origen anatmico del mioclono : cortical, subcortical, la columna vertebral, o perifrico. Planteamos los criterios para la clasificacin y presentar una visin general de las opciones teraputicas disponibles para los diferentes tipos de mioclono . Debido a un nivel generalmente bajo de las pruebas, las opciones teraputicas se basan principalmente en pequeos estudios observacionales y la opinin de expertos. Para una aproximacin basada en la evidencia en el futuro, los ensayos controlados aleatorios de los tratamientos sintomticos para mioclono en grupos de pacientes homogneos son necesarios.

Introduccin Las contracciones mioclnicas son repentinos, breves, como los golpes los movimientos involuntarios causados por las contracciones musculares (positivos mioclonas ) o interrupciones de la actividad muscular tnica [1] , la [2] (negativos mioclonas ). patolgicos y persistente mioclonotiene una prevalencia de 8,6 casos por cada 100 000 [3] [4] habitantes, y el 0,5% de los pacientes en asilos de ancianos muestran mioclono . Los pacientes con transitorios (por ejemplo, inducido por frmacos) mioclono no estn incluidos en estas estimaciones, pero representan el 27,6% de todos los [5] pacientes con mioclono que visitan una sala de emergencia de un trastorno del movimiento. Mioclono debe diferenciarse de otros trastornos del movimiento tales como tics, temblores, distona, corea, crisis parciales simples, fasciculaciones y espasmos psicgenos. Los siguientes son importantes indicios clnicos para la diferenciacin de mioclono : el movimiento no suprimible y simple, no precedidas por una necesidad de mover, por lo general, las arritmias no estn influenciados por una antagonistique gesta , puede ser sncrona y estmulo sensible, rara vez se incorpora en las [6] , [7] , [8] , [9] , [10] acciones voluntarias, y no muestra el arrastre. Sin embargo, sacudidas mioclnicas ocurren [1] regularmente en pacientes con otros trastornos del movimiento, y los estudios electrofisiolgicos pueden ser necesarios [7] , [9] para un diagnstico correcto . La correcta identificacin y clasificacin de las mioclonas son cruciales para el [1] , [11] tratamiento adecuado y podra ayudar a informar el pronstico. El tratamiento primero debe centrarse en la curacin de la enfermedad subyacente, como la eliminacin de un medicamento o una toxina, o la reversin de un estado metablico [12] , [13] anormal, adquirida. Por desgracia, este enfoque no siempre es posible y el tratamiento sintomtico es necesario. En esta revisin, se discuten las estrategias de tratamiento para el mioclono sobre la base de la clasificacin anatmica. Debido a que las convulsiones generalmente dominan en los pacientes con epilepsia mioclnica, convulsiones mioclnicas no estn cubiertos;. nos referimos a la literatura disponible para las terapias recomendadas para las [14] , [15] , [16] convulsiones mioclnicas Clasificaciones de mioclono Las tres clasificaciones generalmente aceptadas de mioclono de acuerdo a los signos clnicos, etiologa, y el origen [1] , [6] , [17] anatmico ( el panel ) se describen por separado. Sin embargo, estos sistemas de clasificacin estn relacionados entre s, porque los signos clnicos son importantes para establecer etiologa y el origen anatmico, y la informacin sobre el [18] origen anatmico suele ser obligatoria para un diagnstico etiolgico. Los regmenes actuales de tratamiento se basan

principalmente en el origen anatmico de mioclono , haciendo de esta la clasificacin ms importante con respecto a la [12] , [ 18] , [19] terapia. Panel Clasificaciones de mioclono [1] , [17] Clnico Distribucin Patrn Sincronizacin Relacin La Positivo o negativo Etiolgico Fisiolgicas mioclona Sintomticas mioclono Epilepsia mioclnica Esenciales mioclono Psicgena mioclono Origen anatmico Cortical Subcortical Espinal Perifrico

temporal con sensibilidad la de actividad motora estmulo

Los signos clnicos Clasificacin de las mioclonas de acuerdo a los signos clnicos permite una clara descripcin de las caractersticas de las mioclonas enpacientes individuales ( el panel ). Es til para identificar la distribucin de las mioclonas , es decir, focal, [1] y[17] segmentaria, axial, o generalizada. El patrn temporal de mioclono suele ser irregular (arritmia), pero tambin puede [1], [17] ser rtmico (por ejemplo, paladar mioclono ) u oscilatorios. sincronizada tirones debe ser diferenciada de la [1] , [17] asncronos mioclono . La relacin con la actividad motora puede ser clasificado como mioclonus en reposo o con la [1] actividad voluntaria (de accin o intencin mioclonas ). Accin mioclono se ve a menudo en pacientes con [1] , [20] encefalopata posthypoxic. El mioclono es a menudo el estmulo sensible y puede ser desencadenada por estmulos [1] tctiles, visuales o auditivos repentinos e inesperados. Por ltimo, el mioclono puede ocurrir como contracciones musculares (positivos mioclonas ) o como la interrupcin de una contraccin muscular (negativos mioclonas ). Asterixis [1] , [2] es un ejemplo comn de negativos mioclonas y sugiere una encefalopata txica-metablica. Etiologa [1] , [6] , [18] Las causas fisiopatolgicas de mioclonas son muy amplias, pero se pueden clasificar en cuatro grupos. Fisiolgicas mioclona no es patolgica y es comn en los individuos sanos. Ejemplos bien conocidos son unos tarados de [1] ,[18] sueo y el hipo. Aunque hay poca informacin disponible acerca de la prevalencia de las categoras etiolgicas [3] patolgicos, sintomticos mioclono es el ms comn, representando aproximadamente el 70% de los casos. Este tipo de mioclono es una manifestacin de un trastorno subyacente, las causas principales son el sndrome de posthypoxic, la enfermedad de Alzheimer, inducidas por las drogas mioclono , y txico[3] , [5] metablicasmioclono . En epilepsia mioclnica , el segundo ms comn categora etiolgica [3] patolgica, mioclono es una manifestacin de la epilepsia; mioclono . podra ser el nico sntoma, pero tambin puede [14] ser un componente de una convulsin o uno de los tipos de crisis mioclono es la caracterstica principal o nica en esenciales mioclono , el cuarto categora etiolgico, que suele ser una condicin hereditaria que actualmente se [21] , [22] describe como mioclono-distona. resmenes extensos de las diversas causas de los mioclonos estructurados de [6] , [18] acuerdo a la clasificacin etiolgica han sido publicados previamente. Una causa importante de mioclono que no est incluido en las clasificaciones existentes es psicgenos mioclono . En un [23] estudio de 212 pacientes con mioclono , psicgenos mioclono se le diagnostic en el 8,5%. En un estudio de 530 [24] pacientes con un trastorno del movimiento psicgeno , 17.2% tenan mioclono . Los porcentajes son similares en otros [10] estudios. Algunas de las caractersticas generales son comunes a todos los trastornos del movimiento funcionales, tales [10] como una repentina aparicin, progresin rpida, la distraccin y la variabilidad. Sin embargo, , el diagnstico de un trastorno del movimiento psicgeno es difcil, porque orgnica la enfermedad debe ser excluido y no existe ninguna prueba diagnstica especfica est disponible. Neurofisiologa puede ser til: un potencial constante premovement caracterstica (Bereitschaftspotential) en el electroencefalograma promedio (EEG)-actividad a lo largo de varios tirones (back-promedio)hace que el diagnstico de espasmos psicgenos probable que, a pesar de la ausencia de este potencial no excluye un [24] , [25] , [26] origen psicgeno . Origen anatmico La clasificacin del origen anatmico de mioclono se basa principalmente en las caractersticas electrofisiolgicas y, adems, se puede guiar por los signos clnicos y la clasificacin etiolgica. [12] Cortical mioclono es el origen ms comn de mioclono . Se cree que el resultado de activacin anormal de la corteza sensoriomotora (aunque estudios ms recientes sugieren la participacin de la corteza motora primaria tambin), por lo tanto, las partes del cuerpo con el mayor representacin cortical, las manos y la cara, son los ms frecuentemente [12] , [27] afectados. Los tirones son en su mayora focal o multifocal, y debido a la exacerbacin de los movimientos voluntarios [12] , [19] y reflejos mioclonus es comn. electrofisiolgico pruebas muestran cortos (generalmente menos de 50 ms) [11] electromiografa (EMG) rfagas, y el EEG-EMG-un promedio de vuelta puede detectar un tiempo de salida al mar alza [28] cortical, que precede a la sacudida en el hemisferio contralateral por 10-40 ms. En alta frecuencia, mioclonas , el anlisis de la coherencia puede ser til para observar la relacin entre la actividad EEG y EMG, y entre la actividad EMG de [29] , [30] los msculos diferentes. Por ltimo, el potencial evocados somatosensoriales (PESS) puede mostrar un [31] agrandamiento de cortical amplitud (potencial de gigante,> 50 mV).

Cortical mioclonas se produce en los pacientes con posthypoxic mioclono . Posthypoxic aguda mioclonas se produce poco despus de un episodio de hipoxia y se caracteriza por sacudidas mioclnicas generalizadas en pacientes [32] comatosos. Pocos pacientes con otitis posthypoxicmioclono sobrevivir. En crnica posthypoxic mioclonas (Lance Adams sndrome de Down), mioclonas se desarrolla despus de un intervalo de por lo general unos pocos das, la caracterstica ms importante es la accin mioclono , espasmos incapacitantes aparecen inmediatamente despus de mover una extremidad. Los pacientes tambin pueden mostrar sensibles estmulo- mioclono , negativos mioclonos resultan en fallos posturales y ataxia, temblor intencional y convulsiones. Las anormalidades [20] , [32] [33] neurolgicas y discapacidad tienden a mejorar con el tiempo. anomalas electrofisiolgicas son diversas. La mayora de los pacientes experimentan un reflejo cortical mioclonas multifocales con sacudidas, pero tambin podra tener [32] reflejo reticular mioclona con sacudidas generalizadas (de origen subcortical ) o exageradas de sobresalto. Otros ejemplos de la corteza mioclonas son progresistas sndromes epilpticos mioclnicos (trastornos hereditarios, [34] caracterizados por la progresiva mioclonias , epilepsia y demencia) y mioclonas en los sndromes [18] neurodegenerativos. La evolucin lenta, progresiva primariamioclonas del envejecimiento fue identificado [35] recin en siete pacientes . Las caractersticas de este trastorno son una accin asimtricamioclono , inicio lento y progresivo de la historia, la edad mayor de 65 aos, sin enfermedad subyacente identificada, y el origen cortical de [35] lasmioclonas . Ninguno de estos pacientes desarrollaron demencia en un estudio con un seguimiento de 2,9 aos. En subcorticales mioclono , la fuente de mioclono se localiza entre la corteza y la mdula espinal. Las caractersticas clnicas y electrofisiolgicas son variables. Por lo general, en contraste con corteza mioclono , no hay signos de hiperexcitabilidad en el EEG-EMG y potenciales evocados somatosensoriales, y mioclono duracin en la EMG puede variar [12] , [36] desde 25 hasta 300 ms. En mioclono-distona, mioclonas en la parte superior del cuerpo se combina a menudo con distona leve a [36] , [37] moderada. El mioclono tiende a ser ms sensibles al alcohol. A menudo, los sntomas psiquitricos tales como [38] depresin, ansiedad o trastorno obsesivo-compulsivo se indique lo contrario. En la mayora de los pacientes, los sntomas aparecen antes de los 20 aos. Alrededor del 40% de los pacientes portadores de una mutacin en el gen psilonsarcoglicano ( SGCE ) en el cromosoma 7q21 ( DYT11 ). Las explosiones cortas de 25 a 256 ms se registran en la [36] , [37] electrofisiologa. En tronco cerebral mioclono , generalizada y sincronizada mioclono est presente, y se localiza principalmente axial, porque los sistemas de motores del tronco cerebral estn estrechamente relacionados con centros reflejos subcorticales, [12] , [18] , [27] tallo cerebral mioclono es muy sensible a los estmulos. simultnea rostral y la activacin de los msculos del [12] , [39] caudal que se ve en polymyography. hiperekplexia y reticulares reflejas mioclono se percibi por sus diferentes fuentes en el tronco cerebral. En contraste con reticulares mioclono , en hiperekplexia, las respuestas EMG en la intrnsecos de la mano y los msculos del pie se retrasan en comparacin con aquellos en los msculos de las extremidades [40] ms proximales. Opsoclono-mioclono sndrome se caracteriza por involuntarios, arrtmicos, movimientos sacdicos caticas, multidireccionales y suele ir acompaado de mioclonas , ataxia, temblor, y la encefalopata. Este sndrome puede ser postinfecciosa, debido a desrdenes metablicos txicos y mecanismos paraneoplsicos. En aproximadamente la mitad de los [41] nios con el sndrome, opsoclono-mioclono sndrome se asocia con neuroblastoma. Los estudios realizados por Krug y [42] Tate en los nios con este sndrome inform que el 65% (22 de 34) y el 42% (44 de 105) tena el neuroblastoma, respectivamente, aunque la prevalencia real podra ser mayor ya que el neuroblastoma puede no haber sido detectado a [43] pesar del esfuerzo mximo. electrofisiolgico, las rfagas de menos de 100 ms se ven, sin signos de afectacin cortical [44] pero con motor de unidad rtmica agrupacin indican la afectacin del cerebelo. La clasificacin de las palatales mioclono no es clara, y podra ser considerado un temblor en lugar de mioclonas (vase [45] tambin la discusin de la columna vertebral segmentaria mioclonas ). Los pacientes con este trastorno podran quejarse de la oreja de ratn. En sintomticos del paladar mioclono , un tronco del encfalo lesin causante de los [46] sntomas y la hipertrofia olivar se puede ver en la RM. En estos pacientes, varios msculos pueden estar implicados y otros sntomas neurolgicos podran dominar. Clic con el botn odo a menudo es la principal queja delos pacientes con paladar esenciales mioclonus , mientras que este sntoma por lo general est ausente en los pacientes sintomticos con paladar mioclono . Por otra parte, una revisin de 103 pacientes con paladar esenciales mioclonus y 210 pacientes sintomticos con paladarmioclono encontraron que los pacientes con paladar esenciales mioclonas tuvieron una edad ms temprana de inicio (media de 29 vs 45 aos), no siempre tienen mioclonas en el sueo (que se en el caso de los pacientes sintomticos con paladar mioclona ), y no mostraron signos de disfuncin cerebelosa (posible en los pacientes [47] , [48] sintomticos con paladar mioclonas ). Ortosttica mioclono se refiere a mioclonas inducidas o agravadas por asumir una postura erguida. Este tipo de mioclono an no ha sido formalmente clasificado, pero subcortical mioclono es la clasificacin anatmica ms probable. Ortosttica mioclonas se produce en pacientes de edad avanzada y por lo general presenta inestabilidad tan lentamente progresiva de la marcha y la postura que puede conducir a las cadas. El trastorno puede ocurrir en forma aislada, sino a menudo se asocia con una enfermedad de base neurodegenerativa, en particular la enfermedad de [49] , [50] Parkinson. EMG muestra no rtmicos duracin corta rfaga (20-99 ms). La columna vertebral mioclono puede ser subdividida en segmentos espinales mioclonas y propiospinales mioclonas . Segmentarias mioclonoes un raro trastorno por lo general causada por una lesin en la mdula espinal, y el mioclono est presente en los msculos inervados por uno o dos segmentos vertebrales adyacentes. Los [51] idiotas son generalmente rtmicas y suelen persistir durante el sueo. A causa de las mismas caractersticas clnicas y la fisiopatologa, sintomticos del paladar mioclono puede ser considerado una forma de segmentos mioclonas , con el [12] origen segmentaria de las mioclonas localizados en el tronco cerebral. propiospinales mioclono se caracteriza por contracciones de los msculos axiales que a menudo son inducidas por acostarse. Las lesiones en la mdula espinal han [52] sido reportados en algunos pacientes, pero propiospinales mioclono es generalmente idioptica. Los estudios recientes han demostrado que idioptica propiospinales mioclono es probable que sea psicgena. En 20 pacientes con diagnstico de idioptica espinal mioclona , un Bereitschaftspotential fue definida en el seis pacientes y posibles en otros [51] nueve. En nuestra propia experiencia, el diagnstico de espasmos axiales, se asemeja a propiospinalesmioclono , tuvo [53] un origen psicgeno en 34 de 35 pacientes.

Perifrico mioclono es un trastorno raro , en el que el mioclono se asocia con una lesin en el sistema nervioso [54] perifrico. El espasmo hemifacial, con una prevalencia de alrededor del diez por 100 000 habitantes, es probablemente el [12] , [55] ejemplo ms comn de perifricos mioclono . En este trastorno, espasmos o contracciones tnicas se [54] producen en los msculos inervados por el nervio facial ipsilateral. En el 65% de 135 pacientes, el espasmo hemifacial [56] pareca ser causada por la compresin vascular del nervio facial en la zona de salida. Otros ejemplos de perifricos mioclono se describen en los informes de casos e incluyen mioclono despus de lesiones del plexo [57] [58] [59] braquial, raz de la columna vertebral, del nervio torcico largo, , y despus de la amputacin (mun salto [60] llamado). El tratamiento segn la clasificacin anatmica En esta seccin se discuten las recomendaciones de tratamiento para los mioclonos , guiado por la clasificacin anatmica y basada en la evidencia de la literatura y la prctica clnica. Adems, le damos informacin sobre la terapia de psicgenos mioclono . El tratamiento demioclono a menudo es difcil. Varios ensayos de drogas podra ser necesario para encontrar la mejor terapia, y las drogas son por lo general slo en parte beneficiosa en el tratamiento de mioclono . El tratamiento es a menudo limitado por los efectos secundarios y dosis iniciales bajas con un aumento lento se [12] , [18] , [61] recomienda. Por ltimo, cabe destacar que la politerapia suele ser ms eficaz que la monoterapia, en particularen [62] la corteza mioclono . Corticales mioclono Las crisis mioclnicas no estn cubiertos en esta revisin (de extensas revisiones de tratamiento para las convulsiones [14] , [15] , [16] mioclnicas estn disponibles ), y las recomendaciones de tratamiento para los siguientes corticales mioclonas no son aptos para epilpticosmioclono . No existe mucha evidencia para guiar la terapia de la cortical mioclona , por lo tanto, las estrategias actuales se basan a menudo en pequeos estudios observacionales ( tabla 1 ) y la opinin de expertos. Por otra parte, porque cortical mioclona es fisiopatolgicamente relacionada con la [19] epilepsia, muchos medicamentos que son eficaces en la epilepsia y las convulsiones mioclnicas se utilizan tradicionalmente en la cortical mioclona . Existe alguna evidencia de la efectividad del piracetam en [70] la cortical mioclona . En un ensayo cruzado en 21 pacientes con diferentes tipos de corteza mioclono , piracetam mejor significativamente varios criterios de valoracin en comparacin con placebo, incluyendo el deterioro del motor, la [71] escritura, y la incapacidad funcional. Un estudio de observacin de los pacientes con mioclono de diferentes orgenes anatmicos mostraron que el piracetam mejora mioclonas en pacientes con cortical, por lo general postanoxic, mioclonas , aunque el frmaco se utiliza principalmente como complemento en la terapia. Piracetam tambin [73] fue eficaz en un estudio cruzado aleatorio de pacientes con progresiva mioclonias epilepsia, que refuerza los hallazgos de los estudios de pacientes con corticalesmioclono . Piracetam es generalmente bien tolerado, pero la dosis diaria es alto [74] (hasta 24 g / da). Aunque el frmaco se considera la primera opcin para el tratamiento de la corteza mioclono , no est aprobado para su uso en los EE.UU.. Levetiracetam es un anlogo de la novela de piracetam con una dosis diaria ms baja [75] (2000-3000 mg / da) y pocos efectos secundarios. El efecto sobre la epilepsia mioclnica parece prometedor, y levetiracetam tambin podra ser efectivo en no epilpticos corticales mioclonas , aunque la evidencia est basada en [76] , [77] series de casos y reportes de casos. A pesar del bajo nivel de evidencia , porque levetiracetam est relacionada estructuralmente con piracetam, y parece ser efectivo y bien tolerado, los expertos consideran la droga como tratamiento de primera para corticales mioclono . Levetiracetam se puede prescribir en los EE.UU.. Tabla 1 - Los estudios de los tratamientos farmacolgicos para corticales mioclono Clasificacin[63] y Los eventos los resultados del Diagnstico N Dosis adversos Seguimiento estudio Conclusiones[64] Comentarios 1-2 mg IV o hasta 312 mg / da Sedacin por va leve, no 1 mes a 4 2 Clase 11 oral inform aos efectiva La anorexia, nuseas, 600-2700 diarrea, mg / da vmitos, ms cambios carbidopa mentales, 125-300 disnea, No 20 mg / da midriasis especificado 250 mg/25 mg 3-4 veces al No da inform 0.1 -0 15 No mg IV inform

MSP, Clonazepam[65] , [66] desconocido

IV: Datos insuficientes

L-5-HTP [67]

PHM

Una clase efectiva

IV: Datos insuficientes

La levodopa carbidopa[66]

/ No especificado No especificado PD; pacientes toman levodopa PHM, los que

se 2-18 meses se Horas

Una clase IV: Datos ningn efecto insuficientes Una clase efectiva IV: Datos insuficientes En combinacin con el clonazepam 2.1 mg IV

Lisurida [66]

La metisergida[68] Milacemida[69]

12 2 mg / da de 5

Ninguno

No especificado 1-3 semanas

Una clase efectiva

IV: Datos insuficientes

3600-4800 Apetito

Una clase I: no Probablemente

Diagnstico Ramsay Hunt, el CDB

N Dosis mg / da

Clasificacin[63] y Los eventos los resultados del adversos Seguimiento estudio Conclusiones[64] Comentarios excesivo hay efecto ineficaz

Piracetam[70] , [71]

MSP, el PMA, la PME, la caza de Ramsay, la enfermedad de Lafora cuerpo, Molestias epilepsia Mxima de gstricas, parcial 16.8 -24 g nuseas, continua, DC 45 / da flatulencia 300-1950 mg / da

9-15 das, algunos ms largos (sin especificar)

1 clase II: A partir del 1 de clase IV: Posiblemente efectiva eficaz Una clase efectiva IV: Datos insuficientes

Clase IV del estudio (n = 24): otros frmacos antimyoclonic aadido, si ningn efecto [71]

El cido Enfermedad de valproico[72] Huntington 8

No relevante los efectos No secundarios especificado

N = nmero de pacientes. MSP = posthypoxic mioclono . IV = intravenosa. L-5-HTP = L-5-hidroxitriptfano. PD = enfermedad de Parkinson. CDB = degeneracin corticobasal. PMA = mioclnica progresiva ataxia. PME = epilepsia mioclnica progresiva. AD = enfermedad de Alzheimer.

Aunque existe poca evidencia para guiar el tratamiento de la cortical y epilepsia mioclnica , una larga historia de [15] y [20] y [65] y [66] experiencia clnica con cido valproico y clonazepam hacen estas drogas buenas opciones teraputicas para corticales mioclono . Debido a que la dosis de clonazepam a menudo tiene que ser alta (hasta 14 mg / da) y porque la [62] tolerancia se puede desarrollar, los efectos secundarios como la somnolencia y la sedacin son comunes. El cido valproico y clonazepam son igualmente eficaces para el tratamiento de posthypoxic reflejos corticales mioclono , y podra [20] , [78] [69] ser ms eficaz cuando se combina. Un estudio cruzado de los cinco pacientes con corticalesmioclono de diferentes etiologas mostr una mejora en el mioclono con milacemida comparacin con el placebo. Debido a que este fue un estudio muy pequeo, ms investigacin sobre la eficacia de milacemida que se necesita. Subcorticales mioclono Al igual que con corticales mioclono , las opciones actuales de tratamiento para diferentes tipos de subcorticales mioclono se basan principalmente en pequeos estudios observacionales ( tabla 2 ) e informes de casos. En general, la medicacin antiepilptica norma no parece ser eficaz para subcorticales mioclono . Un estudio [80] observacional examinaron varios tratamientos farmacolgicos en personas con mioclono distona ( tabla 2 ). Slo L-5hidroxitriptfano (L-5-HTP, un precursor de la serotonina) fue eficaz en dos pacientes con la dosis ms alta, pero seis de los siete pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios. En general, las dosis elevadas de L-5[19] , [78 ] HTP son necesarios para obtener un efecto clnico, y su uso suele estar limitado por los efectos secundarios. Para evitar la conversin a serotonina fuera del cerebro, L-5-HTP se debe utilizar con un inhibidor de descarboxilasa, tal como [67] carbidopa, que tambin podra limitar la gravedad de los efectos secundarios perifricos. Otro estudio pequeo en un subgrupo de dos los pacientes con mioclono distona mostr un efecto del tratamiento con oxibato de [88] [89] sodio. Recientemente, una buena respuesta a la levodopa ha demostrado en dos pacientes, y en uno de los casos [90] una excelente respuesta al zolpidem fue descrito. El clonazepam, piracetam, levetiracetam y trihexifenidilo tambin se [89] prescriben para mioclonodistona, pero el efecto es limitado. Por ltimo, varios informes de casos mostr resultados positivos con la estimulacin cerebral profunda del globo plido interno (GPI) o el ncleo ventral intermedio (VIM) de la [34] tlamo, aunque la estimulacin de la IPG podra ser ms eficaz. Tabla 2 - Los estudios de los tratamientos para subcorticales y espinales mioclono Clasificacin[63] Los eventos y los resultados Conclusiones[6 4] Diagnstico N Dosis adversos Seguimiento del estudio Comentarios 75 UI / m 2 IM dos veces al da durante 1 semana, disminuyend o durante 16 semanas, a bajas dosis durante 4 No se semanas inform 8 semanas

Subcortical

ACTH [79] Baclofen [80]

OMS MD

8 5

Una clase IV: Datos efectiva insuficientes

Hasta 90 mg No se Una clase IV: Datos / da inform No especificado ningn efecto insuficientes La dosis Dificultad inicial de para tragar, Una clase IV: Datos hasta 15 la voz de No especificado efectiva insuficientes

La toxina botulnica [81] Palatinomioclono

Diagnstico

N Dosis

Los eventos adversos Seguimiento

Clasificacin[63] y los resultados Conclusiones[6 4] del estudio Comentarios

unidades ciruela, hacia el lado insuficienci afectado a farngea Carbamazepina[80] MD 5 Hasta 1200 No se Una clase IV: Datos mg / da inform No especificado ningn efecto insuficientes El clonazepam, la dosis no especificada 900 mg / da Hasta 15 mg / kg / da ms carbidopa hasta 3 mg / kg / da o 600-1600 mg / da ms beserazide (relacin 10:1) Somnolenci a erupcin, durante el da, la Una clase IV: Datos ataxia No especificado efectiva insuficientes No se Una clase IV: Datos inform No especificado ningn efecto insuficientes Los problemas de conducta, diarrea, dolor abdominal, mareo, ansiedad

Clonazepam [82] Hidantona [80]

Branquialesmioclon o MD

8 5

L-5-HTP [80] ,[83] La metisergida[80] El fenobarbital[80]

OMS, MD MD MD

1 2 5 5

1 clase II: ningn efecto (OMS) 7 semanas o no una clase IV: se especifica efectivo (MD)

Datos contradictorio s, posiblemente ineficaces para la OMS

Hasta 8,4 mg No se Una clase IV: Datos / da inform No especificado ningn efecto insuficientes Hasta 600 No se Una clase IV: Datos mg / da inform No especificado ningn efecto insuficientes Los trastornos del sueo, conducta agresiva, diarrea, Hasta 24 g / molestias da o de gstricas, hasta 400 mg nuseas, / kg (nios) flatulencia 500 mg / da

Piracetam [71] ,[84] Primidone [80]

OMS, la ECJ, esencialesmioclonus 2 , MSA, MD 2 MD 5

2-4 semanas, algunos ms largo (no hay ms especificaciones )

Una clase III: no hay efecto una clase IV: Datos ningn efecto insuficientes

Clase IV del estudio (n = 16): otros frmacos antimyocloni c aadido, si ningn efecto[71]

No se Una clase IV: Datos inform No especificado ningn efecto insuficientes

Rituximab [85]

OMS con el CSF de clulas B de 1 expansin 6

375 mg / m 2 IV una vez por semana, 4 semanas Urticaria

5-6 5 meses

Una clase III: Datos efectiva insuficientes La coagulacin de subthalamotlamocorticales aferentes

Pacientes con La ciruga esclerosis mltiple 8 estereotctica[86] accinmioclono 4 El tinnitus equipo de enmascaramiento[8 Debido al paladar 1 7] tinnitusmioclono 2 Espinal

NA

El cansancio, la debilidad leve en los msculos faciales, dificultades en el habla 3-10 aos No especificad o

Una clase IV: Datos efectiva insuficientes

NA

3 meses-5 aos

Una clase IV: Datos efectiva insuficientes

Clonazepam [52], [82 Propiospinales ] espinal segmentaria,

2 7

No especificado

Somnolenci a erupcin, durante el da, la ataxia, no se 2 Clase inform No especificado efectiva

IV: Datos insuficientes

N = nmero de pacientes. ACTH = hormona adrenocorticotrpica. OMS = opsoclono-mioclono. IM = intramuscular. MD = mioclonus distona. ECJ = enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. MSA = atrofia multisistmica. CSF = lquido cefalorraqudeo. IV = intravenosa. NA = no aplicable. L-5-HTP = L-5-hidroxitriptfano. EM = esclerosis mltiple.

Con respecto al tronco del encfalo mioclono , un estudio cruzado mostr la eficacia del clonazepam en cuatro pacientes [91] [91] , [92] con hiperekplexia; Sin embargo, la rigidez puede ser ms sensible que los reflejos de sobresalto. L-5-HTP podra [19] , [33] ser eficaz para reticular reflejo demioclonos , a pesar de que a menudo no es bien tolerado. El clonazepam es una opcin para los reflejos auditivos mioclono . En opsoclono-mioclono, el tratamiento de la enfermedad subyacente con rituximab, hormona adrenocorticotrpica, o la [79] , [85] , [93] terapia de inmunoglobulina intravenosa podra tener un efecto sobre el mioclono . Caso informes sugieren que el [94] clonazepam puede disminuir la gravedad demioclono . Las opciones de tratamiento diferentes en nios y adultos con [18] [83] este sndrome. Un estudio cruzado , en cinco nios demostr que la L-5-HTP no reduce el mioclono en opsoclonomioclono. Palatino mioclono es difcil de tratar, pero varios frmacos pueden ser efectivos, incluyendo el clonazepam, carbamazepina, [18] , [61] [81] fenitona, barbitricos, y el cido valproico. La toxina botulnica puede ser eficaz, , como tambin hemos encontrado en nuestra propia experiencia. Una terapia interesante para palatino o intratimpnica mioclono es el dispositivo de enmascaramiento de tinitus, en el que un ruido de banda ancha se utiliza para enmascarar el sonido de clic. En un estudio observacional de 12 pacientes con tinnitus causado por palatino mioclono , cuatro pacientes con sntomas otolgicos slo permaneci libre de sntomas durante aos despus de haber dejado de usar el dispositivo, y otros seis [87] pacientes experimentaron un alivio temporal o duradera de los sntomas. Dos de cada cinco pacientes con ortostticos mioclono mostraron alguna mejora con clonazepam , en un estudio observacional retrospectivo. La levodopa no mejor mioclono en dos pacientes, mientras que la gabapentina se [49] mejoran mioclonas en un solo individuo. La columna vertebral mioclono Particularmente en segmentos mioclono , la causa subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento sintomtico. Con propiospinalesmioclonas , es importante tener en cuenta que una proporcin sustancial de los pacientes [51] , [53] tienen psicgenos mioclono . La evidencia para el tratamiento sintomtico es decepcionante. El clonazepam se considera el frmaco de eleccin para los sectoriales y de propiospinales mioclonas , con base en la experiencia clnica y de la poca evidencia de que est disponible a partir de dos estudios observacionales. Estos estudios mostraron un efecto de clonazepam de la gravedad [52] de mioclonas en cuatro de cada diez pacientes con propiospinales mioclono y en todos los 17 pacientes con la [82] columna vertebral segmentaria mioclono . ms pequeos informes observacionales sugieren que la toxina tetrabenazin [27] , [95] carbamazepina, y botulnica tambin puede ser beneficioso en la columna vertebral segmentariamioclono . Para [52] propiospinales mioclono , zonisamida puede ser una alternativa. Perifricos mioclono La toxina botulnica es en general, el tratamiento de eleccin para el espasmo hemifacial. En un ensayo aleatorizado en 11 [96] pacientes mostr que el 84% mejor despus del tratamiento con toxina botulnica, y comentarios que resumen los resultados de muchos estudios observacionales enms de 2000 pacientes reportan un bien a un excelente efecto de la [97] , [98] , [99] toxina botulnica en el 76-100% de los pacientes. la descompresin microquirrgica vascular es una terapia [98] alternativa, pero el riesgo de complicaciones es mayor que con la toxina botulnica. El resultado del tratamiento farmacolgico es a menudo decepcionante. Esta toxina tambin puede ser eficaz en otros tipos de [12] , [60] perifricos mioclono . Tabla 3 ofrece una visin general de las terapias disponibles para el tratamiento sintomtico de los diferentes tipos de mioclono . Tabla 3 - terapias sintomticas para mioclono , segn el origen Tratamientos recomendados [*] Primera eleccin

Alternativas Segunda opcin

Cortical El cido valproico Primidone [] , fenobarbital [] , [] (1200-2000 mg / da), fenitona , la carbamazepina, la El levetiracetam (hasta 3000 mg / da), el piracetam clonazepam (hasta 15 vigabatrina [] , L-5-HTP [] , oxibato (2.4 -21 6 g / da) mg / da) de sodio

En general,

Posthypoxic reflejos El clonazepam (hasta 15 mg / da), el cido .. corticalesmioclono valproico (1200-2000 mg / da) Subcortical La levodopa, L-5-HTP [] , oxibato de sodio, cido valproico, piracetam, levetiracetam, zolpidem, la estimulacin cerebral profunda .. .. ..

Mioclono-distona Opsoclono-mioclono Hiperekplexia Reticular demioclono reflejo

Clonazepam (hasta 6 mg / da), trihexifenidilo (hasta 6 mg / da) .. El rituximab, la ACTH, la terapia inmunoglobulina intravenosa, el clonazepam Clonazepam (hasta 6 mg / da) L-5-HPT [] (hasta 15 mg / kg / da) de .. .. ..

Tratamientos recomendados [*] Primera eleccin Palatinomioclono

Alternativas Segunda opcin ..

El clonazepam, carbamazepina, fenitona, .. barbitricos, el cido valproico, el baclofeno, anticolinrgicos, tetrabenazina, la lamotrigina, el sumatriptn, el piracetam, BTX, el tinnitus equipo de enmascaramiento El clonazepam (desconocido dosis ptima) ..

Ortostticosmioclono Espinal Segmentario Propiospinales Perifrico El espasmo hemifacial

..

Clonazepam (hasta 6 mg / da) Clonazepam (hasta 6 mg / da)

.. ..

Tetrabenazina carbamazepina, BTX La zonisamida

BTX

..

La descompresin microquirrgica vascular, carbamazepina, clonazepam, fenitona, gababentin, baclofeno ..

Otros *

BTX

..

La polifarmacia (drogas 3-4) a menudo ms eficaz que la monoterapia, en particular para corticales mioclono . Como tratamiento complementario. Puede aumentar el mioclono . En combinacin con un inhibidor de descarboxilasa. L-5-HTP = L-5-hidroxitriptfano. ACTH = hormona adrenocorticotrpica. BTX = toxina botulnica.

Psicgena mioclono La evidencia acerca de los trastornos psicgenos del movimiento o los trastornos de conversin es escasa, y no hay estudios sobre el tratamiento de psicgenos mioclono se han publicado. Sin embargo, las directrices para el tratamiento de [10] , [24] , [100] los trastornos del movimiento psicgenos basadas en opiniones de expertos estn disponibles. Por lo general, los pacientes con estos trastornos reciben un tratamiento multidisciplinar de un equipo que incluye al menos un neurlogo y un psiquiatra. El diagnstico debe ser hecho e iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible, porque duracin de los [10] , [100] sntomas a largo se asocia con un peor pronstico. El tratamiento psiquitrico por lo general consiste de la psicoterapia, como la terapia cognitivo-conductual (TCC), manejo del estrs, relajacin tcnicas, y el tratamiento [10] farmacolgico de la frecuente comorbilidad de trastornos psiquitricos, como depresin y ansiedad. Un meta-anlisis de la TCC para los sndromes de somatizacin diferentes mostr un efecto del tratamiento definido o posible en los sntomas [101] fsicos en el 71% de 803 pacientes que recibieron TCC , aunque el efecto sobre el estado funcional fue menor. La terapia fsica u ocupacional es a menudo parte del tratamiento. Por desgracia, los efectos del tratamiento son a menudo insatisfactorios. En 122 de los 228 pacientes con trastornos del movimiento psicgenos para los que el seguimiento fue completo y que recibieron diferentes tratamientos, el 57% indic que mejor despus de un seguimiento medio de 3,4 [102] aos. Esto es similar a la del 43% de 42 pacientes con seguimiento completo (media 3,2 aos), que mejor despus de [103] las distintas terapias para los trastornos del movimiento psicgenos en otro estudio. Sin embargo, en este estudio, los sntomas haban remitido en slo cuatro pacientes, y en dos de estos individuos de otro trastorno psicgeno se haba [103] desarrollado. Conclusiones El mioclono es un trastorno del movimiento ms o menos comunes. La eleccin del tratamiento sintomtico se basa en la clasificacin anatmica de mioclono , y politerapia se requiere con frecuencia. Sin embargo, el efecto del tratamiento es a menudo decepcionante. La prctica actual se basa principalmente en pequeos estudios observacionales y la opinin de expertos, con evidencia muy limitada en el tratamiento sintomtico de las mioclonas . Un enfoque ms basado en la evidencia podra mejorar enormemente mioclono tratamiento. Doble ciego, ensayos controlados aleatorios en los grandes grupos de pacientes homogneos utilizando una estrategia de clasificacin estricta son necesarias para desarrollar directrices para el tratamiento de mioclono . Estrategia de bsqueda Las referencias para esta revisin fueron encontrados mediante bsquedas en MEDLINE y EMBASE desde 1966 hasta diciembre de 2009, mediante el uso de los trminos de bsqueda " mioclonas "," myoclon * "," terapia "," tratamiento "," intervencin "," ensayo controlado aleatorio "," doble ciego "," simple ciego "," ensayo clnico "," placebo "," diseo de la investigacin epidemiolgica "," estudio comparativo "," cross-over ", y" hiperekplexia ". Las referencias de las publicaciones pertinentes Tambin se realizaron bsquedas. Los resmenes de los estudios recuperados fueron evaluados para la elegibilidad por dos investigadores independientes (MAJT y JMD). Slo los documentos publicados en Ingls se incluyeron. La lista final de referencias se ha generado sobre la base de la originalidad y relevancia para el tema. Colaboradores Ambos autores contribuyeron a todos los aspectos de la revisin. JMD hizo la bsqueda en la literatura. Los conflictos de inters Los autores declaran no tener conflictos de inters. Agradecimientos Damos las gracias a Ren Spijker por su ayuda en la bsqueda bibliogrfica.

REFERENCIAS: 1 Fahn S, Marsden CD, Van Woert MH: Definicin y clasificacin de las mioclonas . Adv Neurol 43. 1-5.1986; Cita 2 Rubboli G, Tassinari CA: negativos mioclono . Una visin general de sus caractersticas clnicas, los mecanismos fisiopatolgicos y de gestin. Neurophysiol Clin 36. 337-343.2006; Resumen 3 Caviness JN, Alving LI, Maraganore DM, Negro AR, McDonnell SK, WA Rocca: La incidencia y prevalencia de mioclonas en . el condado de Olmsted, Minnesota Mayo Clin Proc 74. 565-569.1999; Resumen 4 Tse W, Libow LS, Neufeld R, et al: Prevalencia de los trastornos del movimiento en una poblacin de ancianos hogar de ancianos. Arch Gerontologa Geriatr 46. 359-366.2008; Resumen 5 JH Yoon, Lee PH, Yong SW, el parque de HY, Lim TS, Choi JY: trastornos del movimiento en la sala de emergencias de un hospital universitario. Un anlisis de patrn clnico y la etiologa. J Neurol 255. 745-749.2008; Resumen 6 Marsden CD, Hallet M, Fahn S: La nosologa y la fisiopatologa de mioclono . En : Marsden CD, Fahn S, ed. Los trastornos del movimiento , ButterworthsLondon 1982: 196-248. 7 E Faught: Las manifestaciones clnicas y la fenomenologa de las mioclonas . Epilepsia 44. (Suppl 11): 712.2003; Resumen 8 Jankovic J: Tratamiento de los trastornos del movimiento hipercinticos. Lancet Neurol 8. 844-856.2009; Texto completo 9 P Agarwal, Frucht SJ: mioclono . Curr Opin Neurol 16. 515-521.2003; Resumen 10 Hinson VK, Haren BM: trastornos psicgenos del movimiento. Lancet Neurol 5. 695-700.2006; Texto completo 11 Shibasaki H, Hallett M: Los estudios electrofisiolgicos de mioclono . muscular del nervio 31. 157-174.2005; Resumen 12 Caviness JN: Fisiopatologa y tratamiento de las mioclonas . Neurol Clin 27. 757-777.2009; Texto completo 13 Jimnez-Jimnez FJ, I, Puertas de Toledo-Heras M: inducida por medicamentos mioclono :. frecuencia, los mecanismos y la gestin del sistema nervioso central Drogas 18. 93-104.2004; Resumen 14 Andrade DM, Hamani C, Minassian BA: Las opciones de tratamiento para la epilepsia mioclnica y sndromes asociados con la epilepsiamioclnica . Expert Opin Pharmacother 10. 1549-1560.2009; Resumen 15 Wheless JW, Sankar R: Las estrategias de tratamiento para las convulsiones mioclnicas y sndromes epilpticos con crisis mioclnicas. Epilepsia 44. (Suppl 11): 27-37.2003; Resumen 16 Wallace SJ: mioclono y la epilepsia en la infancia: una revisin del tratamiento con valproato, etosuximida, lamotrigina y zonisamida. Epilepsia Res. 29. 147-154.1998; Resumen 17 Fahn S: Informacin general, historia y clasificacin de las mioclonas . En : Fahn S, Frucht SJ, M Hallet, DD Truong, ed. mioclono y las discinesias paroxsticas y Lippincot Williams & Wilkins Philadelphia2002: 13-17. 18 Caviness JN, Brown P: mioclono : conceptos actuales y los avances recientes. The Lancet Neurol 3. 598-607.2004; Texto completo 19 Obeso JA: El tratamiento de la mioclona . Clin Neurosci 3. 253-257.1995; Resumen 20 Frucht S, Fahn S: El espectro clnico de posthypoxic mioclono . Mov Disorders, 15. (Suppl 1): 2 a 7,2000; Cita 21 Lang AE: Esenciales mioclonas y la distona mioclnica. Mov Disorders, 12. 127.1997; Cita 22 Quinn NP: Esenciales mioclonas y la distona mioclnica. Mov Disorders, 11. 119-124.1996; Resumen 23 Lunes K, Jankovic J: psicgenas mioclono . Neurologa 43. 349-352.1993; Resumen 24 Thomas M, Jankovic J: trastornos psicgenos del movimiento: diagnstico y tratamiento. Medicamentos del sistema nervioso central 18. 437-452.2004; Resumen 25 Terada K, Ikeda A, Van Ness PC, et al: La presencia de Bereitschaftspotential psicgenos anteriores mioclono : aplicacin clnica de las sacudidas de nuevo bloqueado promedio. J Neurol Neurosurg Psiquiatra 58. 745-747.1995; Resumen 26 Shibasaki H, Hallett M: Cul es el Bereitschaftspotential?. Clin Neurophysiol 117. 2341-2356.2006; Resumen 27 Tijssen MAJ, Tijssen CC: mioclono . En :. Wolters CE, van Laar T, Berendse HW, ed parkinsonismo y trastornos relacionados , de la Universidad VU PressAmsterdam 2007: 28 Shibasaki H, Yamashita Y, Kuroiwa Y: los estudios electroencefalogrficos mioclono . Cerebro 101. 447460.1978; Resumen 29 Brown P, Farmer SF, Halliday DM, Marsden J, JR Rosenberg: descarga coherente corticales y los msculos en la corteza mioclono . Cerebro 122. 461-472.1999; Resumen 30 Grosse P, Cassidy MJ, Brown P: EEG-EMG, EMG-MEG y EMG EMG-anlisis de frecuencia: principios fisiolgicos y aplicaciones clnicas. Clin Neurophysiol 113. 1523-1531.2002; Cita 31 Shibasaki H, Yamashita Y, Neshige R, S Tobimatsu, Fukui R: Patognesis de la gigante de los potenciales evocados somatosensoriales en la epilepsia mioclnica progresiva. Cerebro 108. 225-240.1985; Resumen 32 Hallett M: Fisiologa de humanos posthypoxic mioclono . Mov Disorders, 15. (Suppl 1): 8-13.2000; Resumen 33 D Chadwick, Hallett M, Harris R, P Jenner, EH Reynolds, Marsden CD: Las caractersticas clnicas, bioqumicas y fisiolgicas que distinguenmioclonas sensibles a 5-hidroxitriptfano, el triptfano con un inhibidor de la monoaminooxidasa, y clonazepam. Cerebro 100. 455-487.1977; Resumen 34 Gerschlager W, Brown P: mioclono . Curr Opin Neurol 22. 414-418.2009; Resumen 35 Alvarez M, Caviness JN: primarias progresivas mioclonas del envejecimiento. Mov Disorders, 23. 16581664.2008; Resumen 36 Roze E, Apartis E, F Clot, et al: mioclono-distona: cuadro clnico y electrofisiolgico relacionado con mutaciones SGCE. Neurologa 70. 1010-1016.2008; Texto completo 37 Kinugawa K, Vidailhet M, F Clot, Apartis E, Grabli D, E Roze: mioclono-distona:. una actualizacin Mov Disorders, 24. 479489.2009; Resumen 38 Foncke EM, Cat D, Zwinderman K, J Smit, Schmand B, Tijssen M: Es parte de la psicopatologa del espectro fenotpico de mioclono-distona:. un estudio de una familia MD holands de gran tamao Cogn Behav Neurol 22. 127-133.2009; Resumen 39 Bakker MJ, JG van Dijk, Van den Maagdenberg AM, Tijssen MA: sndromes de sobresalto. Lancet Neurol 5. 513524.2006; Texto completo 40 P Brown, JC Rothwell, Thompson PD, Britton TC, el Da de BL, Marsden CD: Los hyperekplexias y su relacin con el reflejo

de sobresalto normal. Cerebro 114. 1903-1928.1991; Resumen 41 Krug P, G Schleiermacher, Michon J, et al: opsoclono-mioclonus en . los nios vinculados o no con neuroblastoma Eur J Neurol Paediatr 14. 400-409.2010; Resumen 42 DE Tate, Allison TJ, Pranzatelli MR, Verhulst SJ: tendencias Neuroepidemiologic en 105 casos en Estados Unidos de pediatra opsoclono-mioclono. J Pediatr Oncol Nurs 22. 8-19.2005; Resumen 43 Dalmau J, Rosenfeld MR: Los sndromes paraneoplsicos del sistema nervioso central. Lancet Neurol 7. 327340.2008; Texto completo 44 Gwinn KA, Caviness JN: observaciones electrofisiolgicas en idioptica opsoclono-mioclono. Mov Disorders, 12. 438442.1997; Resumen 45 Zadikoff C, Lang AE, Klein C: Los 'esenciales' de temblor palatino esencial: una reevaluacin de la nosologa. Cerebro 129. 832-840.2006; Resumen 46 Deuschl G, Toro C, Valls-Sole J, T Zeffiro, Zee DS, Hallett M: temblor palatino sintomtico y esencial. Anlisis clnicos, fisiolgicos y de resonancia magntica. Cerebro 117. 775-788.1994; Resumen 47 Zadikoff C, Lang AE, Klein C: Los 'esenciales' de temblor palatino esencial: una reevaluacin de la nosologa. Cerebro 129. 832-840.2006; Resumen 48 Deuschl G, Mischke G, E Schenck, Schulte-Monting J, Lucking CH: sintomticos y esencial palatinas rtmicos mioclono . Cerebro 113. 1645-1672.1990; Resumen 49 Vidrio GA, Ahlskog JE, Matsumoto JY: ortostticos mioclono : un contribuyente a la disminucin de la marcha en el seleccionado mayor. Neurologa 68. 1826-1830.2007; Texto completo 50 -Leu-Semenescu S, E Roze, Vidailhet M, et al: mioclono o temblor en ortostatismo: una causa poco reconocida de inestabilidad en el . la enfermedad de Parkinson Mov Disorders, 22. 2063-2069.2007; Resumen 51 Esposito M, Edwards MJ, Bhatia PK, Brown P, Cordivari C: idioptica espinal mioclona : una evaluacin clnica y neurofisiolgica de un trastorno del movimiento de origen incierto. Mov Disorders, 24. 2344-2349.2009; Resumen 52 Roze E, P Bounolleau, Ducreux D, et al: propiospinales mioclono revisitado: hallazgos clnicos, neurofisiolgicos y neurorradiolgicos. Neurologa 72. 1301-1309.2009; Texto completo 53 Van der Salm SM, Koelman JH, Henneke S, van Rootselaar AF, Tijssen MA: idiotas axial: un espectro clnico va desde propiospinales de psicgenos mioclono . J Neurol 257. 1349-1355.2010; Resumen 54 Jankovic J: perifrica inducida por trastornos del movimiento. Neurol Clin 27. 821-832.2009; Texto completo 55 Nilsen B, Le KD, Dietrich E: La prevalencia de espasmo hemifacial en Oslo, Noruega. Neurologa 63. 15321533.2004; Texto completo 56 Wang A, Jankovic J: el espasmo hemifacial:. los hallazgos clnicos y el tratamiento del nervio del msculo 21. 17401747.1998; Resumen 57 Bancos G, Nielsen VK, corto MP, Kowal CD: plexo braquial mioclono . J Neurol Neurosurg Psiquiatra 48. 582584.1985; Resumen 58 G Seidel, Vieregge P, K Wessel, Kompf D: Perifrico mioclono debido a la lesin de la raz dorsal. del nervio del msculo 20. 1602-1603.1997; Cita 59 Camerota F, Celletti C, Paoloni M, et al: El mioclono de la escpula despus de la lesin aguda del nervio torcico largo: reporte de un caso. Mov Disorders, 21. 71-73.2006; Resumen 60 Tyvaert L, P Krystkowiak, Cassim F, et al: El mioclono de origen perifrico: reporte de dos casos. Mov Disorders, 24. 274277.2009; Resumen 61 Nirenberg MJ, Frucht SJ: mioclono . opciones Tratar Curr Neurol 7. 221-230.2005; 62 Obeso JA, Artieda J, JC Rothwell, Da B, P Thompson, Marsden CD: El tratamiento de la accin severas mioclono . Cerebro 112. 765-777.1989; Resumen 63 J francesa, Gronseth G: Perdidos en la jungla de las pruebas: necesitamos una brjula. Neurologa 71. 16341638.2008; Texto completo 64 Gronseth G, francs J: Parmetros de prctica y evaluaciones de tecnologa:. lo que son, lo que no lo son, y por qu debera encargarse de Neurologa 71. 1639-1643.2008; Texto completo 65 MA Goldberg, Dorman JD: Intencin mioclono : el xito del tratamiento con clonazepam. Neurologa 26. 2426.1976; Resumen 66 JA Obeso, Rothwell JC Quinn NP: reflejo cortical mioclona responde a lisurida intravenosa. Clin Neuropharmacol 6. 231240.1983; Resumen 67 Van Woert MH, Rosenbaum D: L-5-hidroxitriptfano la terapia en el mioclono . Adv Neurol 26. 107-115.1979; Cita 68 Klawans HL, Goetz C, D Bergen: inducidas por la levodopa mioclono . Arch Neurol 32. 331-334.1975; Resumen 69 Gordon lunes a viernes, az-Olivo I, Hunt AL, Fahn S: ensayo teraputico de milacemida en los pacientes con mioclono y otros trastornos del movimiento intratables. Mov Disorders 8. 484-488.1993; Resumen 70 Brown P, Steiger MJ, Thompson PD, et al: Efectividad del piracetam en corticales mioclono . Mov Disorders 8. 6368.1993; Resumen 71 Obeso JA, Artieda J, Quinn N, et al: piracetam en el tratamiento de diferentes tipos de mioclono . Clin Neuropharmacol 11. 529-536.1988; Resumen 72 Saft C, T Lauter, Kraus, PH, Przuntek H, Andrich JE: dependiente de la dosis mejora de la hipercinesia mioclnica debido al cido valproico en ocho pacientes con la enfermedad de Huntington. una serie de casos de BMC Neurology 6. 11.2006; Resumen 73 Koskiniemi M, Van VB, HKMIES L, S Lamusuo, Taalas J: Piracetam alivia los sntomas en la progresiva mioclonias epilepsia: un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego, cruzado, que compara la eficacia y seguridad de tres dosis de piracetam por va oral con el placebo. J Neurol Neurosurg Psiquiatra 64. 344-348.1998; Resumen 74 Chang VC, Frucht SJ: mioclono . opciones Tratar Curr Neurol 10. 222-229.2008; 75 Noachtar S, Andermann E, P Meyvisch, F Andermann, el Banco Mundial Gough, J Schiemann Delgado:. Levetiracetam para el tratamiento de la epilepsia idioptica generalizada con convulsiones mioclnicas Neurologa 70. 607-616.2008; Texto completo 76 Frucht SJ, Luis ED, Chuang C, Fahn S: Un piloto de la tolerancia y estudio de eficacia de levetiracetam en pacientes con

enfermedad crnicamioclono . Neurologa 57. 1112-1114.2001; Texto completo 77 Muslu B, Kilci O, Horasanli E, Dikmen B: efecto dramtico de levetiracetam sobre posthypoxic mioclono : difcil el destete de la ventilacin mecnica. Clin Neuropharmacol 32. 236.2009; Cita 78 Fahn S: Posthypoxic accin mioclono : revisin de la literatura y presentacin de dos nuevos casos con la respuesta al valproato y los estrgenos. Adv Neurol 26. 49-84.1979; Cita 79 Pranzatelli MR, Huang YY, Tate E, et al: efectos monoaminrgicos de altas dosis de corticotropina en el que responden a la corticotropina peditricos opsoclono-mioclono. Mov Disorders, 13. 522-528.1998; Resumen 80 Przuntek H, H Muhr: Esenciales familiares mioclono . J Neurol 230. 153-162.1983; Resumen 81 Penney SE, Bruce IA, Saeed SR: La toxina botulnica es eficaz y seguro para el temblor palatino:. un informe de cinco casos y una revisin de la literatura J Neurol 253. 857-860.2006; Resumen 82 Jankovic J, Pardo R: segmentarios mioclono . Estudio clnico y farmacolgico. Arch Neurol 43. 1025-1031.1986; Resumen 83 Pranzatelli MR, Tate E, Huang Y, Baldwin M: La respuesta clnica al 5-hidroxi-L-triptfano en la crnica peditrica opsoclonomioclono:. un estudio doble ciego con placebo cruzado estudio piloto Clin Neuropharmacol 17. 103-116.1994; 84 Pranzatelli MR, Tate ED, Galvn I, Wheeler R: estudio piloto controlado de piracetam para pediatra opsoclono-mioclono. Clin Neuropharmacol 24.352-357.2001; Resumen 85 Pranzatelli MR, Tate ED, Travelstead AL, et al: El rituximab (anti-CD20), la terapia adyuvante para opsoclono-mioclono. J Pediatr Oncol Hematologa 28. 585-593.2006; Resumen 86 Mundinger F, Kuhn I: Los resultados postoperatorios a largo plazo despus de una operacin estereotctica para mioclonas de accin en casos de encefalomielitis diseminada. Appl Neurophysiol 45. 299-305.1982; Cita 87 Oriente CA, Hazell programa de trabajo conjunto: La supresin de paladar (o intra-timpnica) myclonus por el uso de mascarillas tinnitus. Un informe preliminar. J Laryngol Otol 101. 1230-1234.1987; Resumen 88 Frucht SJ, Houghton WC, Bordelon Y, Greene PE, Luis ED: Un estudio doble ciego, ensayo abierto de oxibato de sodio de mioclonas y temblor esencial. Neurologa 65. 1967-1969.2005; Texto completo 89 Luciano MS, Ozelius L, K Sims, Raymond D, L Liu, Saunders-Pullman R: Capacidad de respuesta a la levodopa en el epsilonsarcoglycan supresiones. Mov Disorders, 24. 425-428.2009; Resumen 90 parque es, Kim JS, Un JY, Kim Yi, Lee KS: Excelente respuesta de zolpidem por va oral en un caso espordico de la mioclona . sndrome de distona Mov Disorders, 24. 2172-2173.2009; Cita 91 Tijssen MA, Schoemaker HC, Edelbroek PJ, Roos RA, FA Cohen, Van Dijk JG: Los efectos del clonazepam y vigabatrina en hiperekplexia. J Neurol Sci 149. 63-67.1997; Resumen 92 Bakker MJ, Peeters EA, Tijssen MA: El clonazepam es un tratamiento efectivo para hiperekplexia debido a una SLC6A5 (GLYT2) mutacin. Mov Disorders, 24. 1852-1854.2009; Cita 93 Pless M, Ronthal M: Tratamiento de opsoclono-mioclono con altas dosis de inmunoglobulina intravenosa. Neurologa 46. 583-584.1996; Texto completo 94 Bartos R: A partir tratamiento con altas dosis clonazepam en dos pacientes con opsoclono y mioclonas . hiptesis GABArgica Eur. Neurol 56.240-242.2006; Cita 95 Lagueny A, Tison F, Burbaud P, Le MG, Kien P: Estmulo sensibles a la columna vertebral segmentaria mioclono mejorado con inyecciones de toxina botulnica tipo A. Mov Disorders, 14. 182-185.1999; Cita 96 Yoshimura DM, Aminoff MJ, Tami TA, Scott AB:. El tratamiento del espasmo hemifacial con toxina botulnica del nervio del msculo 15. 1045-1049.1992; Resumen 97 Costa J, Esprito-Santo C, Borges A, et al: La toxina botulnica tipo A el tratamiento para el espasmo hemifacial. Cochrane Database Syst Rev 1.2005; CD004899. 98 C Kenney, Jankovic J: La toxina botulnica en el tratamiento del blefaroespasmo y el espasmo hemifacial. J Neural Transm 115. 585-591.2008; Resumen 99 Jost WH, Kohl R: La toxina botulnica: criterios de medicina basada en evidencias en . blefaroespasmo y el espasmo hemifacial J Neurol 248.(Suppl 1): 21-24.2001; Resumen 100 Piedra J, Carson A, Sharpe M: los sntomas funcionales de la neurologa. gestin J Neurol Neurosurg Psiquiatra 76. (Suppl 1): 13-21.2005; 101 K Kroenke, Swindle R: La terapia cognitiva conductual para los sndromes de somatizacin y el sntoma: una revisin crtica de los ensayos clnicos controlados. psicoterapia Psychosom 69. 205-215.2000; Resumen 102 Thomas M, Vuong KD, Jankovic J: pronstico a largo plazo de los pacientes con trastornos del movimiento psicgenos. parkinsonismo Relat Disorders, 12. 382-387.2006; Resumen 103 Feinstein A, Stergiopoulos V, Fina J, Lang AE: los resultados de Psiquiatra en los pacientes con un trastorno del movimiento psicgeno:. un estudio prospectivo Neuropsiquiatra Neuropsychol Behav Neurol 14. 169-176.2001; Resumen

Las complicaciones de electrolitos de malignidad Clnicas de Medicina de Emergencia de Amrica del Norte - Volumen 27, Nmero 2 (mayo 2009) - Copyright 2009 WB Saunders Company - Acerca de este Diario Aadir Revistas Edicin alerta DOI: 10.1016/j.emc.2009.01.007 Electrolticas complicaciones de malignidad
Robert una , c Jeremy D. Lloyd , MD F. Kacprowicz , MD
una , b , c , *

un

San Antonio Uniformados Servicios de Salud del Consorcio de Educacin de Residencia en Medicina de Emergencia, San Antonio, TX, EE.UU. b Departamento de Medicina de Emergencia, de la Universidad de Nuevo Mxico, Facultad de Medicina, Albuquerque, NM, EE.UU. c Departamento de Medicina de Emergencia, Wilford Hall USAF Medical Center, 2200 Bergquist Drive Suite 1/59 de la EMDS, Lackland AFB, TX 78236, EE.UU.
*

Autor correspondiente. Departamento de Medicina de Emergencia, Wilford Hall USAF Medical Center, 2200 Bergquist Drive Suite 1/59 de la EMDS, Lackland AFB, TX 78236. E-mail: @ robert.kacprowicz lackland.af.mil

PII S0733-8627 (09) 00020-0

Un conocimiento profundo trabajo de diagnstico y tratamiento de las alteraciones electrolticas potencialmente mortales en pacientes con cncer, especialmente hiponatremia, hipoglucemia, e hipercalcemia, es esencial para la prctica exitosa de la medicina de emergencia. Aunque la mayora de las anomalas menores tienen un tratamiento especfico, manifestaciones clnicas graves de varios notables de electrolitos se producen con una frecuencia significativa en el mbito de la malignidad. El tratamiento de las anomalas que amenazan la vida de electrolitos es revisado aqu.Prometedores futuros tratamientos dirigidos a la fisiologa subyacente tambin se present.

Palabras clave Malignidad Los electrolitos La hipoglucemia La hiponatremia La hipercalcemia La hiperfosfatemia

Las alteraciones electrolticas son, quizs, el laboratorio ms comn encontrar en pacientes con neoplasias que se presentan en el servicio de urgencias. Aunque la mayora de las anomalas menores tienen un tratamiento especfico, manifestaciones clnicas graves de varios notables de electrolitos se producen con una frecuencia significativa en el mbito de la malignidad. Si no se tratan apropiadamente, las alteraciones de niveles sricos de sodio, glucosa, calcio, magnesio y fsforo puede tener graves consecuencias. Una revisin de las alteraciones electrolticas ms graves asociados con el cncer sigue. La hiponatremia La hiponatremia es un trastorno electroltico comn, inform que se produzca en el 3,8% de los pacientes del departamento [1] de emergencia. Entre la poblacin de pacientes del departamento de emergencia con enfermedad subyacente, la hiponatremia se produce con ms frecuencia con pequeos cnceres de pulmn de clulas. La hiponatremia se ha reportado con otros tumores malignos, incluidos los tumores malignos primarios y metastticos de cerebro, adenocarcinoma [2] de pncreas y cncer de prstata. La hiponatremia tambin ha sido reportado en asociacin con el tratamiento con [3] agentes quimioterpicos, sobre todo cisplatino y carboplatino. A pesar de la la malignidad asociada, la hiponatremia puede presentarse ya sea como un hallazgo incidental o con la gravedad que amenaza la vida. Correccin de

la hiponatremia requiere una comprensindel tanto de la rapidez con la que la hiponatremia se ha desarrollado, as como las posibles complicaciones de un tratamiento. Fisiopatologa Sndrome de secrecin inadecuada de vasopresina La hiponatremia asociada con malignidad es ms comnmente causada por el sndrome de la hormona antidiurtica inadecuada (SIHAD).Secrecin ectpica de la arginina vasopresina (AVP) por las clulas tumorales parece jugar un papel [4] importante en el desarrollo de hiponatremia. cncer de pulmn es particularmente conocido por los niveles [4] elevados de AVP circulando a pesar hipotonicidad suero. Otras hormonas han sido implicado en la patognesis de la hiponatremia de malignidad, incluyendo el pptido natriurtico auricular, pero su contribucin definitiva a la hiponatremia [5] sigue siendo poco claro. Los niveles elevados de AVP en los pacientes con hiponatremia cncer causa principalmente debido a la retencin [6] inadecuada de agua libre en el nivel de recoleccin de conductos a pesar hipotonicidad srica relativa. Por lo general en el mbito de la hipotona, la secrecin de AVP se suprime. En malignidad, la liberacin de AVP por las clulas tumorales no responde a cambios en la tonicidad de suero, y, como resultado, AVP permanece presente en la circulacin y los resultados [7] en el AMP cclico mediada por la insercin de los canales de agua en los conductos colectores (acuaporina 2) . La absorcin de agua libre en los resultados a nivel de coleccionismo-ductos en el empeoramiento hipotonicidad y orina [7] inapropiadamente concentrada. punto de vista clnico, el resultado es la hiponatremia en un paciente aparentemente normovolmica. Sal de prdida renal de La hiponatremia de cncer tambin ha sido reportado como una complicacin de la quimioterapia. Tanto el cisplatino y [3] carboplatino se han divulgado para causar hiponatremia. El mecanismo de la hiponatremia asociada con los frmacos quimioterpicos se cree que es el sndrome renal de sal emaciacin (RSWS). En este proceso de la enfermedad, el dao a los tbulos renales, con su consiguiente incapacidad para retener sodio se cree que resulta en la prdida de sodio [8] mayor. Clnicamente, el paciente aparecer hiponatremia con euvolemia, sin embargo, el tratamiento de suplementacin de sodio es RSWS en lugar de agua restriccin. Un punto de la orina elevado nivel de sodio puede sugerir RSWS.En el SIADH, la excrecin urinaria de sodio suele ser normal o disminuido. El diagnstico definitivo de la RSWS, sin embargo, slo puede hacerse despus de la medicin de la ingesta diaria de sodio y la excrecin. RSWS se diagnostica cuando la [3] ingesta diaria de sodio es menor que la excrecin urinaria. En casos extremos, sin embargo, el tratamiento de la hiponatremia, debido a RSWS es idntico al tratamiento de lahiponatremia por SIADH. Manifestaciones clnicas La presentacin clnica de la hiponatremia est muy relacionada con la agudeza con la que el sodio se ha reducido y tiene una correlacin menos directa con el sodio real medida. Los niveles de reduccin superior a 0,5 mEq / L / h parecen ser ms [9] propensos a dar lugar a secuelas graves, pero existe una variacin considerable entre los individuos. La mayora de los individuos sintomticos tienen niveles sricos de sodio inferiores a 120 mEq / l, sin embargo, los sntomas tienen sido [7] reportados con niveles de sodio de 129 mEq / L o menos. El cerebro parece ser el rgano ms sensible a cambios en el nivel de sodio en suero. Si la tasa de disminucin de sodio supera la capacidad de adaptacin de el cerebro, los sntomas de la hiponatremia se desarrollan. Cuando la tasa de disminucin de sodio es ms lenta, el cerebro se adaptar al expulsar sustancias osmticamente activas potasio y otros (osmolitos) para mantener el volumen normal de la clula. Estos osmolitos incluyen aminocidos, mioinositol, creatina [7] y fosfato de creatina. Sin embargo, si la tasa de disminucin de sodio excede la velocidad a la que el cerebro puede expulsar osmolitos, el agua se desplaza hacia abajo intracelularmente el gradiente osmtico y los resultados en el edema cerebral. En el marco de la hiponatremia aguda, las manifestaciones de el edema cerebral resultante puede ser severo y comnmente incluyen nuseas, vmitos, dolores de cabeza, convulsiones, coma y paro respiratorio en el cerebro se hincha progresivamente. Aumento de la presin intracraneal puede llegar a causar la muerte debido a la hernia si la hiponatremia [10] no es tratada. Si la hiponatremia se desarrolla ms lentamente, los sntomas pueden ser menos severos pero no obstante presente. En el paciente con hiponatremia crnica, las clulas cerebrales han tenido ms tiempo para expulsar a los osmolitos y mantener casi normales de volumen celular. Los pacientes con hiponatremia crnica parecen tener un riesgo muy bajo de la vida en [11] peligro edema cerebral y se presentan con sntomas ms sutiles de disfuncin cerebral. Si el nivel de la hiponatremia se convierte en grave (<120), convulsiones y alteracin del estado mental todava puede ser presentar, y el sodio se requieren correccin sensata. En el servicio de urgencias, con frecuencia, no ser posible determinar la agudeza de la hiponatremia. En la gran mayora de fuera de la adquirida en el hospital los casos de hiponatremia severa, la hiponatremia es crnica y se debe prestar especial atencin al tratamiento de estos pacientes, ya que parecen estar en mayor riesgo de graves relacionados [12] con el tratamiento de complicaciones , sndrome de desmielinizacin osmtica particular (SAD). La rpida correccin del sodio de un paciente con hiponatremia crnica y sntomas mnimos puede ser desastroso, as que la decisin de tratar agresivamente la hiponatremia debe hacerse con una evaluacin cuidadosa de los riesgos y beneficios de la terapia . Sndrome de desmielinizacin osmtica La ms temida complicacin de el tratamiento de la hiponatremia es el ODS, anteriormente conocido como mielinolisis central pontina. SAO se inform por primera vez en 1959 como una consecuencia de el tratamiento de un paciente [13] alcohlico severamente hiponatrmica. Histolgicamente, ODS se caracteriza por la destruccin de oligodendrocitos y la [14] mielina en la porcin central de la protuberancia, as como los ganglios basales y cerebelo. La presentacin clnica de los pacientes que desarrollan las SAO, como consecuencia del tratamiento de lahiponatremia incluye cuadriparesia o cuadripleja, parlisis pseudobulbar, y alteracin del estado mental. En el peor de los casos, los pacientes desarrollan el [15] "sndrome de cautiverio", coma y muerte das despus del tratamiento de la hiponatremia. La patofisiologa de SAO es compleja, pero parece estar relacionada con la contraccin de las clulas cerebrales y el dao de iones concentrado durante los cambios rpidos en la tonicidad suero. Como se ha descrito anteriormente, la respuesta a la hiponatremia crnica es la liberacin deosmolitos orgnicos procedentes de las neuronas. Esta respuesta adaptativa es [16] de proteccin en el mbito de la hiponatremia desde hace mucho tiempo. Durante la correccin aguda, sin embargo, las

reas susceptibles de que el cerebro parecen ser menos capaces de acumularse de nuevo estos osmolitos [17] esenciales. En los seres humanos, las reas con menor capacidad para reaccionar a osmtica el estrs parecen ser las neuronas de la protuberancia central, ganglios basales, y las zonas de el cerebelo, lo que resulta en la constelacin potencialmente devastador dehallazgos neurolgicos observados en SAO. SAO parece estar relacionada tanto con la gravedad y la cronicidad de la hiponatremia. Hiponatremia severa y crnica se presenta el mayor riesgo para el desarrollo de la SAO con la correccin rpida de la srica de sodio. La mayora de los [18] casos de SAO han sido reportados en pacientes con hiponatremia crnica de menos de 120 mEq / l En el marco de la desnutricin, sin embargo, el ODS se ha reportado con mayores niveles sricos de sodio, un hecho de importancia en el [19] tratamiento de la hiponatremia pacientes con cncer que tambin estn en riesgo de desnutricin debido a la caquexia. El desarrollo de SAO tambin parece estar directamente relacionada con la tasa de aumento de la srica de sodio. Tasas [11] superiores a 12 h mEq/L/24 estn fuertemente asociados con el desarrollo de las SAO. Otros han informado de SAO que ocurre con las tasas de la correccin de tan slo 8 mEq/L/24 h, y las guas de consenso ms recientes recomiendan limitar [6] la correccin de los niveles sricos de sodio al 8 de mEq/L/24 h para evitar las SAO. Tratamiento La rpida correccin de sodio de un paciente con hiponatremia crnica y sntomas mnimos puede ser desastroso, as que la decisin de tratar agresivamente la hiponatremia debe hacerse con una evaluacin cuidadosa de los riesgos y beneficios de la terapia. En el servicio de urgencias, los pacientes con alteracin del estado mental, convulsiones, depresin respiratoria o coma requieren correccin emergente de la hiponatremia. Si los sntomas son ms leves, el riesgo de una correccin rpida de hiponatremia causar SAO en general, mayor que los beneficios, y estos pacientes deben ser tratados [6] con restriccin de lquidos simple. Si se toma la decisin para corregir la hiponatremia de forma urgente, el tratamiento actual de eleccin es el 3% infusin de solucin salina.Frmulas han descrito numerosas para el clculo de exceso de agua libre, dficit de sodio, y as sucesivamente, pero estas frmulas son engorrosos de usar y no fiable por completo. Un enfoque ms sencillo consiste en 3 infundir 1 cm / kg de peso corporal del 3% NS por hora, lo que redundar en un aumento de 1 mEq / l de sodio srico por [6] 3 hora. tasas tan altas como de 2 a 4 cm / kg / h puede ser tolerada en el corto plazo cuando los sntomas se requieren, [1] pero en cualquier caso, el tratamiento debe ser detenido una vez que uno de los tres puntos finales que se lleg: la [2] resolucin de los sntomas, de sodio srico de 120 mEq / l se alcanza , o el lmite diario de 8 mEq / l se alcanza la [6] ,[12] correccin. Por supuesto, el seguimiento por hora de el sodio srico es obligacin para evitar la sobrecorreccin. En el caso de hipercorreccin se produce, relowering de el sodio srico medio de la infusin de D5W tiene el potencial para [20] reducir el riesgo de lasSAO y debe ser considerado. Si el paciente presenta convulsiones, el tratamiento antiepilptico estndar debe ser utilizado, adems de la correccin de la hiponatremia con solucin salina hipertnica. Los pacientes con riesgo de sobrecarga de volumen o con un [6] historial de insuficiencia cardiaca congestiva puede administrarse 20 a 40 mg de furosemida para aumentar la diuresis. Disposicin La entrada est garantizado para cualquier paciente con sntomas significativos debido a la hiponatremia. En el paciente sin sntomas, la admisin para la restriccin de lquidos y una evaluacin ms general, se justifica si el sodio srico es igual o [10] inferior a 125 mEq / L, ya que los sntomas ms comnmente se desarrollan debajo de este nivel. En el rango intermedio (126 a 130 mEq / l), la disposicin debe estar basada en la disponibilidad de expedita la atencin de seguimiento. Orientaciones para el futuro Una nueva clase de medicamentos, arginina del receptor de vasopresina (AVPR) antagonistas (vaptanes), ha sido [6] recientemente aprobado para uso clnico y es una promesa significativa para el futuro tratamiento de la hiponatremia. Esto es particularmente cierto en los casos de neoplasia asociada a SIADH, como el mecanismo de accin de estos frmacos parece estar perfectamente diseado para contrarrestar los efectos deelevacin asociado al tumor de circulante AVP en el conducto colector renal-nivel. Al interactuar directamente con el receptor de la vasopresina, antagonistas AVPR causar una acuaresis casi puro mediante la inhibicin de la insercin de acuaporina 2 canales en el conducto colector y, por tanto, dar [21] lugar a un aumento relativo de sodio srico a expensas de la diuresis de agua libre. Varios estudios han demostrado la utilidad de los antagonistas de AVPR de hiponatremia normovolmica y la [22] , [23] hipervolemia. El antagonista AVPR actualmente slo est aprobado para su uso conivaptn, que ha sido aprobado para su uso en pacientes hospitalizados con hiponatremia normovolmica debido al SIADH, suprarrenal insuficiencia, y el [24] hipotiroidismo. Conivaptan se administra en forma intravenosa (IV) en bolo de 20 mg durante 30 minutos y luego de la [24] infusin continua de 20 a 40 mg durante las prximas 24 horas. Los efectos secundarios debido a que los informes [23] conivaptn sido leves y ms comunes incluyen hipotensin ortosttica, cefalea y nuseas. Aparte de un nivel ms alto de [23] la hipotensin ortosttica en los pacientes tratados, otros efectos secundarios son comparables a las que con el placebo. El incremento medio en el sodio srico en pacientes que reciben vaptanes en los ensayos clnicos ha sido del 8 mEq / l, [25] dentro del rango de seguridad recomendado para la correccin de la hiponatremia para evitar que las SAO. El nueve por ciento de los pacientes tenan tasas excesivas de la correccin del sodio, pero ningn caso de SAO se han reportado hasta [24] el momento. No hay ensayos clnicos han abordado especficamente el uso de vaptanes para el tratamiento de la hiponatremia severa sintomtica, ya sea sola o como complemento a la utilizacin de la solucin salina hipertnica. Por lo tanto, el uso de vaptanes en el departamento de emergencia, aunque muy atractivos, no puede ser recomendado actualmente para el tratamiento de la hiponatremia sintomtica relacionada con la malignidad. La hipoglucemia de los tumores malignos Asociadas con el tumor hipoglucemia es una enfermedad relativamente rara complicacin de la enfermedad maligna. La hipoglucemia de lostumores malignos se ha descrito en asociacin con 3 principales etiologas. La causa ms frecuente es [26] la hipoglucemia nonislet tumor de clulas (NICTH). En segundo lugar, pero tal vez ms conocida, as, es la hipoglucemia, [27] debido a la secrecin de insulina por los tumores de clulas de islotes de pncreas. Por ltimo, la etapa final carcinoma metastsico de casi el cualquier fuente que se ha infiltrado en gran medida el hgado o las glndulas suprarrenales pueden [28] ocasionar hipoglucemia. En el servicio de urgencias, el diagnstico y tratamiento de la hipoglucemia asociada al tumor requiere de una cuidadosa evaluacin de otras posibles causas de la hipoglucemia. Cuando las causas se han descartado otras, el tratamiento de la hipoglucemia asociada al tumor puede ser curativa o paliativa.

Fisiopatologa Quizs la causa ms conocida de la asociada al tumor hipoglucemia es el insulinoma de pncreas. El insulinoma es un [27] tumor conocido pero relativamente raros, ocurren con una incidencia de 1 a 4 por milln de personas. Aproximadamente [29] el 90% de los insulinomas son benignos, y el tratamiento quirrgico es curativo. Los insulinomas se producen casi exclusivamente en el pncreas y representan la produccin de la desregulacin de la insulina en los tumores de clulas [30] beta. En el caso de NICTH, la hipoglucemia se asocia con una variedad de tumores, incluidos los de origen mesenquimal, [29] epitelial, y hematopoyticas. Los tumores ms comunes entre estos tienden a ser fibrosarcomas, mesoteliomas, el cncer [29] leiomiosarcomas, hepatomas, los pulmones, como as como gstrico y tumores pancreticos exocrinas. NICTH parece ser causada por la secrecin de insulina como factor de crecimiento II, una hormona que circula normalmente sintetizada en [31 ] el hgado, que es capaz de activar los receptores de insulina y dando lugar a hipoglucemia. En ltima instancia, que de un tumor maligno metastsico infiltrarse en el hgado o las glndulas suprarrenales, la hipoglucemia se cree que ocurre ya sea debido a la destruccin del tejido simple o que, debido a que an no plenamente identificado mecanismos secundarios, incluyendo la secrecin de factor de necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6 , u otros [30] mecanismos. La investigacin en animales tiende a favorecer a la ltima explicacin, ya que todos de estos compuestos [30] han demostrado causar hipoglucemia profunda. Manifestaciones clnicas Asociadas con el tumor no presenta hipoglucemia diferente de hipoglucemia debido a otros mecanismos, y se debe sospechar en cualquier paciente con cncer, con alteracin del nivel de conciencia, obnubilacin, o comportamiento [32] extrao. Dada la rareza de esta enfermedad, sin embargo, una bsqueda especfica por otras causas de hipoglucemia debe llevarse a cabo antes de atribuir los sntomas y el nivel de glucosa en el origen del tumor. Si el paciente es diabtico, el esfuerzo debe ser tomado para evaluar la ingesta oral, as como rgimen de medicacin. Una evaluacin completa de la infeccin o la disfuncin de otros rganos tambin puede estar justificada, ya que la sepsis, insuficiencia renal e insuficiencia heptica son [29] bien conocidos, y ms comn, causa de la hipoglucemia en los pacientes de urgencias con enfermedad aguda. En la ausencia de disfuncin de la diabetes, infeccin, o un rgano, la evaluacin para el uso subrepticio de insulina u otros hipoglucemiantes tambin debe llevarse a cabo, ya que es probable que la causa ms comn de hipoglucemia en los no [29] diabticos. Cuando el paciente no se sabe que tiene cncer, el diagnstico del tumor asociada a la hipoglucemia puede ser particularmente difcil. Los pacientes que estn en ltima instancia, con diagnstico de tumor asociada a hipoglucemia con frecuencia han sufrido desde hace tiempo de ataques de hipoglucemia en el ayuno recurrente sin una causa identificable. La entrada para una evaluacin posterior de cualquier paciente con hipoglucemia recurrente sin una causa identificable se justifica, como la evaluacin de la insulina, pptido C e insulina-como factor de crecimiento I y II nivel puede ser muy til [26] para dilucidar la causa y agilizar el diagnstico diferencial ms de la sospecha asociado al tumor hipoglucemia. Tratamiento Una vez que la hipoglucemia ha sido identificado, el tratamiento inicial es con glucosa y glucosa que contienen soluciones a travs de los regmenes estndar, seguido por la alimentacin de una vez la conciencia se normaliza. Despus de que el episodio agudo, el tratamiento est dirigido a cualquiera de las medidas curativas o paliativas. En el [30] caso de los insulinomas y tumores no metastsicos que causan NICTH, la extirpacin quirrgica puede ser curativa. Si el tratamiento quirrgico no es posible debido a las enfermedades coexistentes, la enfermedad invasiva, y / o enfermedad metastsica, el tratamiento en conjunto con un endocrinlogo puede proporcionar alivio de la hipoglucemia sintomtica. Dependiendo del tumor, los regmenes de compuestos de prednisona con o sin anlogos de la somatostatina [26] parecen ser eficaces en la eliminacin de la aparicin de hipoglucemia sintomtica. Disposicin Como se mencion anteriormente, el ingreso est garantizado para cualquier paciente con hipoglucemia que es recurrente o para los que no causa fcilmente reversible se puede encontrar (por ejemplo, la diabetes que se ha saltado una comida). Esto es particularmente cierto de aquellos en quienes el diagnstico de un tumor asociado a la hipoglucemia no se ha hecho como estudio diagnstico expedito y el tratamiento quirrgico puede ser curativo. En el caso de un paciente con insulinoma conocido, NICTH, o un tumor maligno metastsico, la decisin de disposicin final debe hacerse en conjunto con el paciente, el onclogo del paciente, y es probable que, en consulta con un endocrinlogo. La hipercalcemia La hipercalcemia es la grave anormalidad ms comn de electrolitos en pacientes adultos con tumores malignos. Se ha [33] informado de que se produzca en un 20% a 40% de los pacientes durante su enfermedad. La presencia de hipercalcemia asociada con cncer se asocia con un mal pronstico, ya que este trastorno metablico puede dar lugar a numerosos mortales complicaciones , incluida la severa deshidratacin, bradicardia, convulsiones, pancreatitis, [34] y coma. Hasta un 50% de los pacientes mueren dentro de 30 das de la deteccin de niveles elevados de calcio. Fisiopatologa La hipercalcemia por lo general complica los cnceres de mama, pulmn, cabeza y cuello, as como el mieloma mltiple y la leucemia. Parece existir una serie compleja de interacciones entre la sntesis y degradacin de hueso que es responsable de la elevacin del calcio. Contrariamente a lo esperado, la metstasis sea no parece ser necesario. En los pacientes con hipercalcemia y el carcinoma de clulas escamosas del pulmn, slo el 16% tienen lesiones seas, mientras que los [35] pacientes con mltiples metstasis seas de carcinoma de clulas pequeas de pulmn rara vez tienen la hipercalcemia. Cuatro mecanismos han sido descritos como responsable de la hipercalcemia asociada con cncer. Hipercalcemia osteoltica local, que comprende el 20% de los casos, los resultados de aumento significativo de la resorcin sea osteoclstica en las zonas que rodean las clulas malignas dentro de espacio de la mdula. El tipo ms comn de hipercalcemia asociada con cncer se conoce como hipercalcemia humoral de malignidad (HHM), responsable del 80% de los casos. Se causada principalmente por la secrecin de factores humorales de las clulas tumorales. La hormona paratiroidea pptido relacionado es el principal factor humoral responsable de la elevacin del calcio srico. Este pptido aumenta la resorcin sea y disminuye la excrecin renal de calcio. La enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, mieloma, y algunos tumores slidos secretar la forma activa de vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D), lo que

la hipercalcemia debida a la absorcin intestinal de calcio y el aumento de los osteoclastos la resorcin sea. Por ltimo, hay [36] , [37] informes aislados de hipercalcemia debida a la secrecin ectpica de PTH por tumores como el carcinoma de ovario. El calcio existe en el estado extracelular en una forma ionizada libre o unido a otras molculas. El valor tpico de laboratorio para las gamas de calcio total de 8,5 a 10,5 mg / dL. Slo alrededor del 45% de la total de calcio es biolgicamente activo en la forma ionizada. Por lo tanto, la medicin de laboratorio del total de calcio puede ser engaoso, ya que el nivel de albmina srica que influye de manera significativa. Las frmulas matemticas de correccin para la albmina han [38] demostrado ser inexacta. Dado que muchos pacientes con enfermedad maligna avanzada ser hypoalbuminemic, un nivel de calcio ionizado se debe medir si est disponible. Manifestaciones clnicas La hipercalcemia de malignidad por lo general se presenta con signos y sntomas inespecficos. El mdico de urgencias debe tener en cuenta las anomalas de calcio en cualquier paciente de cncer con los cambios del estado mental o letargo. En general, los niveles de calcio no se correlacionan con los sntomas, ya que la agudeza de la subida es ms importante. La hipercalcemia asociado con el cncer normalmente se produce rpidamente y, por lo tanto, los sntomas de la hipercalcemia son ms dramtico. Los pacientes sufren de una severa deshidratacin, nuseas, vmitos, confusin y estupor. Los pacientes con hipercalcemia crnica ms se quejan de la anorexia, nuseas, vmitos, [39] estreimiento, polidipsia, poliuria y prdida de la memoria. Los sntomas gastrointestinales, como nuseas, vmitos, anorexia y estreimiento, resultado de la relajacin del msculo liso. Neurolgicamente los pacientes pueden estar aletargados, hipotona, confusin, o en estado de coma. La elevacin del calcio puede causar poliuria, litiasis renal y deshidratacin. La deshidratacin puede exacerbar la hipercalcemia por los esfuerzos para expandir el volumen renal a travs de la reabsorcin tubular proximal de sodio y calcio. El calcio tambin puede afectar directamente las vas de conduccin elctrica del corazn. Caractersticas del electrocardiograma incluyen cortos de ritmo cardaco del intervalo QT corregido, ampliado las ondas T, y en primer grado bloqueo auriculoventricular. Dado que presenta la hipercalcemia en tumores avanzados, la malignidad se har evidente en la presentacin, y como se mencion anteriormente, el pronstico es pobre. Carcinoma de mama y el mieloma mltiple son las excepciones, ya que normalmente pueden ser tratados con xito en el paciente con hipercalcemia. El xito del tratamiento urgente de la elevacin del calcio da tiempo para tratar la enfermedad subyacente y, finalmente, puede resultar en supervivencia a largo plazo para el paciente. Tratamiento Los esfuerzos para reducir rpidamente los niveles de calcio srico en los pacientes con hipercalcemia grave debe hacerse junto con los esfuerzos para revertir las complicaciones e identificar la causa subyacente. La causa ms comn de hipercalcemia en el hiperparatiroidismo ED, primaria, puede ser confirmado por el nivel elevado de PTH. Por el contrario, hipercalcemia asociada con cncer tendrn una baja a nivel de PTH normal, excepto en los raros casos debido a la produccin ectpica de PTH. La gestin general de los pacientes con hipercalcemia debe ser considerada en el contexto de la enfermedad subyacente y condicin clnica. El tratamiento debe centrarse en mejorar la calidad de vida, estado mental, y la funcin renal y permitir un tratamiento eficaz. El mdico tambin debe tener en cuenta que en ciertas situaciones, como cuando no hay mejora en la calidad de la vida se puede esperar y el control del dolor es difcil, los efectos de la hipercalcemia podra proporcionar alivio en el paciente moribundo con enfermedad metastsica avanzada. Estrategias bsicas para bajar los niveles de calcio en los casos leves se centran en la disminucin de la ingesta de calcio y aumentando la movilidad de la paciente. El calcio debe ser removido de alimentacin parenteral y se detuvo ninguna administracin de suplementos orales. Todos los otros medicamentos que pueden conducir a niveles altos de calcio, como el litio, vitamina D, las tiazidas o calcitriol tambin debe ser interrumpido. Una consideracin de reduccin de sedantes y analgsicos, que puede conducir a un aumento de carga de peso movilidad, tambin ser beneficioso. Terapia ms agresiva es necesaria para el xito del tratamiento de la hipercalcemia severa (> 14 mg / dL) ( Tabla 1 ). Los pacientes suelen ser profundamente deshidratado, por lo tanto, el tratamiento inicial debe comenzar con la expansin de volumen. Recomendaciones requieren hidratacin IV con solucin salina normal de 200 a 500 ml / h. La expansin de volumen aumenta la excrecin de calcio por la disminucin de la reabsorcin pasiva en el tbulo proximal y el bucle de Henle. Una vez que se corrige la deshidratacin y la produccin de orina adecuada se logra, un diurtico de asa se puede aadir a aumentar an ms la excrecin urinaria de calcio. Los diurticos tiazdicos disminuyen la excrecin urinaria de calcio y debe ser evitado. Estado de los fluidos y electrolitos requieren una vigilancia estricta para evitar la [36] sobrecorreccin o sobrecarga de lquidos. Tabla 1 Terapia - Tratamiento de la hipercalcemia grave Dosificacin 200-500 ml / h de 0,9% de NaCl

Frecuencia Qd x 1.5 d

Rehidratacin Furosemida Pamidronato Zoledronato La calcitonina El nitrato de galio

20-40 mg IV (despus de la hidratacin) P12-24 h 60-90 mg IV en 2-4 h 4 mg IV durante 15-30 minutos 8.4 UI / kg SC 200 mg / m IV durante 24 horas
2

Una vez Una vez P12-24 h Qd x 5 d Qd x 5 d -

Los glucocorticoides 200-300 mg de hidrocortisona IV Dilisis -

Los datos de Bringhurst FR, MB Demay, Kronenberg HM. Hormonas y trastornos de metabolismo mineral. En: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, et al, editores. Williams libros de texto de la endocrinologa. 11 edicin. Philadelphia: Saunders, 2008.

Los bifosfonatos se han convertido en el pilar del tratamiento de la hipercalcemia. Se unen a la hidroxiapatita sea e inhibir la formacin de osteoclastos y funcin, que conduce a la resorcin sea disminuida. Los bifosfonatos ms comnmente utilizados en los Estados Unidos, zoledronato y pamidronato, se puede administrar IV y son generalmente bien tolerados. Estudios de informe de pamidronato reduce los niveles de calcio en 24 horas, con la normalizacin de calcio en [40] un 90% de los pacientes en 3 a 4 das. Estos efectos suelen durar de 3 a 4 semanas. El pamidronato es mucho menos caro por dosis, sin embargo, el zoledronato tiene la ventaja de la facilidad de administracin (ver Tabla 1 ). Con el uso generalizado de los bifosfonatos, el mdico de urgencias debe ser consciente de sus efectos secundarios potenciales. Hasta un terciode los pacientes informan de las reacciones de fase aguda por lo general dentro de 2 das de tratamiento. Las reacciones de fase aguda, dolor de huesos y por lo general sntomas como de gripe, se resuelven en 1 a 2 das. Los pacientes tambin estn en riesgo de hipofosfatemia, hipermagnesemia, y la hipocalcemia. Una estrecha monitorizacin de electrolitos permitir suplementacin adecuada o el tratamiento como se indica. La ms [41] temida complicacin de los bifosfonatos IV es la nefrotoxicidad que ocurre en el 6% a 10% de los pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtracin glomerular> 30 ml / min) todava puede recibir la dosis completa, sin embargo, puede ser prudente prolongar la tasa de suministro de 2 a 3 veces el tiempo normal de infusin. En caso de insuficiencia renal ms grave, el paciente debe renunciar a los bifosfonatos y en lugar de someterse a dilisis, con [42] dilisis baja en calcio. La literatura reciente tambin osteonecrosis asociados de la mandbula con el uso de bisfosfonatos. A mayor riesgo son los pacientes con cncer de mama o mieloma mltiple, con una incidencia tan alta como [43] 10%. oftalmolgicas complicaciones , tales como uvetis anterior, escleritis y conjuntivitis tambin puede ocurrir despus [41] de la administracin. Otros agentes de segunda lnea puede ser de ayuda cuando los bifosfonatos o contraindicaciones no impedir su uso. La calcitonina de salmn aumenta la excrecin renal de calcio y disminucin de los osteoclastos mediada la resorcin sea. La calcitonina tiene la reduccin ms rpida en los niveles de calcio, con resultados completos en 12 a 24 horas. Sin embargo, la reduccin de calcio srico total es muy pequea y transitoria. La calcitonina ha demostrado ser ms eficaces cuando se combinan con glucocorticoides. Los esteroides reducen los niveles de calcio mediante la inhibicin de los efectos de la vitamina D. Se estn especialmente indicadas para el tratamiento asociado con linfomas y elevados de 1,25 (OH) 2 vitamina [36] , [44] D. Los esteroides tienen un inicio lento de la accin, y los efectos no se ven de 4 a 10 das. Histricamente, plicamicina (mitramicina) se utiliza para tratar la hipercalcemia antes de que la amplia disponibilidad de los bifosfonatos. Aunque se reporta que ser eficaz en hasta un 80% de los pacientes, su uso estaba limitado por los efectos [35] secundarios que incluyen insuficiencia renal, hepatotoxicidad, trombocitopenia y coagulopata. La produccin del fabricante no incluida en la disminucin de la demanda debido a la de 2000. El nitrato de galio tambin es muy eficaz en la reduccin de los niveles de calcio a travs de una potente inhibicin de la resorcin sea. Sin embargo, el tratamiento requiere una infusin continua durante 5 das y los efectos secundarios, como derrame pleural, infiltrados pulmonares, [45] neuritis ptica, y la nefrotoxicidad, complican su efectividad. Ocasionalmente, algunos pacientes con hipercalcemia grave de cncer pueden ser buenos candidatos para la terapia estndar con lquidos por va intravenosa y los bisfosfonatos. En esta situacin, la dilisis puede ser indicada. Esto generalmente se reserva para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca. El estndar de hemodilisis fluido debe ser modificado para ser virtualmente libre de calcio. Otras modificaciones del lquido de dilisis puede ser considerada de forma individual sobre la base de las alteraciones electrolticas particulares de los pacientes. Por ejemplo, el enriquecimiento de la solucin de dilisis con fsforo demostrado para dar lugar a una rpida correccin de todas las alteraciones metablicas despus de que el paciente haba fracasado la terapia mdica. Disposicin Los pacientes con hipercalcemia grave asociada con malignidad a requerir un control ms cerca de iniciar el tratamiento para reducir los niveles de calcio, as como diagnosticar y tratar la enfermedad subyacente. Un entorno de cuidados intensivos puede ser necesario que el paciente inicialmente se rehidrata para ver si hay signos de alteraciones electrolticas con monitorizacin cardaca y las pruebas de laboratorio frecuentes.Estos pacientes necesitan una estricta medicin de la entrada y salida de lquidos para determinar el estado de hidratacin en general. Cuidado continuo debe guiarse por la respuesta al tratamiento y la enfermedad de base en general. Orientaciones para el futuro Aunque la mayora de los pacientes con hipercalcemia responder a la hidratacin de solucin salina y el tratamiento con bifosfonatos, tanto como un cuarto con HHM no lograrn alcanzar la normocalcemia. La resistencia al tratamiento se atribuye a la reabsorcin renal de calcio y la inhibicin inadecuada de la resorcin sea. Los nuevos tratamientos se encuentran en desarrollo que se dirigen a la ruta molecular que conduce a la contratacin y la diferenciacin de osteoclastos. Esto se conoce como el activador del receptor de factor nuclear kB sistema de ligando (RANKL).Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra RANKL y osteoprotegerina recombinante (OPG) son nuevos agentes que interfieren con este sistema. Los estudios en animales que comparan a la OPG con bifosfonatos para tratar la hipercalcemia de malignidad han sido prometedores.Morony y sus colegas reportaron una reversin rpida de la hipercalcemia con OPG, que se produjo ms rpido y dur ms tiempo que los tratamientos con bifosfonatos. La hipercalcemia finalmente regres a pesar de evidencia clara de la suprimi de forma significativa la resorcin sea, pero en [46] menor medida que los tratados con bisfosfonatos. Un pequeo estudio en el ao 2007 tambin ha mostrado cinacalcet (calcimimtico) para ser eficaces en la reduccin de los niveles de calcio en pacientes con PTH elevada relacin de carcinoma de paratiroides. Los pacientes con enfermedad por adelantado y haba fracasado el tratamiento estndar con los bisfosfonatos intravenosos y ciruga. Dos tercios de los pacientes logr una reduccin en su nivel de calcio srico de al [47] menos 1 mg / dl. Estos agentes se requieren ms pruebas para determinar su seguridad y la eficacia general en el tratamiento de la hipercalcemia de malignidad.Queda por determinar si se puede producir de una manera ms econmica, as como con mejores resultados que los de tratamiento estndar con bisfosfonatos. La hipomagnesemia La hipomagnesemia con frecuencia complica la estancia de los pacientes hospitalizados y parece que se correlacionan con la severidad de laenfermedad. Hasta el 60% de los pacientes en cuidados intensivos tienen magnesio srico bajo. Los sntomas se hacen presentes en niveles inferiores a 1,2 mg / dl, sin embargo, pueden ser muy inespecficos y se pasan por

alto a menudo. Muy a menudo, los sntomas se manifiestan como alteraciones neurolgicas o cardiovasculares. Un examen neurolgico puede revelar debilidad muscular, temblores, hiperreflexia, o tetania.Otras alteraciones neurolgicas van desde mareos, apata e irritabilidad a convulsiones y coma. Pacientes con deficiencia de magnesio son tambin corren el riesgo de arritmias mltiples, que van desde la fibrilacin auricular, la taquicardia auricular multifocal, y la taquicardia supraventricular a contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, o incluso fibrilacin ventricular. Los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, que son tratados con diurticos o digoxina, son particularmente propensos a las [48] arritmias. Los pacientes con signos o sntomas graves de hipomagnesemia deben ser tratados con magnesio IV. La dosis estndar es de 2 a 4 g de sulfato de magnesio 50% diluida en solucin salina o dextrosa durante 1 hora. Ms rpida administracin puede producir una bradicardia, bloqueo cardaco o hipotensin. Estos sntomas pueden exacerbarse con el preexistente insuficiencia renal o bloqueo auriculoventricular. Hipofosfatemia La hipofosfatemia es una alteracin electroltica ms comn en los pacientes hospitalizados. Tambin es conocida una complicacin detratamiento con bisfosfonatos. De leve a moderada hipofosfatemia suele ser asintomtica, sin embargo, si la cada de los niveles de fosfato srico por debajo de 1,0 mg / dl, graves sntomas clnicos pueden estar presentes. Los sntomas estn relacionados con el metabolismo energtico del deterioro de la disminucin de la produccin de ATP. Como resultado, todos los sistemas de rganos pueden ser afectados. Los signos clnicos y sntomas varan de una debilidad muscular, rabdomiolisis, deterioro de la contractilidad cardaca, depresin respiratoria, confusin, convulsiones y coma. A pesar de leve a moderada hipofosfatemia se puede corregir con suplementacin oral de fosfatos, hipofosfatemia severa sintomtica deben ser corregidas con el fosfato IV. Dos formulaciones estndar, fosfato de potasio o fosfato de sodio, estn disponibles para su uso en diversos regmenes sugeridos. Por peso que los regmenes recomiendan 2.5 a 5 mg / kg durante [49] 6 horas. el tratamiento ms agresivo con un mximo de 30 mmol de fosfato de potasio en solucin salina IV 50 ml ms de [50] 2 horas tambin ha demostrado ser seguro. La terapia de reemplazo ms rpido tiene lugar, es ms probable que los efectos secundarios se producir. Los efectos secundarios de la reposicin de fosfato IV incluyen hipocalcemia, [51] hiperpotasemia, la sobrecarga de volumen, hipernatremia, acidosis metablica e hiperfosfatemia. Resumen Un conocimiento profundo trabajo de diagnstico y tratamiento de las alteraciones electrolticas potencialmente mortales en pacientes con cncer, especialmente hiponatremia, hipoglucemia, e hipercalcemia, es esencial para la prctica exitosa de la medicina de emergencia. Las nuevas terapias que se dirigen a los mecanismos fisiopatolgicos que subyacen a estas alteraciones electrolticas se han desarrollado recientemente y parecen tener un futuro prometedor.

REFERENCIAS: 1 Lee TC, Guo recursos humanos, Chen JB:. La hiponatremia en urgencias Am J Emerg Med 18. 264-268.2000; Texto completo 2 Sverha JJ, Borenstein M.: Emergencia complicaciones de cncer . En: J. Tintinalli, Kelen GD, Stapcyzinski JS, ed. la medicina de emergencia: una gua de estudio completa , 5 edicin, McGraw-HillNew York2000: 1408-1414. 3 L. Cao, Prashant J., D. Sumoza. sal prdida renal en un paciente con hiponatremia inducida por cisplatino Am J Clin Oncol 25. 344-346.2002; Resumen 4 Sorensen JB, MK Andersen, Hansen HH: Sndrome de secrecin inadecuada de la . la hormona antidiurtica (SIADH) en la enfermedad maligna J Intern Med 238. 97-110.1995; Resumen 5 Johnson SER, el canal de JP, J. Rushin, et al: Estudio prospectivo de los pacientes con cncer de pulmn y la hiponatremia de la . cncer Am J Respir Crit Care Med 156. 1669-1678.1997; Resumen 6 Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A., et al: directrices de tratamiento de hiponatremia 2007: recomendaciones del panel de expertos Am J Med 120. S1-S21.2007; Texto completo 7 Yeong-Hau LH, Shapiro JI: La hiponatremia:. diagnstico clnico y manejo Am J Med 120. 653-658.2007; Texto completo 8 G. Vassal, Rubie C, Kalifa C., et al: La hiponatremia y prdida renal de sodio en pacientes tratados con cisplatino. Pediatr Oncol Hematologa 4.337-344.1987; Resumen 9 A. Arieff, Llach F., Massey SG: Las manifestaciones neurolgicas y morbilidad de la hiponatremia: correlacin con el agua en el cerebro y los electrolitos. Medicina 55. 121-129.1976; Resumen 10 Lauriat SM, Berl T.: El paciente hiponatremia: un enfoque prctico en la terapia. J Am Soc Nephrol 8. 15991607.1997; Texto completo 11 Sterns RH: La hiponatremia severa sintomtica: tratamiento y resultados. Un estudio de 64 casos. Ann Intern Med 107. 656664.1987; Resumen 12 G. Decaux, Soupart R.: El tratamiento de la . hiponatremia sintomtica Am J Med Sci 326. (1): 25-30.2003; Resumen 13 Adams RD, Victor M., Mancall ED: La mielinolisis central pontina: una enfermedad no descrita hasta el momento que ocurren en pacientes alcohlicos y desnutridos. AMA Arch Neurol Psiquiatra 81. (2): 154-172.1959; 14 la Direccin General de Wright, Laureano R., Vctor M.: mielinolisis pontina y extrapontina. Cerebro 102. 361365.1979; Resumen 15 Rabinstein AA, Wijdicks EF:. La hiponatremia en pacientes neurolgicos crticamente enfermos neurlogo 9. (6): 290300.2003; Resumen 16 Yancey PH, Clark ME, Mano SC, et al: Vivir con estrs hdrico: la evolucin de los sistemas de osmolito. Ciencia 217. 12141222.1982; Resumen 17 YH Lien: El papel de los osmolitos orgnicos en mielinolisis. Un estudio topogrfico en ratas despus de la correccin rpida de la hiponatremia. J Clin Invest 95. 1579-1586.1995; Resumen 18 Soupart A., G. Decaux: recomendaciones teraputicas para el manejo de la hiponatremia severa: conceptos actuales sobre la patognesis y la prevencin de la neurolgicos complicaciones . Clin Nephrol 46. 149-169.1996; Resumen

19 Laureano R.: La mielinolisis central pontina tras la correccin rpida de la hiponatremia. Ann Neurol 13. 232242.1983; Resumen 20 Soupart A., M. Ngassa, Decaux G.: relowering teraputica de el sodio srico en un paciente despus de la correccin excesiva de la hiponatremia. Clin Nephrol 51. 383-386.1999; Resumen 21 Knepper MA: Fisiologa Molecular del mecanismo de concentracin urinaria: la regulacin de los . canales de agua acuaporina por la vasopresina Am J Phys 272. F3-F12.1997; 22 Verbalis JG, JG Bisaha, Smith N.: V1A vasopresina V2 antagonista de la novela y (conivaptn) aumenta la concentracin srica de sodio y de depuracin de agua eficaz en pacientes con hiponatremia. J Card Fail 10. (Suppl 4): S27.2004; 23 Ghali JK, Koren MJ, Taylor JR, et al: Eficacia y seguridad de la va oral conivaptn: un receptor antagonista de la vasopresina V1A/V2, evaluada en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con hiponatremia normovolmica o hipervolemia. J Clin Endocrinol Metab 91 . (6): 2145-2152.2006; Resumen 24 Vaprisol (prospecto) . Astellas Pharma USDeerfield (IL) 2005. 25 Oh, M.: Gestin de la hiponatremia y el uso clnico de la . antagonistas de la vasopresina Am J Med Sci 332. 101105.2007; Resumen 26 MK Nayar, MG Lombard, Nueva Jersey Furlong, et al: Diagnstico y manejo de . no islote hipoglucemia tumor de clulas endocrinlogo 16. (4): 227-230.2006; 27 Servicio de FJ: trastornos hipoglucmicos. N Engl J Med 91. 505-510.1995; 28 de Groot JW, Rikhof B., van Doorn J., et al: No islotes de clulas tumorales inducida por la hipoglucemia: una revisin de la literatura, dos nuevos casos. Endocr Relat Cancer 14. 979-993.2007; Resumen 29 Le Roith D.: El tumor hipoglucemia inducida. N Engl J Med 341. 757-758.1999; Cita 30 Marcas V., Teale JD: Tumores producir hipoglucemia. Endocr Relat Cancer 5. 111-129.1998; 31 Daughaday WH, Trivedi B.: Medicin de los derivados de proinsulina factor de crecimiento similar-II en suero por radioinmunoensayo dirigidos contra el dominio E-en sujetos normales y los pacientes con hipoglucemia nonislet tumor de clulas. J Clin Endocrinol Metab 75. 110-115.1992; Resumen 32 Strewler GJ: manifestaciones humorales de la malignidad . En: Kronenberg HM, Shlomo M., Polonsky KS, et al ed. libro de texto de Williams dela endocrinologa , 11 edicin SaundersPhiladelphia2008: 1803-1817. 33 Mundy GR, TA Guisa: hipercalcemia de la . cncer Am J Med 103. 134-145.1997; Cita 34 Ralston SH, Gallagher SJ, Patel U., et al: Cncer de la hipercalcemia asociada: la morbilidad y la mortalidad. experiencia clnica en 126 pacientes tratados Ann Intern Med 112. 499-504.1990; Resumen 35 Barri YM, Knochei JP:. trastornos hipercalcemia maligna y electrolitos en Hematologa Oncol Clin North Am. 10. 775780.1996; Texto completo 36 Stewart AF: La prctica clnica. Hipercalcemia asociada con cncer. N Engl J Med 352. (4): 373-379.2005; 37 Nussbaum SR, Gaz de RD, Arnold A.: La hipercalcemia y la secrecin ectpica de la hormona paratiroidea por un carcinoma de ovario con el reordenamiento de la . el gen de la hormona paratiroidea N Engl J Med 323. 1324-1328.1990; Cita 38 Ladenson JH, Lewis JW, McDonald JM, et al: La relacin de calcio libre y total en condiciones hipercalcmicos. J Clin Endocrinol Metab 48. 393-397.1978; 39 MM Shepard Smith JW:. La hipercalcemia Am J Med Sci 334. (5): 381-385.2007; Resumen 40 JJ Cuerpo: direcciones actuales y futuras en la terapia mdica. hipercalcemia del cncer 88. 3054-3058.2000; Resumen 41 Layman R. Olson, K., Van Poznak C:. Bifosfonatos para el cncer de mama Oncol Clin Hematologa del Norte Am 21. (2): 341-367.2007; Texto completo 42 Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al: El calcio libre de la hemodilisis para el tratamiento de la . hipercalcemia nefrona 72. 424428.1996; Resumen 43 Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR: Revisin sistemtica: los bifosfonatos y la osteonecrosis de la . las mandbulas Ann Intern Med 144. (10): 753-761.2006; Resumen 44 Ariyan CE, Sosa JA: Evaluacin y gestin de los . pacientes con niveles anormales de calcio Crit Care Med 32. S146S154.2004; Texto completo 45 Kinirons MT: Los nuevos agentes para el tratamiento de la . hipercalcemia maligna Am J Med Sci 305. 403406.1993; Resumen 46 Morony S., K. Warmington, S. Adamu, et al: La inhibicin de RANKL produce una mayor supresin de la resorcin sea e hipercalcemia en comparacin con los bifosfonatos en dos modelos de la hipercalcemia humoral de la malignidad. Endocrinologa 146. 3235-3243.2005; Resumen 47 Shoback D.: El clorhidrato de cinacalcet reduce la hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3.(12): 794,2007; 48 Gibbs MA, Tayal VS: alteraciones electrolticas . En: Marx JA, Hockberger RS, RM Paredes, y otros ed. la medicina de emergencia de Rosen: conceptos y prctica clnica , 6 edicin SaundersPhiladelphia2006: 1933-1953. 49 Taylor BE, Huey WY, Buchman TG, et al: Tratamiento de la . hipofosfatemia utilizando un protocolo basado en el peso del paciente y el nivel de fsforo srico en una unidad de cuidados intensivos quirrgicos J Am Coll Surg 198. (2): 198204.2004; Texto completo 50 T. Charron, Bernard F., Y. Skrobik: fosfato por va intravenosa en la unidad de cuidados intensivos. replecin regmenes ms agresivos para la hipofosfatemia moderada y severa de Cuidados Intensivos Med 29. (8): 1273-1278.2003; Resumen 51 Gaasbeek A.: Hipofosfatemia:. una actualizacin de su etiologa y el tratamiento Am J Med 118. (10): 1094-1101.2005;

Presentaciones Neurolgicas de desequilibrio cido-base, alteraciones electrolticas, y Emergencias endocrinas Clnicas Neurolgicas - Volumen 28, Nmero 1 (febrero 2010) - Copyright 2010 WB Saunders Company - Acerca de esta revistaAadir Alerta Revistas Edicin Presentaciones Neurolgicas de desequilibrio cido-base, alteraciones electrolticas y endocrinas Emergencias
Alan H. Yee , DO
un b,*

Alejandro A. Rabinstein , MD

un b

Departamento de Neurologa de Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, EE.UU. Divisin de Neurologa Cuidados Intensivos del Departamento de Neurologa de Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, EE.UU.
*

Autor correspondiente.

E-mail: @ rabinstein.alejandro mayo.edu PII S0733-8619 (09) 00058-9

La identificacin exacta de la disfuncin del sistema nervioso es de vital importancia en la evaluacin de cualquier trastorno multisistmico. Las manifestaciones neurolgicas de los trastornos cido-base, las concentraciones anormales de electrolitos, y endocrinopatas agudas son verstiles y por lo general determinada por la agudeza de la alteracin subyacente. La historia detallada y un examen fsico puede guiar las pruebas de laboratorio adecuadas y llevar a un diagnstico rpido y preciso. Las manifestaciones neurolgicas de enfermedades sistmicas primarias y secundarias se encuentran con frecuencia en todas las subespecialidades de la medicina. En este artculo se centra en los principales presentaciones neurolgicas de las vas respiratorias y metablicas alteraciones cido-base y las endocrinopatas potencialmente mortales.

Palabras clave Manifestaciones Neurolgicas cido-base Electrlito Emergencias endocrinas

Desequilibrio cido-base Hay muchas causas de la disfuncin del sistema respiratorio y renal, que puede generar cido-base desorganizacin de forma independiente o en combinacin. A travs de complejos mecanismos, la oxigenacin, la ventilacin inadecuada subptima, y diversas formas de alteracin de la fisiologa renal (por ejemplo, la acidosis tubular renal) puede alterar la funcin del sistema nervioso. Todos los trastornos cido-base, acidosis respiratoria, alcalosis respiratoria, acidosis metablica y alcalosis metablica, tienen el potencial para la produccin de manifestaciones neurolgicas ( Tabla 1 ). Tabla 1 Acidosis - sntomas neurolgicos ms comunes y signos de acidosis y alcalosis Alcalosis Sistema nervioso central Los sntomas Mareo Vrtigo Confusin cabeza Dolor de Visual El Visin sncope apoderamiento

Sistema nervioso central Los sntomas Somnolencia Fatiga Confusin Dolor de quejas arquitectura del sueo deficiente

cabeza tinnitus borrosa

Acidosis Signos Asterixis discapacidad visual Encefalopata Coma Los signos de aumento de la presin intracraneal (acidosis respiratoria) El aumento de la presin del LCR de apertura papiledema pupilares reflejos de luz anomala sndromes de herniacin

Alcalosis Signos Ataxia signo de Chvostek Temblor Encefalopata Coma manifestaciones convulsivos

Sistema nervioso perifrico Los sntomas y signos Temblores

Sistema nervioso perifrico Los sntomas Circumoral / extremidad parestesias calambres temblor Signos Mioclono Tetania

La acidosis respiratoria A pesar de hipoxemia lesin isqumica del sistema nervioso es la principal preocupacin neurolgica en los casos de insuficiencia respiratoria, el reconocimiento rpido de los niveles anormales de Pa CO 2 y el pH es muy importante. La acidosis respiratoria se define por la presencia de acidemia (pH srico <7,36) secundaria a la elevacin de Pa CO 2 niveles (Pa CO 2 > 45 mmHg). La agudeza y la gravedad de la hipercapnia y acidosis influir en el grado de afectacin neurolgica y los sntomas neurolgicos y signos se observan con mayor frecuencia en los casos de acidosis respiratoria que con acidosis metablica ya que el CO 2 se difunde fcilmente a travs de la barrera sangre-cerebro. Asterixis, somnolencia, temblor, y la disfuncin cerebral, son los principales signos y empeorar a medida que la concentracin del contenido de iones de hidrgeno de sangre aumenta junto con el Pa CO 2 . Si se deja sin tratamiento, la acidemia progresiva puede llevar al [1] coma. Los niveles de Pa CO2 superior a 50 mmHg puede resultar en cambios en el flujo sanguneo cerebral, lo que lleva a la vasodilatacin cerebral y un consiguiente aumento de la presin intracraneal, que se describe en los sndromes de [2] y [3] y [4] hipoventilacin. Los sntomas secundarios al aumento de la presin intracraneal incluyen dolor de cabeza en horas pico en la noche o durante las horas de la madrugada, confusin y trastornos visuales, que van desde visin borrosa hasta la ceguera. Que acompaan a los signos anormales detectadas en el examen neurolgico incluyen edema de papila, atrofia ptica, elevacin de la presin de salida del lquido cefalorraqudeo, o, en la mayora de los casos ms graves, signos indicativos de los sndromes de herniacin inminente, como los cambios pupilares o superiores resultados de la neurona [5] , [6 ] motora. La alteracin de la arquitectura del sueo se encuentra con frecuencia en pacientes con acidosis y tallos probables de una causa subyacente de los trastornos respiratorios y del equilibrio cido-base perturbado. Muchas de estas manifestaciones clnicas suelen mejorar una vez que la disfuncin respiratoria y la hipercapnia son corregidos. Esta correccin debe ser gradual, sin embargo, debido a la rpida eliminacin de CO 2 no se puede permitir el tiempo suficiente [7] para la excrecin de bicarbonato de compensatoria;. la alcalosis metablica resultante puede ser complicado por la crisis La alcalosis respiratoria Alcalosis respiratoria se produce cuando el pH es mayor que el suero debido principalmente a 7,44 Pa CO 2 niveles (es decir, menos de 35 mm de Hg). Esta alteracin metablica se puede presentar de cualquier forma de hiperventilacin. Esto lleva a un desplazamiento a la izquierda de la curva de disociacin del oxgeno, lo que podra disminuir el flujo sanguneo [8] cerebral y la generacin de la hipoxia tisular. Otros signos pueden ser el resultado de una disminucin secundaria de [9] calcio en suero y las concentraciones de fosfato. enfermedades neurolgicas que afectan al tronco cerebral, tales como tumores malignos, los accidentes cerebrovasculares, rombencefalitis y el sndrome de Rett, puede conducir a la [10] hiperventilacin asociada a alcalosis. Los pacientes suelen reportar el aturdimiento, parestesias unilaterales o bilaterales de las extremidades y la zona peribucal, dolor de cabeza, calambres musculares, vrtigo, y, menos frecuentemente, [9] , [11] temblores , zumbido de odos, visin borrosa, ataxia, confusin, alteracin del nivel de alerta, y sncope. La alcalosis respiratoria asociada a la hiperventilacin puede disminuir el umbral convulsivo en individuos susceptibles, tales como aquellos con crisis de ausencia. El examen neurolgico con mayor frecuencia produce sin hallazgos especficos, sin [9] embargo, signo de Chvostek se inform en algunos individuos afectados. En las grabaciones electroencefalogrficas, rango de theta y otros grados de disminucin de gran amplitud se describen sin el acompaamiento de la actividad [8] , [11] epileptognica. Acidosis metablica La acidosis metablica se define por un agotamiento de bicarbonato de suero o aumento de la produccin de iones de hidrgeno, causando la acidemia. Existen dos formas principales, que normalmente se conoce como brecha de aniones o no de aniones acidosis metablica brecha. La importancia de esta distincin es clave para determinar el mecanismo subyacente. La Tabla 2 enumera las causas con frecuencia se sospecha de la brecha y las formas nongap. Una historia mdica minuciosa (por ejemplo, la reciente crisis tnico-clnica y el nivel elevado de lactato) y el examen fsico (por ejemplo, los estigmas de la insuficiencia renal) a menudo puede dar el diagnstico correcto. Cuando las alteraciones neurolgicas estn presentes en la configuracin de una u otra forma, son a menudo inespecfica. Dolor de cabeza, letargo, estupor y, en la mayora de los casos graves, coma puede ser resultado de esta alteracin metablica. Adems, durante los perodos de

acidosis profunda, la hipoxia cerebral puede ocurrir secundaria a colapso cardiovascular. Los signos y sntomas de aumento de presin intracraneal ocurren con menos frecuencia cuando la acidosis es secundaria a un metabolismo ms que una causa respiratoria, como se aludi anteriormente, debido a el desarrollo de acidosis respiratoria suele ser ms aguda. Tabla 2 - Las causas ms comunes de la brecha y la acidosis metablica nongap Brecha de acidosis metablica (> 12 mEq) Nongap acidosis metablica (<12 mEq) Las toxinas El Paraldehdo etilenglicol cloruro de amonio Medicamentos Los Isoniazida excesivo metformina Gastrointestinal metanol La intestinal pancretica de derivacin / ileostoma Causas renales La acidosis tubular renal salicilatos de Malignidad hierro Mltiples causas de mieloma o de otro tipo de hyperparaproteinemia diarrea fstula

[12]

Otro Condiciones mdicas Los medicamentos inhibidores de la anhidrasa carbnica () La cetoacidosis diabtica la administracin de solucin salina agresiva acidosis lctica (por cualquier causa) toxicidad del litio La cetoacidosis alcohlica Uremia

La alcalosis metablica La alcalosis metablica se define por la presencia de alcalemia (suero> 7,45) debido a una mayor concentracin de bicarbonato en suero (> 26 mmol / L), sino que con frecuencia coexiste con elevados Pa CO 2 niveles como un mecanismo [13] , [14] de compensacin. La alcalosis metablica ocurre comnmente en el contexto de la asociada a diurticos contraccin de volumen o en casos de vmitos recurrentes. Los signos neurolgicos observados con alcalosis metablica son similares a los observados con otras formas de alcalosis e incluyen parestesias, calambres musculares, y confusin. La preocupacin por los ataques pueden ser causados por espasmos musculares, extremidades mioclonas , y tetania transitoria que son [15] , [16] , [17] indistinguibles de las observadas con severa hipocalcemia . Sin embargo, las convulsiones tambin pueden ocurrir en los casos graves de alcalosis metablica y se debe sospechar en pacientes profundamente alcaltico con un nivel [18] , [19] alterado o deprimido de la conciencia. Coma rara vez es la manifestacin inicial en los casos de alcalosis metablica [20] , [21] marcada;. mayora de las veces, la confusin y la desorientacin son sntomas anteriores Alteraciones electrolticas El cerebro y los nervios son particularmente sensibles a los qumicos del medio ambiente y los cambios inicos. Por lo tanto, muchas formas de desequilibrio de electrolitos estn asociados con manifestaciones neurolgicas, especialmente si aguda ( Tabla 3 ). Tabla 3 - Caractersticas comunes neurolgicas de los trastornos electrolticos Sistema Nervioso Central Sistema Nervioso Perifrico Dolor de cabeza Alteraciones visuales Ataxia de Corea ( Ca) bradicinesia ( Ca) Convulsiones ( Na, Ca >> Ca, Mg ) Neuropsiquitrico ( Ca, Mg , K) Encefalopata edema cerebral ( Na) Coma EEG resultados (, Na Phos, Ca) generalizadas, focales desaceleracin de ondas trifsicas La integridad o la acral parestesias parestesias periorales ( Ca, Phos) la disfuncin del nervio auditivo ( Mg) La debilidad focal o generalizada Mialgias Parlisis ( K, Mg , Phos) Atrofia muscular (crnica K) Fasciculaciones ( Na, Ca, Mg ) Tetania / carpopedal espasmo ( Ca, K) Estridor ( Ca) opisttonos ( Ca) Hipertona ( Na) Temblores deprimidos los reflejos tendinosos profundos (Mg , Phos) El aumento de los reflejos tendinosos profundos ( Na) la depresin respiratoria ( K Phos)

Abreviaturas : Ca, calcio, electroencefalograma EEG,, K, potasio, magnesio, magnesio, sodio, sodio, Phos, fosfato, , mayor, , disminucin.

La hiponatremia Una baja concentracin srica de sodio es uno de los trastornos electrolticos ms frecuentes en pacientes con enfermedad neurolgica aguda. La hiponatremia se define por una concentracin de sodio srico por debajo de 135 mmol / L. Es causada por un exceso de agua corporal en relacin con el contenido de sodio y ms a menudo asociada con suero iso o [22] hipo-osmolalidad. secrecin inadecuada de hormona antidiurtica y pierde sal cerebral de la secrecin excesiva de los pptidos natriurticos son los dos ms mecanismos fisiopatolgicos comunes en los pacientes neurolgicos. La hiponatremia se encuentra comnmente como complicacin de una hemorragia subaracnoidea

aneurismtica, tumor maligno del sistema nervioso central, infeccin, y la cabeza [31] trauma. Afecta predominantemente a la ms central que el sistema nervioso perifrico, debido a la capacidad de adaptacin del cerebro a los rpidos cambios en la osmolaridad de fluidos corporales.Un brusco descenso del sodio srico puede conducir a cambios rpidos de fluidos que causan edema cerebral. Las personas son por lo general sin sntomas importantes hasta que los niveles de sodio srico por debajo de 120 mmol / L, aunque menos pronunciadas cadas, pero a [32] , [33] paso ligero se asocian con el deterioro clnico. En los casos leves, fatiga generalizada, nuseas, dolor de cabeza, disgeusia, anorexia y calambres musculares son tpicos. Mientras que los niveles siguen bajando (por ejemplo, de 120 a 130 mmol / L), empeoramiento de los sntomas mencionados anteriormente pueden ir acompaados de vmitos, fasciculaciones, [34] temblor y deterioro progresivo del estado de alerta mental y la orientacin. que amenazan la vida de hiponatremia (niveles es decir, <115 mmol / L) que se desarrollan en forma aguda se sabe que causan convulsiones focales y [35] , [36] generalizadas y puede provocar estado de coma. Si se deja sin tratamiento, el edema cerebral progresiva puede [37] llevar a hernia cerebral. Debe extremarse el cuidado tomarse cuando el tratamiento de esta anomala electroltica como la correccin de exceso de celo puede conducir a la central (pontina o extrapontina) mielinolisis. Esta complicacin neurolgica generalmente se presenta con la cognicin alterada y disminucin de la lucidez;. Sin embargo, la localizacin de [38] , [39] , [40] caractersticas, tales como la ataxia, hemiparesia y signos de la motoneurona superior, se puede producir Un EEG a menudo revela diversos grados de inespecfica desaceleracin, ondas trifsicas de alta tensin delta rtmica, y descargas [41] epileptiformes tambin se describen en los casos ms graves. Hipernatremia Hipernatremia se define por una concentracin srica de sodio superior a 145 mEq / L y es causada por la presencia de sodio en exceso en relacin con el agua del cuerpo. La diabetes inspida y las causas iatrognicas predominan en los pacientes neurolgicos. Hipernatrmica pacientes son a menudo irritable y se quejan de sed cuando tienen un aparato sensorial intacta, sin embargo, con el empeoramiento progresivo de la alteracin electroltica, diferentes grados de alerta mental depresivo, que van desde la somnolencia hasta el coma, puede ocurrir. Signos neuromusculares anormales de irritacin muscular, como un aumento del tono y los reflejos tendinosos de estiramiento se ven con frecuencia en el contexto [42] de la deplecin de volumen e hipernatremia. A diferencia de osmolalidad hiponatremia, hipernatremia no conduce a la [41] crisis, pero puede resultar de ellas, debido a lactato intracelular inducida por los cambios de gradiente. a partir de una hemorragia catastrfica rotura de puente venas cerebrales es posible en los casos ms graves de la contraccin del [43] cerebro. Alteraciones del potasio Las complicaciones cardacas de alteraciones en las concentraciones sricas de potasio son bien conocidos, sin embargo, las manifestaciones neurolgicas asociadas con menor frecuencia son reconocidos. Relacionados con hipopotasemia sntomas neuromusculares se manifiestan tpicamente despus de los niveles sricos de potasio caen por debajo de 2,5 [34] [44] mEq / l Las manifestaciones neurolgicas de la hipocaliemia se han estudiado en las formas familiares de parlisis. La debilidad muscular es la principal caracterstica clnica con la participacin predominante de proximales de las extremidades inferiores msculos. Los msculos de los nervios craneales inervadas rara vez participan y los reflejos tendinosos profundos [34] , [44] se libran con frecuencia. Cuando la depresin respiratoria severa y puede ocurrir como resultado de la debilidad de [45] los msculos del diafragma y accesorios. Los sntomas ms comnmente encontrados incluyen calambres musculares , parestesias, letargia, irritabilidad y somnolencia. Tetania puede ocurrir independientemente de los niveles bajos de calcio en [46] [34] , [47] suero o despus de la coexistencia de desenmascarar la hipocalcemia durante el reemplazo de potasio. La [48] elevacin de las enzimas musculares se ha informado y la biopsia muscular a veces puede revelar una atrofia muscular y [49] , [50] necrosis . La hiperpotasemia es menos comnmente asociada con manifestaciones neurolgicas. Debilidad generalizada inespecfica puede estar presente.En raras ocasiones, completa o casi completa parlisis reversible, se ha reportado despus de la [51] , [52] , [53] correccin de los niveles elevados de potasio srico. parestesias subjetivos a lo largo de la pista con seales [34] sensoriales a largo ocasionalmente puede acompaar a esta anomala electroltica. Anormalidades del calcio y enfermedad paratiroidea Las alteraciones en la homeostasis del calcio en el suero suelen dar lugar a sntomas y signos neurolgicos. Esto no es sorprendente particularmente porque las membranas celulares miocitos y neuronales son sensibles a fluctuaciones en la concentracin de calcio en suero como este ion es un estabilizador de tejido elctricamente excitables. Las formas primarias y secundarias de los trastornos de paratiroides inducir cambios en las concentraciones de iones calcio en el suero, el hiperparatiroidismo que lleva a la hipercalcemia y el hipoparatiroidismo conhipocalcemia , junto con los niveles de fosfato alterados. Adenomas de paratiroides son una de las causas ms comunes de hiperparatiroidismo primario mientras que la enfermedad secundaria a menudo relacionados con la insuficiencia renal de larga data. Cuando las manifestaciones clnicas de los niveles bajos paratiroides son evidentes, por lo general se producen como resultado de paratiroidectoma. Hipo e hipercalcemia puede causar alteraciones en la cognicin y el estado de alerta. Los niveles sricos de calcio superior a 14 mg / dl se asocian ms frecuentemente con la supresin de la conciencia ms profunda. Cuando progresin severa, al [34] , [38] coma pueden ser anticipados. Sin embargo, la mayora de los pacientes hipercalcmicos tienden a tener slo una leve a moderada elevacin de la concentracin de calcio srico y de las manifestaciones neurolgicas habituales consisten en dolor de cabeza, letargo, la pierna proximal fatiga muscular, confusin, y mialgias, que pueden ser graves. La electromiografa puede revelar cambios miopticos y la biopsia muscular puede mostrar el tipo de enlace de fibra II atrofia [54] muscular, junto con la infiltracin celular inflamatoria. Las manifestaciones neuro-psiquitricas son comunes e incluyen [34] , [55] , [ 56] paranoia, delirio, agitacin excesiva, y alucinaciones. En ocasiones, los sntomas y signos compatibles con enfermedad de la motoneurona se pueden desarrollar en el contexto de la hipercalcemia y el hiperparatiroidismo primario;. [57] , [58] sin embargo, no es la falta de evidencia de apoyo para sugerir una relacin causal El tratamiento adecuado del [57] , [58] hiperparatiroidismo puede no resulta en la mejora de estas anomalas. caractersticas clnicas adicionales pueden incluir trastornos del movimiento hipercinticos, como la corea o coreoatetosis, con hipocalcemia y manifestaciones [59] , [ 60] , [61] , [62] , [63] bradicinticos que son indicativos de parkinsonismo, con la hipercalcemia. Estos hallazgos clnicos pueden estar relacionados con calcificaciones ganglios basales a menudo en los casos de hipoparatiroidismo [34] , [64] , [65] [66] crnica , y rara vez hiperparatiroidismo, , pero esta asociacin no est slidamente establecida.

[23] , [24] , [25] ,[26]

[27] , [28]

[29] , [30]

Las convulsiones se producen con poca frecuencia en las concentraciones de calcio anormalmente elevados en suero , pero son relativamente comunes con hipocalcemia . La actividad generalizada, convulsiones focales y prolongada debido a [41] , [68] ,[69] la hipocalcemia se ha informado. Otras caractersticas del EEG que pueden ocurrir en cualquier extremo del espectro de los trastornos del calcio incluyen disminucin progresiva generalizada o focal y otros hallazgos consistente con [41] , [70] encefalopata metablica, como las ondas trifsicas, todo lo cual se resuelven gradualmente las concentraciones de calcio en suero, una vez se normalicen. Tetania es uno de los signos ms conocidos neuromusculares atribuidos a hipocalcemia . Esta manifestacin cardenal se produce como resultado un aumento de la excitabilidad axonal y coccin incrementado espontneo de potenciales de accin. Los primeros sntomas incluyen hormigueo o ardor parestesias que afectan a los dedos, los labios y la lengua. El [34] motor tpico de las conclusiones de los calambres, fasciculaciones, y los espasmos propios clsicos de seguir. Como su nombre lo indica, los espasmos carpopedal involucrar a las contracturas de las manos y los pies. Maniobras de provocacin, como la oclusin del flujo sanguneo arterial extremidad con un manguito de presin (prueba de Trousseau) o pulsando sobre el nervio facial (signo de Chvostek), puede reproducir la extremidad distal y espasmos faciales, respectivamente. Cuando la hipocalcemia es el estridor severo, laringe y opisttonos pueden ser sorprendentes las manifestaciones clnicas. Las alteraciones de magnesio Signos y sntomas neurolgicos observados como resultado de niveles anormales de magnesio en suero son similares a los observados con los trastornos en la concentracin de calcio srico. La hipomagnesemia se acompaa con frecuencia hipopotasemia e hipocalcemia , lo que hace difcil determinar la causa subyacente del metabolismo de las manifestaciones neurolgicas. Los cambios progresivos de la personalidad, confusin, ataxia y temblores en la cabeza y las [71] , [72] extremidades puede ocurrir cuando los niveles sricos se deja caer por debajo de 1 mEq / L.Quejas adicionales de dolor de cabeza, visin borrosa, debilidad generalizada y no son infrecuentes. Cambios auditivos tambin se especula como [73] el resultado de la deficiencia de magnesio. caractersticas neuromusculares ms adelante se hacen evidentes y se componen de fasciculaciones con pruebas de EMG mioptico-como los cambios. Chvostek signo y la prueba de un ajuar de novia anormal de puede estar presente en los pacientes con coexistencia de hipocalcemia . Convulsiones tnico-clnicas [71] generalizadas y convulsiones recurrentes tambin se describen. En esta era actual de la vigilancia de laboratorio disponibles, las manifestaciones clnicas aparentes de hipermagnesemia se encuentran con poca frecuencia. Niveles anormalmente elevados se encuentran ms comnmente en pacientes con insuficiencia renal subyacente. El dramtico aumento en suero de magnesio (> 15 mEq / l) pueden producir niveles de depresin de la conciencia e incluso coma. La presencia de depresin de los reflejos tendinosos de estiramiento puede ser [34] una seal de advertencia de que la parlisis del motor inminente se producirn. Las anomalas de fosfato La alteracin de la homeostasis del fosfato ocurre a menudo en asociacin con otros trastornos metablicos (por ejemplo, hipocalcemia ).Caractersticas neurolgicas slo se encuentran cuando los niveles sricos de fosfato se marcadamente anormal. La hiperfosfatemia por s sola no da lugar a las manifestaciones clnicamente significativas, pero [74] , [75] , [76] sus efectos sobre el metabolismo del calcio puede conducir a sntomashipocalcemia . En cambio, la hipofosfatemia se asocia con importantes cognitiva, sensorial y sntomas neuromusculares que pueden Se prev que los [77] , [78] niveles sricos de caer por debajo de 1 mg / dl. parestesias circumorales se desarrollan temprano y son seguidos por ptosis, disfagia, y debilidad en las extremidades significativo que puede progresar a la parlisis completa. Muchas otras manifestaciones clnicas, como la ataxia, temblor, asterixis, reflejos deprimidos, y la desaceleracin de fondo del EEG, se [77] y [79] describen. Al igual que las concentraciones de profundas alteraciones en el calcio, potasio y sodio srico, disminuy notablemente los niveles de fsforo srico tambin puede dar lugar a la encefalopata severa y coma. En los individuos [80] , [81] debilitados, hipofosfatemia puede comprometer la funcin diafragmtica. Emergencias endocrinas Emergencias hiperglucmicos Los dos principales emergencias diabticas, el estado hiperosmolar hiperglucmico (HHS) y la cetoacidosis diabtica (CAD), pueden tener devastadoras secuelas neurolgicas cuando se deja sin tratar. Ambas pueden ocurrir en cualquiera de los tipos 1 o 2 diabetes mellitus (DM), sin embargo, el HHS se asocia ms frecuentemente con DM tipo 2, mientras que la CAD clsicamente se desarrolla en los pacientes con DM tipo 1.Las caractersticas principales que diferencian entre las dos entidades son que los pacientes con HHS tienden a tener presente cetoacidosis mnima o nula, un mayor grado de deplecin del volumen intravascular, y es probable que un mayor nivel de hormonas contra-reguladoras que en ltima instancia disminuir la absorcin de glucosa y el uso, por lo tanto, que conduce ms profunda la hiperglucemia (a menudo> [82] 600 mg / dL) en comparacin con CAD. Sin embargo, ambas cosas. tienen mecanismos fisiopatolgicos por lo dems similares y manifestaciones neurolgicasUna presentacin comn en ambos trastornos es que las personas tienen algn grado de alteracin del estado mental. A medida que la hiperglucemia avanza a niveles alarmantes, estado de coma puede producirse en ambas formas. Una caracterstica clave histrica que puede distinguir la CAD de HHS es que esta ltima con frecuencia se desarrolla insidiosamente mientras que el primero puede manifestarse abruptamente a slo horas despus de [82] un evento desencadenante (por ejemplo, infarto de miocardio o una infeccin). Coma se desarrolla en casi el 30% de los casos del HHS y por lo general los resultados de una osmolaridad srica superior a 340 mOsm / l con el acompaamiento de [83] , [84] la hiperglucemia severa y no de la generacin de la cetoacidosis. En la cetoacidosis diabtica, coma se produce en [85] los casos de acidemia severa y deterioro de hiperosmolaridad. Neurolgica adicional y los hallazgos de imagen cerebral ms a menudo con el HHS incluyen:. Crisis; transitorios dficit de atencin, tales como hemiparesia, respuestas plantares extensoras, corea-ballismus, y los cambios reversibles en la [86] , [87] , [ 88] , [89] sustancia blanca subcortical visualizadas en la RM El edema cerebral es ms frecuente en la CAD durante la [90] , [91] , [92] fase de tratamiento. Aunque el mecanismo exacto no se conoce completamente, las teoras propuestas giran en [93] + + torno a la acumulacin de molculas osmticamente activas indefinidos en el cerebro y la activacin de un Na / H de la [92] bomba inica, las cuales pueden potencialmente llevar a un edema cerebral durante la rpida correccin de la hiperglucemia en suero a pesar de la presencia de la mejora clnica y bioqumica. La rpida evolucin al coma con signos de herniacin cerebral se puede esperar si el edema no se detecta y trata a tiempo. La hipoglucemia

[67]

La hipoglucemia se observa con mayor frecuencia en el contexto del uso de la insulina en pacientes no diabticos con diabetes y hospitalizados.Las manifestaciones neurolgicas pueden ser proteica y, a veces imitan las principales enfermedades del sistema nervioso (por ejemplo, accidente cerebrovascular). Sensorio alterado con cambios de comportamiento, trastornos visuales, convulsiones, y el motor focal transitoria y dficits del habla se puede [94] , [95] , [96] , [97] ver. dficits focales pueden durar hasta varias horas. Los pacientes que se convierten en estupor o estado de coma a menudo mejoran rpidamente despus de la administracin de glucosa, sin embargo, pueden permanecer poco sensible si postictal despus de una convulsin o si el episodio de hipoglucemia fue grave y prolongada. Secuelas [98] permanentes pueden ocurrir (es decir, estado, vegetativo). Los estudios de diagnstico puede revelar los cambios de variables. Anomalas electroencefalogrficas pueden ir desde enlentecimiento focal de la actividad [99] , [100] epileptiforme. imgenes por resonancia magntica puede mostrar anomalas corticales y subcorticales (hipocampo, [101] , [102] , [103] los ganglios basales) en las secuencias ponderadas en difusin. Insuficiencia suprarrenal aguda La enfermedad de Addison o insuficiencia suprarrenal, es una deficiencia en las hormonas adrenocorticosteroid (por ejemplo, el cortisol, aldosterona y andrgenos adrenales) a partir de la deficiencia primaria adrenal glandular o insuficiencia [104] hipofisaria secundaria. insuficiencia suprarrenal aguda puede ser sorprendente y se ve a menudo en pacientes con conoce la enfermedad de Addison, que interrumpirse abruptamente el suplemento de esteroides o tomar dosis insuficientes de los esteroides en tiempos de estrs fisiolgico (por ejemplo, infeccin o ciruga). Lesin directa adrenal por otras causas [104] tambin pueden conducir a idnticas manifestaciones clnicas. Las manifestaciones sistmicas, como las nuseas con vmitos, hiponatremia, hiperpotasemia, y shock hipovolmico, a menudo coexisten con la fatiga caracterstica generalizada, malestar general y debilidad msculo-esqueltico. El examen neurolgico confirma la debilidad motora difusa y, en su ms [105] , [106] grave, quadriparesia con atrofia muscular o un sndrome de Guillain-Barr-like. La electromiografa confirma [106] , [107] generalmente un proceso patolgico predominante del motor. de hipoglucemia y las convulsiones febriles pueden [108] , [109] [110] ser las primeras manifestaciones de este trastorno en nios , junto con encefalopata progresiva. Coma rara vez se informa y se produce normalmente en el contexto de graves alteraciones metablicas de la deficiencia de corticosteroides [111] o aldosterona, como hipoglucemia o hiponatremia. Apopleja pituitaria Hemorragia aguda o infarto de la glndula pituitaria puede causar apopleja pituitaria. Su presencia es a menudo descrita en los pacientes con adenomas hipofisarios asociados, sin embargo, la presencia de tumor no es obligatorio. Aunque la presentacin puede ser similar a la de la insuficiencia suprarrenal abrupto, un clsico retro-orbital cefalea en trueno es con frecuencia el sntoma neurolgico centinela. Junto con las caractersticas clnicas que pueden evolucionar durante las horas que siguieron varios das hasta el punto focal de la patologa estructural e incluyen parlisis de nervios craneales cerrados a la del seno cavernoso-oculomotor, nervio motor ocular externo, y el nervio troclear y dficit del campo visual de la presin sobre el quiasma ptico. Generalmente, los pacientes se quejan de una reduccin de su campo visual o la agudeza visual, ceguera monocular, fotofobia, o diplopa. El examen clnico general, confirma la presencia de anomalas oculares nervios [112] , [113] , [114] craneales y hemianopsia bitemporal. los cambios en el estado mental pueden ser variables y van desde el letargo hasta el coma. Los perodos prolongados de coma post-operatorio se puede observar en pacientes que haban sido [112] , [115] sometidos a descompresin quirrgica urgente. Enfermedad tiroidea severa (coma mixedematoso y la tormenta tiroidea) Mixedema notablemente los resultados de los bajsimos niveles de tiroxina (T4), como resultado de la tiroides o el fracaso glndula pituitaria. Los pacientes con mixedema presentan a menudo con grados variables de encefalopata. La alteracin de la funcin cognitiva se asocia tpicamente con caractersticas de hipotiroidismo:. De las extremidades, la cara, y el edema [116] no depresible periorbitaria, colapso cardiovascular, la mala ventilacin, la hiponatremia y la hipotermia Las [117] convulsiones se presentan en ms del 20% de los casos junto con el manifestaciones ms habituales fsicas de las encefalopatas metablicas, tales como mioclonas . El examen neurolgico revela frecuentemente hipo o arreflexia, pero [62] las seales de localizacin son caractersticamente ausentes. Una fase de relajacin retardada del tendn reflejo de estiramiento (signo de Woltman) puede indicar la presencia de hipotiroidismo marcado. Una marcada elevacin de la concentracin de la tiroides libre de suero puede dar lugar a una forma rara y severa de la tirotoxicosis, la tormenta tiroidea, que puede producir graves consecuencias nervioso central y perifrico. El desarrollo de las [118] convulsiones, hipertermia severa y coma al final se ven en los casos letales de la tormenta tiroidea. En un principio las [119] caractersticas neuromusculares leves, tales como temblores e hiperreflexia, puede progresar a una profunda quadriparesia arreflxico flcida con las pruebas de electrodiagnstico de una mezcla axonal y desmielinizante sensitivo[120] motor neuropata. Los signos de disfuncin cortical tracto espinal se puede detectar en el examen fsico y se resuelven [62] despus de la iniciacin de la terapia adecuada. Tabla 4 resume las manifestaciones neurolgicas frecuentes de las endocrinopatas graves mencionados en este artculo. Tabla 4 - Caractersticas comunes de las emergencias neurolgicas endocrinas Trastorno Sistema Nervioso Central Enfermedad paratiroidea El hiperparatiroidismo causas) (hipercalcemia Dolor encefalopata Neuropsiquitrico bradicinesia de cabeza Fatiga (moderado-severo) mialgia (manifestaciones) muscular proximal

Sistema Nervioso Perifrico

El hipoparatiroidismo Encefalopata (causashipocalcemia ) hipercinesia calcificacin convulsiones

(generalmente de los ganglios

leves) Acral, los labios, la lengua parestesias basales calambres o fasciculaciones Tetania / carpopedal espasmos opisttonos (con severa hipocalcemia)

Trastorno La hiperglucemia Estado hiperosmolar hiperglucmico

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Perifrico

Encefalopata (inicio insidioso) convulsivos focales transitorios dficit Coma reversible cambios en la sustancia blanca de resonancia magntica Encefalopata El edema cerebral (inicio agudo) agudo) comportamiento visin

La cetoacidosis diabtica La hipoglucemia

Encefalopata (inicio el cambio de alteracin de la convulsivos focales de motor / discurso de dficit Encefalopata Convulsiones Coma (raro) (de la

Insuficiencia suprarrenal aguda

hipoglucemia

(insidiosa) Generalizado debilidad muscular secundaria) parlisis de las extremidades (raro)

Apopleja pituitaria

Trueno dolor de cabeza (retro-orbital) parlisis de los nervios craneales (III, IV, VI), la disfuncin del nervio ptico (es decir, hemianopsia bitemporal)

Enfermedad de la tiroides Mixedema Encefalopata mioclonas Convulsiones Coma Hiporreflexia, arreflexia

Tormenta tiroidea

Encefalopata apoderamiento de la neurona Coma

Tremulous Hiperreflexia motora superior seales

REFERENCIAS: 1 Kilburn KH: Las manifestaciones neurolgicas de la insuficiencia respiratoria. Arch Intern Med 116. 409-415.1965; 2 Jennum P., Borgesen SE: la presin intracraneal y la apnea obstructiva del sueo. en el pecho 95. (2): 279283.1989; Resumen 3 Kirkpatrick PJ, T. Meyer, Sarkies N., et al: edema de papila y la insuficiencia visual en un paciente con hipoventilacin nocturna. J Neurol Neurosurg Psychiatr 57. (12): 1546-1547.1994; 4 P. Reeve, Harvey G. Seaton D.:. insuficiencia respiratoria y edema de papila Br Med J (Clin Res Ed) 291. (6491): 331332.1985; Cita 5 Varelas PN, Spanaki MV, Rathi S., et al: papiledema no responde al tratamiento en el sndrome de Pickwick:. otra presentacin de pseudotumor cerebral Am J Med 109. (1): 80-81.2000; Cita 6 B. Pitt, Dulce R., M. Stein: La insuficiencia respiratoria con neurolgico focal canta. Arch Intern Med 115. 14-17.1965; 7 Faden A.: Tratamiento de la encefalopata siguiente de la insuficiencia pulmonar crnica. Neurologa 26. (4): 337339.1976; Resumen 8 Gotoh F., Meyer, JS, Y. Takagi:. efectos cerebrales de la hiperventilacin en el hombre Arch Neurol 12. 410-423.1965; 9 Saltzman HA, A. Heyman, Sieker HO: Correlacin de las manifestaciones clnicas y fisiolgicas de la hiperventilacin sostenida. N Engl J Med 268.1431-1436.1963; 10 Evans RW: aspectos neurolgicos del sndrome de hiperventilacin. Semin Neurol 15. (2): 115-125.1995; Cita 11 Perkin GD, Joseph R.: Las manifestaciones neurolgicas del sndrome de hiperventilacin. JR Soc Med 79. (8): 448450.1986; Resumen 12 Wijdicks E.: cido-base, electrolitos y alteraciones endocrinas. Neurologa de la enfermedad grave . FA Davis CompanyPhiladelphia1995. pg. 104-6 13 DuBose TD: acidosis y la alcalosis . En: Braunwald E., A. Fauci, Kasper D., et al ed. de Harrison Principios de Medicina Interna , 15 Edicin, McGraw-Hill CompaniesNew York2001: 283-291. 14 Haber RJ: Un enfoque prctico para los trastornos cido-base. West J Med 155. (2): 146-151.1991; Resumen 15 Ishiguchi T., Mikita N., Iwata T., et al: mioclono . y alcalosis metablica de regaliz en anticido Intern Med 43. (1): 5962.2004; Resumen 16 K. Okada, Kono N. Kobayashi S., et al: La alcalosis metablica y mioclonas de la ingestin de anticidos. Intern Med 35. (6): 515-516.1996; Resumen 17 P. Simons, I. Nadra, McNally PG: alcalosis metablica y mioclonas . Postgrad Med J 79. (933): 414-415.2003; Resumen 18 Kilburn KH: choque, convulsiones, y coma con alcalosis durante la ventilacin mecnica. Ann Intern Med 65. (5): 977-

984.1966; Cita 19 Rotheram, Jr., Jr.EB, Safar P., Robin E.: trastorno de sistema nervioso central durante la ventilacin mecnica en la enfermedad pulmonar crnica. JAMA 189. 993-996.1964; 20 Fraley DS, S. Adler, F. Bruns: amenaza para la vida alcalosis metablica en un paciente en estado de coma. Southampt Med J 72. (8): 1024-1025.1979; 21 Lubash GD, BD Cohen, joven CW, et al:. alcalosis metablica severa con alteraciones neurolgicas; reporte de un caso N Engl J Med 258. (21): 1050-1052.1958; Cita 22 Adrogu HJ, Madias NE:. La hiponatremia N Engl J Med 342. (21): 1581-1589.2000; Cita 23 Isotani E., R. Suzuki, Tomita, K., et al:. Las alteraciones en las concentraciones plasmticas de los pptidos natriurticos y la hormona antidiurtica despus de la hemorragia subaracnoidea Carrera 25. (11): 2198-2203.1994; Resumen 24 McGirt MJ, Bendicin R., Nimjee SM, et al:. Correlacin de suero pptido natriurtico cerebral y el retraso con hiponatremia dficit neurolgico isqumico despus de la hemorragia subaracnoidea Neurociruga 54. (6): 1369-1373.2004; [discusin: 13734] Resumen 25 Wijdicks EF, Vermeulen M., Hijdra A., et al: infarto de hiponatremia y cerebral en pacientes con ruptura de aneurismas intracraneales: la restriccin de lquidos es perjudicial?. Ann Neurol 17. (2): 137-140.1985; Resumen 26 Wijdicks EF, Vermeulen M., diez Haaf JA, et al: La deplecin de volumen y natriuresis en pacientes con una ruptura del aneurisma intracraneal. Ann Neurol 18. (2): 211-216.1985; Resumen 27 JH Kim, Kang JK, Lee SA: La hidrocefalia y la hiponatremia como las manifestaciones que presentan de linfoma primario del SNC. Eur. Neurol 55.(1): 39-41.2006; Cita 28 Poon WS, Loln YI, Yeung TF, et al:. trastornos de agua y sodio despus de la extirpacin quirrgica de tumores de la regin pituitaria Acta Neurochir (Wien) 138. (8): 921-927.1996; Resumen 29 K. Moller, Larsen FS, Bie P., et al: El sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica y la restriccin de lquidos en la meningitis, que tan fuerte es la evidencia?. Scand J Infect Dis 33. (1): 13-26.2001; Resumen 30 Narotam PK, M. Kemp, Buck R., et al: sndrome de hiponatremia natriurtico en la meningitis tuberculosa. el probable papel de pptido natriurtico auricular Neurociruga 34. (6): 982-988.1994; [discusin: 988] Resumen 31 Moro N., Y. Katayama, Igarashi T., et al: La hiponatremia en pacientes con lesin cerebral traumtica. de incidencia, el mecanismo, y la respuesta a la suplementacin de sodio o la terapia de mantenimiento con hidrocortisona Surg Neurol 68. (4): 387-393.2007; Resumen 32 Arieff AI, Llach F., Massry SG: Las manifestaciones neurolgicas y morbilidad de la hiponatremia. correlacin con el agua y los electrolitos del cerebro Medicine (Baltimore) 55. (2): 121-129.1976; Resumen 33 Rabinstein AA, Wijdicks EF:. La hiponatremia en pacientes neurolgicos crticamente enfermos neurlogo 9. (6): 290300.2003; Resumen 34 M. Weiner, virus de Epstein FH: Los signos y sntomas de trastornos de los electrolitos. Yale J Biol Med 43. (2): 76109.1970; Cita 35 Arieff AI: hiponatremia, convulsiones, paro respiratorio y daos permanentes al cerebro despus de la ciruga electiva en mujeres sanas. N Engl J Med 314. (24): 1529-1535.1986; Resumen 36 Wijdicks EF, Sharbrough FW: Nueva crisis de inicio en pacientes crticamente enfermos. Neurologa 43. (5): 10421044.1993; Resumen 37 AL Mulloy, Caruana RJ:. emergencias hiponatremia Med Clin North Am. 79. (1): 155-168.1995; Resumen 38 Riggs JE: Las manifestaciones neurolgicas de los trastornos electrolticos. Neurol Clin 20. (1): 227-239.2002; vii Texto completo 39 E. Schwartz, Fogel RL, Chokas WV, et al:. la homeostasis de Inestable osmolar con y sin desperdicio renal de sodio Am J Med 33. 39-53.1962; 40 BM Schwartz, W. Bennett, Curelop S., et al:. un sndrome de la prdida renal de sodio y la hiponatremia, probablemente como resultado de la secrecin inadecuada de hormona antidiurtica Am J Med 23. (4): 529-542.1957; 41 Castilla-Guerra L., del Carmen Fernndez-Moreno, M., Lpez-Chozas JM, et al:. Electrolitos disturbios y convulsiones Epilepsia 47. (12): 1990-1998.2006; Cita 42 Arieff AI, Guisado R.: Efectos sobre el sistema nervioso central de los estados y hipernatrmicos hiponatremia. Renal Int 10. (1): 104-116.1976; Cita 43 Adrogu HJ, Madias NE:. hipernatremia N Engl J Med 342. (20): 1493-1499.2000; Cita 44 Buruma DO, Motores de GT, Went LN: parlisis peridica hipopotasmica familiar. 50-aos de seguimiento de una gran familia. Arch Neurol 42.(1): 28-31.1985; Resumen 45 Stedwell RE, Allen KM, Binder LS: parlisis hipopotasmica:. una revisin de la etiologa, fisiopatologa, cuadro, y la terapia Am J Emerg Med 10.(2): 143-148.1992; Resumen 46 Ault MJ, Geiderman J.: hipopotasemia como una causa de tetania. Oeste J Med 157. (1): 65-67.1992; Cita 47 Engel, FL, Martn SP, H. Taylor: En la relacin de potasio a las manifestaciones neurolgicas de la tetania. Johns Hopkins Hosp Bull 84. (4): 285-301.1949; Cita 48 G. Van Horn, Drori JB, Schwartz FD: miopata hipopotasmica y la elevacin de las enzimas sricas. Arch Neurol 22. (4): 335-341.1970; Cita 49 Finsterer J., B. Hess, Jairo C., et al:. La malnutricin inducida por miopata hipopotasmica en el alcoholismo crnico J Toxicol Clin Toxicol 36.(4): 369-373.1998; Resumen 50 Martin JB, Craig JW, Eckel RE, et al: miopata hipopotasmica en el alcoholismo crnico. Neurologa 21. (11): 11601168.1971; Cita 51 E. Maury, Lemant J., Dussaule JC, et al: Una parlisis reversible. Lancet 360. (9346): 1660,2002; Cita 52 M. McCarty, Jagoda A., Fairweather P.: parlisis hipercalimica ascendente. Ann Emerg Med 32. (1): 104-107.1998; Texto completo 53 Tapiawala S., Badve SV, Ms N., et al:. Debilidad muscular severa debido a la hiperpotasemia J Assoc Physicians India 52. 505-506.2004; Resumen 54 Patten BM, Bilezikian JP, Mallette LE, et al:. enfermedad neuromuscular en el hiperparatiroidismo primario Ann Intern Med 80. (2): 182-193.1974; Cita

55 Brown SW, Vyas BV, Spiegel DR: Mania en un caso de hiperparatiroidismo. Psicosomtica 48. (3): 265268.2007; Resumen 56 Y. Chiba, K. Sato, de Ueda S., et al: una marcada mejora de los sntomas psiquitricos despus de la paratiroidectoma en el hiperparatiroidismo primario ancianos. Endocrinol Jpn 54. (3): 379-383.2007; 57 CE Jackson, Amato AA, Bryan WW, et al: El hiperparatiroidismo primario y la esclerosis lateral amiotrfica: Existe una relacin?. Neurologa 50.(6): 1795-1799.1998; Texto completo 58 Patten BM, Pginas de M.: La enfermedad neurolgica severa asociada con hiperparatiroidismo. Ann Neurol 15. (5): 453456.1984; Resumen 59 R. Fernndez, A. Ashraf, Dur LS: nutricional deficiencia de vitamina D se presenta como hemicorea. J Child Neurol 22. (1): 74-76.2007; Resumen 60 Hirooka Y., Yuasa K., Hibi K., et al. hiperparatiroidismo asociado con parkinsonismo Intern Med. 31. (7): 904907.1992; Resumen 61 Kovacs CS, DC Howse, Yendt ER: parkinsonismo reversible inducida por la hipercalcemia y el hiperparatiroidismo primario. Arch Intern Med 153.(9): 1134-1136.1993; Resumen 62 Tonner DR, Schlechte JA:. Las complicaciones neurolgicas de la enfermedad de la tiroides y la paratiroides Med Clin North Am 77. (1): 251-263.1993; Resumen 63 Topakian R., Stieglbauer K., Rotaru J., et al: coreoatetosis hipocalcmica y tetania despus del tratamiento con bisfosfonatos. Mov Disorders, 21.(11): 2026-2027.2006; Cita 64 JC Carrillo, Riggs JE, Lilly RL: calcificacin cerebral extenso y progresivo disartria y la disfagia asociada con hipoparatiroidismo crnico. Arch Neurol 47. (9): 1038-1039.1990; Resumen 65 P. Levin, Kunin AS, Donaghy RM, et al: calcificaciones intracraneales y el hipoparatiroidismo. Neurologa 11. 10761080.1961; Cita 66 Margolin D., J. Hammerstad, Orwoll E., et al: calcificaciones intracraneales en el hiperparatiroidismo asociado con apraxia en la marcha y el parkinsonismo. Neurologa 30. (9): 1005-1007.1980; Resumen 67 TH Chen, Huang CC, AA Chang, et al: La vasoconstriccin en la etiologa de la hipercalcemia inducida por convulsiones. Epilepsia 45. (5): 551-554.2004; Resumen 68 Kline CA, Esekogwu VI, Henderson SO, et al: no convulsivo estado de mal epilptico en un paciente con hipocalcemia . J Emerg Med 16. (5): 715-718.1998; Resumen 69 Mrowka M., S. Knake, Klinge H., et al:. hipocalcmicos convulsiones generalizadas como una manifestacin de hipoparatiroidismo iatrognicas meses o aos despus de la ciruga de tiroides epilptico Disorders 6. (2): 8587.2004; Resumen 70 Kossoff EH, Silvia MT, Maret A., et al: Convulsiones neonatales: hipocalcemia. caso y revisin de la literatura infantil J Neurol 17. (3): 236-239.2002; Resumen 71 Langley WF, D. Mann: la deficiencia de magnesio nervioso central del sistema. Arch Intern Med 151. (3): 593596.1991; Resumen 72 ME Shils: el agotamiento de magnesio Experimental humanos. I. observaciones clnicas y las alteraciones de la qumica sangunea. Am J Clin Nutr 15. 133-143.1964; 73 Cevette MJ, Vormann J., Franz K.:. El magnesio y el odo J Am Acad Audiol 14. (4): 202-212.2003; Resumen 74 CP Escalante, MA Weiser, Finkel K.: La hiperfosfatemia asociado a laxantes que contienen fsforo en un paciente con insuficiencia renal crnica. J Med Southampt 90. (2): 240-242.1997; 75 Hsu HJ, Wu MS: hiperfosfatemia extrema y coma hipocalcemia asociada con fosfato de enema. Intern Med 47. (7): 643646.2008; Resumen 76 Marraffa JM, A. Hui, Cigea CM: Grave hiperfosfatemia e hipocalcemia tras la administracin rectal de un fosfato que contiene la flota peditrica enema. Pediatr Emerg Care 20. (7): 453-456.2004; Resumen 77 Knochel JP: Las caractersticas de la fisiopatologa y clnica de la hipofosfatemia severa. Arch Intern Med 137. (2): 203220.1977; Resumen 78 Knochel JP:. Las manifestaciones neuromusculares de alteraciones electrolticas Am J Med 72. (3): 521-535.1982; Cita 79 Chudley AE, Ninan A. Young GB:. Los signos neurolgicos e hipofosfatemia con nutricin parenteral total Can Med Assoc J 125. (6): 604-607.1981; Cita 80 Aubier M., Murciano D., Lecocguic Y., et al. Efecto de la hipofosfatemia en la contractilidad diafragmtica en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda N Engl J Med 313. (7): 420-424.1985; Resumen 81 Rie MA: La hipofosfatemia y la contractilidad del diafragma. N Engl J Med 314. (8): 519-520.1986; Cita 82 Kitabchi EA, EA Nyenwe: crisis de hiperglucemia en la diabetes mellitus. cetoacidosis diabtica y el estado hiperosmolar hiperglucmico Endocrinol Metab Clin North Am 35. (4): 725-751.2006; viii Texto completo 83 P. Carroll, Matz R: diabetes mellitus no controlada en los adultos: la experiencia en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica y el coma hiperosmolar no cetnico con dosis bajas de insulina y un rgimen de tratamiento uniforme. Diabetes Care 6. (6): 579585.1983; Resumen 84 Umpierrez GE, JP Kelly, Navarrete JE, et al: crisis de hiperglucemia en los negros urbanos. Arch Intern Med 157. (6): 669675.1997; Resumen 85 Kitabchi AE, Wall BM:. La cetoacidosis diabtica Med Clin North Am. 79. (1): 9-37.1995; Resumen 86 K. Chu Kang DW, Kim DE, et al: Difusin ponderado y el gradiente de eco de los hallazgos por resonancia magntica de hemicorea-hemibalismo asociados a la hiperglucemia diabtica:. un sndrome de hiperviscosidad Arch Neurol 59. (3): 448452.2002; Resumen 87 Lai PH, Tien RD, Chang MH, et al:. Corea-ballismus con la hiperglucemia en la diabetes mellitus no cetnico primarias AJNR Am J Neuroradiol 17. (6): 1057-1064.1996; Resumen 88 Raghavendra S., R. Ashalatha, Thomas SV, et al: la prdida focal neuronal, reversible subcortical hipointensidad focal T2 en crisis con un estado hiperglucmico hiperosmolar no cetsico. Neurorradiologa 49. (4): 299-305.2007; Resumen 89 Singh BM, Strobos RJ: epilepsia parcial continua asociada con la hiperglucemia no cetsica:. perfil clnico y bioqumico de 21 pacientes Ann Neurol 8. (2): 155-160.1980; Resumen 90 Arieff AI: edema cerebral complica el coma hiperosmolar no cetsico. Miner electrolitos Metab 12. (5-6): 383-

389.1986; Resumen 91 Arieff AI, Kleeman CR: Los estudios sobre los mecanismos de edema cerebral en coma diabtico. Efectos de la hiperglucemia y la disminucin rpida de la glucosa en plasma en conejos normales. J Clin Invest 52. (3): 571-583.1973; Resumen 92 Van der Meulen JA, A. Klip, Grinstein S.: Posible mecanismo para el edema cerebral en la cetoacidosis diabtica. Lancet 2. (8554): 306-308.1987; Resumen 93 Arieff AI, Kleeman CR: Los estudios sobre los mecanismos de edema cerebral en coma diabtico. efectos de la hiperglucemia y la rpida disminucin de la glucosa plasmtica en conejos normales (J Clin Invest 52:571-83, 1973) J Am Soc Nephrol 11. (9): 1776-1788.2000; Texto completo 94 Pocecco M., L. Ronfani: transitorios dficit focales neurolgicos asociados con la hipoglucemia en nios con diabetes mellitus insulino-dependiente.Italiano Grupo Colaborativo Peditrico diabetolgica. Acta Paediatr 87. (5): 542-544.1998; Resumen 95 BM Montgomery, Pinner CA: hemipleja hipoglucemia transitoria. Arch Intern Med 114. 680-684.1964; 96 R. Malouf, Brust JC: La hipoglucemia: causas, manifestaciones neurolgicas, y el resultado. Ann Neurol 17. (5): 421430.1985; Resumen 97 JW Foster, RG Hart: hipoglucemia hemipleja:. dos casos y una revisin clnica Carrera 18. (5): 944-946.1987; Resumen 98 Agardh CD, I. Rosen, Ryding E.: Estado vegetativo persistente, con alto flujo sanguneo cerebral despus de la hipoglucemia profunda. Ann Neurol 14. (4): 482-486.1983; Resumen 99 Tamburrano G., A. Lala, Locuratolo N., et al: electroencefalografa y potenciales evocados visuales durante la hipoglucemia moderada. J Clin Endocrinol Metab 66. (6): 1301-1306.1988; Resumen 100 Soltesz G., G. Acsadi: Asociacin entre la diabetes, hipoglucemia grave, y las anomalas electroencefalogrficas. Arch Dis Child 64. (7): 992-996.1989; Resumen 101 Maruya J., H. Endoh, Watanabe H., et al:. la mejora rpida de la difusin ponderada anomalas de imagen despus de la infusin de glucosa en estado de coma hipoglucmico J Neurol Neurosurg Psychiatr 78. (1): 102-103.2007; 102 Lo L., Tan CA, Umapathi T., et al:. Difusin ponderado por la RM en el diagnstico precoz y pronstico de la hipoglucemia AJNR Am J Neuroradiol 27. (6): 1222-1224.2006; Resumen 103 Finelli PF:. RM de difusin en estado de coma hipoglucmico Neurologa 57. (5): 933,2001; Texto completo 104 Bouillon R.:. la insuficiencia suprarrenal aguda Endocrinol Metab Clin North Am. 35. (4): 767-775.2006; ix Texto completo 105 Calabrese LH, Blanco CS: manifestaciones msculo-esquelticos de la enfermedad de Addison. Arthritis Rheum 22. (5): 558,1979; Cita 106 DH Abbas, Schlagenhauff RE, fuerte que: Polirradiculoneuropata en la enfermedad de Addison. Caso clnico y revisin de la literatura. Neurologa 27. (5): 494-495.1977; Resumen 107 Mor F., P. Green, Wysenbeek AJ:. miopata en la enfermedad de Addison Ann Rheum Dis 46. (1): 81-83.1987; Resumen 108 Bremer AA, Ranadive S., Conrad SC, et al: La deficiencia de la hormona adrenocorticotrpica aislada que se presenta como una emergencia neurolgica aguda en una nia de peripuberal. J Pediatr Endocrinol Metab 21. (8): 799-803.2008; Resumen 109 W. Arlt, Allolio B.: La insuficiencia suprarrenal. Lancet 361. (9372): 1881-1893.2003; Resumen 110 DI Shulman, Palmert MR, Kemp SF: Insuficiencia suprarrenal:. siendo una causa de morbilidad y mortalidad en la infancia Pediatrics 119. (2): e484-e494.2007; Resumen 111 Devendra D., A. Walker, IA MacFarlane, et al: Confusin despus de visitar el departamento de radiologa. Lancet 350. (9080): 780,1997; Cita 112 Randeva SA, Schoebel J. Byrne, J., et al: Clsica apopleja pituitaria. caractersticas clnicas, de gestin y los resultados Clin Endocrinol (OXF) 51. (2): 181-188.1999; Resumen 113 NE Noel, Ruthman JC: Apopleja pituitaria que se presenta como la ceguera monocular. Ann Emerg Med 18. (4): 414417.1989; Resumen 114 W. Bonicki, Kasperlik-Zaluska A., Koszewski W., et al: apopleja pituitaria: endocrino, ciruga de emergencia y oncolgicas. Incidencia, curso clnico y el tratamiento con referencia a 799 casos de adenomas de hipfisis. Acta Neurochir (Wien) 120. (3-4): 118-122.1993; Resumen 115 E. Vidal, R. Cevallos, Vidal J., et al: doce casos de apopleja pituitaria. Arch Intern Med 152. (9): 18931899.1992; Resumen 116 Wartofsky L.:. coma mixedematoso Endocrinol Metab Clin North Am. 35. (4): 687-698.2006; vii-viii Texto completo 117 Jansen HJ, Doebe SR, Louwerse ES, y col: El estado epilptico causadas por una coma mixedema. Med. Neth J 64. (6): 202-205.2006; Resumen 118 Burch HB, Wartofsky L.: La vida en peligro tirotoxicosis. La tormenta tiroidea. Endocrinol Metab Clin North Am. 22. (2): 263277.1993; Resumen 119 B. Nayak, Burman K.: Tirotoxicosis y la tormenta tiroidea. Endocrinol Metab Clin North Am. 35. (4): 663-686.2006; vii Texto completo 120 Pandit L. Shankar SK, Gayathri N., et al: paraplejia aguda neuropata tirotxica-Basedow revisited. J Neurol Sci 155. (2): 211-214.1998;

La enfermedad renal crnica, deterioro cognitivo y la demencia incidente: el estudio 3C Neurologa - Volumen 77, Nmero 23 (diciembre de 2011) - Copyright 2011 Empresas AAN, Inc. - Acerca de este DiarioAadir Alerta Revistas Edicin MDC adicional del artculo: Este artculo adicional que no est citado en MEDLINE , pero se encontr en MD Consult de texto completo de base de datos de la literatura. Artculos crnica del rin enfermedad , el deterioro cognitivo y la demencia incidente: El estudio 3C C. Helmer , MD, PhD
uno , b , *

B. Stengel , MD, PhD c,d M. Metzger , PhD c,e M. Froissart , MD, PhD f,g Z.-A. Massy , MD, PhD h,i C Tzourio , MD, PhD j,k C. Berr , MD, PhD uno , b J.-F. Dartigues , MD, PhD

c,d

un b

INSERM, U897, Burdeos Universidad Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux c INSERM, CESP Centro de Investigacin en Epidemiologa y Salud Poblacional, U1018, Epidemiologa de la Diabetes, Obesidad y crnica del rin Enfermedades del equipo, Villejuif d la Universidad de Paris Sud 11, UMR 1018 , Villejuif electrnico de la Universidad Paris Descartes, Paris f INSERM, ERI12 (EA4292), Amiens g Divisiones de Farmacologa Clnica y Nefrologa, Hospital Universitario de Amiens y el Julio Verne de la Universidad de Picardie, Amiens h INSERM, U708, Pars i la Universidad de Pars 6, Pars, j INSERM, U1061, Montpellier, Montpellier, Francia k Universidad de Montpellier 1, Montpellier, Francia
*

Direccin para la correspondencia y la solicitud de separatas Dra. Catherine Helmer, el INSERM, U897, Universit Victor Segalen Bordeaux 2, ISPED caso 11, 146 rue Lo Saignat, F-33076 Bordeaux Cedex, Francia E-mail: catherine.helmer @ u-bordeaux2.fr Artculo recibido el 03 de mayo 2011 , aceptado 12 de agosto 2011

Datos complementarios en www.neurology.org La financiacin del estudio: la informacin se proporciona financiacin al final del artculo. Divulgacin: las revelaciones del autor se encuentran al final del artculo. PII S0028-3878 (11) 61291-0

RESUMEN Objetivo Para evaluar la relacin longitudinal entre moderada crnica del rin enfermedad (ERC), disminucin de la funcin renal y la microalbuminuria con el posterior declive cognitivo y demencia incidente. Mtodos Este estudio se basa en una cohorte de base poblacional de 7.839 sujetos mayores de 65 aos con 7 aos de seguimiento. El filtrado glomerular se calcul (TFG) mediante la ecuacin de CKD-EPI. Mundial de la funcin cognitiva se evalu mediante el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) y la demencia se proyect de manera activa y diagnstico. Resultados 2 Al inicio del estudio, el 12% de los participantes tenan una TFG <60 ml/min/1.73 m . Un total de 564 casos incidentes de demencia fueron diagnosticados durante el seguimiento. Los valores bajos de eGFR de referencia no se asociaron con un mayor riesgo de incidencia de demencia o deterioro cognitivo en el 7-aos de seguimiento, a excepcin de una asociacin significativa lmite con demencia con componente vascular. Sin embargo, el descenso de eGFR sobre el primer perodo de 4 aos se asoci con mayor riesgo de demencia con componente vascular (riesgo relativo = 5,35 [1,76-16,3] en los pacientes 2 con disminucin de FGe> 4 1,73 m / ao en comparacin con los <4) y con un mayor deterioro cognitivo en el MMSE (-0,12 2 puntos, p <0,01 en los pacientes con TFG> 4 1,73 m / ao en comparacin con aquellos <4) en los 3 aos siguientes. La proteinuria tiende a estar asociada con un mayor riesgo de demencia posterior con componente vascular. Conclusin A pesar de una muestra amplia y un seguimiento a largo-, no hemos encontrado un mayor riesgo de deterioro cognitivo o la demencia asociada con el nivel de TFG baja. Sin embargo, la disminucin ms rpida de eGFR se asoci con una

disminucin global cognitivo y la demencia incidente con componente vascular, lo que sugiere que esta asociacin puede estar mediado por mecanismos vasculares. GLOSARIO ACR = albmina / creatinina; AD = enfermedad de Alzheimer la enfermedad ; IMC = ndice de masa corporal; ERC = crnica del rin la enfermedad , el DSM-IV = Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales, 4 edicin, DVC = demencia con componente vascular;TFGe = glomerular estimado la tasa de filtracin; MMSE = Examen del Estado Mini-Mental; RR = riesgo relativo.

Crnica del rin enfermedad (ERC) y la demencia son enfermedades comunes en los ancianos, aumenta con la [1] , [2] edad. ERC en una etapa moderada o severa ms definida por una tasa de filtracin glomerular (TFG) de nivel <60 ml / 2 min / 1,73 m afecta a cerca del 5% menores de 60 aos, 14% a los 60-69 aos, y el 38% de los mayores de 70 aos en los [1] Estados Unidos. Sin embargo, la posible asociacin entre estas 2 enfermedades es an poco estudiado. La enfermedad [3] , [4] renal se ha asociado con el deterioro cognitivo entre los pacientes en dilisis. Ms recientemente, basados en la poblacin estudios transversales tambin sugieren una relacin entre las fases menos graves de enfermedad renal crnica y [5] , [6] , [7] , [8] deterioro de la cognicin. Un mecanismo vascular podra explicar esta asociacin, debido a similares factores de riesgo vascular que afectan tanto a [9] los riones y el cerebro que son potencialmente agravada por ERC. Un vaso pequeo de patologa debido a la disfuncin [10] , [11] endotelial, acompaada de inflamacin, estrs oxidativo, y la anemia, podra ser especialmente en cuestin. Una [11] predisposicin gentica comn, as como la acumulacin de toxinas metablicas tambin podran estar implicados. En particular, los medicamentos como drogas psicoactivas, que son ampliamente recetados entre los adultos mayores, podran tener un efecto perjudicial efecto sobre la funcin cognitiva. Hasta la fecha, slo unos pocos estudios longitudinales con resultados contradictorios han investigado el riesgo de deterioro [12] , [13] ,[14] , [15] , [16] [17] , [18] , [19] cognitivo o la demencia en sujetos con enfermedad renal crnica moderada. Por otra parte, ningn estudio ha evaluado el impacto de la prdida de funcin renal en el riesgo del ulterior deterioro cognitivo o demencia. El objetivo de este estudio fue 1) evaluar la asociacin entre la tasa de filtracin glomerular (TFG) de nivel al inicio del estudio y los riesgos de incidencia de demencia y deterioro cognitivo en una cohorte de base poblacional de casi 8.000 personas mayores de 65 aos, y 2) evaluar el riesgo de deterioro cognitivo y la demencia asociada a la anterior disminucin de la funcin renal en una submuestra. La participacin de los factores vasculares se ha investigado en estas asociaciones. MTODOS Estudio de la poblacin Este estudio fue parte de la ciudad de tres (3 C) Estudio de una cohorte longitudinal de 9,294 sujetos de 65 aos y ms. Su [20] principal objetivo es estimar el riesgo de demencia y deterioro cognitivo atribuible a factores vasculares. Los participantes fueron reclutados entre 1999 y 2001 en 3 ciudades de Francia: Burdeos (n = 2.104), Dijon (n = 4931) y Montpellier ( n = [20] , [21] 2.259). Los detalles del estudio 3C se han reportado en otros lugares. El personal capacitado administraron cuestionarios estandarizados y realizar exmenes clnicos al inicio del estudio y 2, 4, y despus de 7 aos. La sangre fue recolectada en el momento basal. Por razones financieras y los objetivos especficos en cada centro, se recogi la sangre de nuevo en 4 aos slo en una submuestra (participantes de Burdeos y Dijon) y de la orina fresca se recogi a los 4 aos, solamente en Burdeos. Entre los 8.521 participantes con creatinina srica basal y sin demencia prevalente, 7839 (92%) han sido objeto de seguimiento al menos una vez y constituyeron la muestra del estudio principal ( la figura ). La figura EGFR = de tres glomerular ciudades el estimada flujo tasa de de Estudio filtracin grfico de glomerular.

Como parte de la muestra principal del estudio, la muestra de segundo estudio para la evaluacin de la disminucin de eGFR constaba de 2.382 personas de los centros de Burdeos y Dijon con muestras de sangre a los 4 aos, sin demencia a los 4 aos (la exclusin de 83 participantes) y sin perder el seguimiento evaluacin de seguimiento (la exclusin de 420 participantes). Como parte de la muestra del estudio en segundo lugar, la muestra tercer estudio para la evaluacin de la proteinuria consisti en 1.040 individuos de Burdeos con las muestras de orina fresca. En comparacin con la muestra del estudio principal, los participantes en la muestra de segundo estudio eran ms jvenes (72,7 vs 73,9), tena una TFG ms alta (76,7 vs 75,8), tuvieron una mayor Mini-Mental State Examination (MMSE) (27,8 vs 27,4), y tenan menos patologas vasculares. Los participantes en la muestra tercer estudio tambin tena una TFG ms alta que la muestra principal del estudio (77,6 vs 75,8), una puntuacin MMSE ms alta (27,7 vs 27,4), eran con menor frecuencia APOE 4 transportistas, y ms a menudo tenan hipertensin. Aprobaciones y consentimientos estndar de protocolo de pacientes El protocolo de estudio fue aprobado por el Comit tico de Kremlin-Bictre Hospital de la Universidad. Por escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante. Evaluacin de la tasa de filtracin glomerular y proteinuria Se midi la creatinina srica utilizando el mtodo colorimtrico Jaffe de las muestras congeladas en la lnea base y de las [22] muestras frescas a los 4 aos. Como se describi anteriormente, se utiliz para normalizar todas las ecuaciones de referencia y el seguimiento de los valores sricos de creatinina de la prueba de Jaffe para obtener mediciones rastreables 2 [23] IDMS. A continuacin, calcula FGe en ml/min/1.73 m mediante la ecuacin de CKD-EPI. La proteinuria se evalu en muestras de orina fresca y se define como un cociente albmina / creatinina (ACR)> 30 mg de albmina / g de creatinina, por 16 sujetos con falta ACR, una proteinuria> 300 mg / g se mantuvo en la ausencia de leucocituria.

Evaluacin de la funcin cognitiva y el diagnstico de la demencia Psiclogos entrenados evaluaron la funcin cognitiva con al menos el MMSE en cada seguimiento. La demencia se diagnostic activa al inicio del estudio y en cada visita de seguimiento mediante un procedimiento de dos etapas. Despus de la exploracin neuropsicolgica, los participantes con sospecha de demencia, en base a sus actuaciones neuropsicolgicos o disminuir en relacin con el examen anterior, fueron examinados por un neurlogo. Finalmente, un comit independiente de neurlogos revisado todos los posibles casos de demencia con toda la informacin disponible a fin de obtener un consenso sobre el diagnstico y la etiologa, de acuerdo con los del DSM[24] IVcriterios. La etiologa se basa en el Instituto Nacional de Neurologa y Desrdenes de la Comunicacin y la enfermedad-accidente cerebrovascular de Alzheimer y Trastornos Relacionados criterios de la Asociacin de Alzheimer la [25] enfermedad (AD) y el Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Accidentes Cerebrovasculares-Asociacin [26] Internacional para la Recherche et l'Enseignement criterios en Neurociencias de la demencia vascular. Para el anlisis, la demencia mixta (definido como el ao con lesiones vasculares) y la demencia vascular pura se agruparon en una sola categora, la demencia con componente vascular (DVC). Posibles factores de confusin Los siguientes posibles factores de confusin fueron examinados: edad, sexo, nivel de estudios (nivel de escuela secundaria de corto o menor nivel frente al ms alto) y APOE genotipo (por lo menos un alelo 4 vs no 4). Factores de riesgo vascular: hipertensin (presin arterial sistlica 160 mm Hg o presin arterial diastlica 95 mm Hg en la media de 2 medidas o medicacin antihipertensiva), antecedentes de enfermedad cardiovascular isqumica, hipercolesterolemia (colesterol 6,20 el tratamiento mmol / L o hipolipemiante) , hipertrigliceridemia (triglicridos 1,7 mmol / L), diabetes (glucemia en ayunas 7,0 mmol / L o tratamiento contra la diabetes), el hbito de fumar (nunca, anterior, actual), y el ndice de masa corporal (IMC) 2 (peso / talla ) en 4 categoras (<21, [27-30 [, 30 vs [21-27 [). Carrera al inicio del estudio y el accidente cerebrovascular incidente sobre el seguimiento se evalu. La hemoglobina se evalu a los 4 aos. El anlisis estadstico 2 Las caractersticas basales de la muestra principal del estudio (n = 7839) se compararon mediante pruebas (o la prueba exacta de Fisher cuando proceda) y los estudiantes t pruebas para las variables categricas y continuas, respectivamente, 2 de acuerdo tanto a la incidencia de demencia y la lnea base TFGe (<60 vs 60 ml/min/1.73 m ). En primer lugar, se analizaron asociaciones transversales entre el EGFR lnea de base y la puntuacin MMSE de referencia dentro de la muestra principal con un modelo de regresin lineal mltiple. Luego, para cada muestra del estudio, se analizaron tanto en el diagnstico de demencia incidente (y sus subtipos AD y CVD) y el deterioro cognitivo para el MMSE. En la muestra principal, se analizaron TFG inicial, considerado tanto variable como continua (para 10 unidades adicionales de EGFR) y variable categrica (<45, [45-60 [vs 60). Se utiliz un modelo de riesgos proporcionales de Cox con la entrada de retraso (teniendo la edad como escala de tiempo) para analizar la incidencia de demencia (y sus subtipos) sobre el 7aos de seguimiento, proporcionando los riesgos relativos y sus intervalos de confianza del 95%. Se utiliz un modelo de regresin mltiple mixta para analizar el deterioro cognitivo en el 7-aos de seguimiento. En este modelo, la TFGe trmino indica su asociacin con el MMSE de referencia mientras que el tiempo de eGFR trmino indica el efecto de una TFG menor de 10 unidades al inicio del estudio sobre la tasa de evolucin MMSE / ao. Se examin la distribucin de los residuos para probar la hiptesis de normalidad para cada variable dependiente. En la segunda muestra, se analizaron disminucin de TFG (4-aos de eGFR - TFGe basal / tiempo de seguimiento), 2 expresado por la pendiente anual de 1,73 m / ao, y considera tanto variable como continua (para una unidad adicional de 2 la disminucin de eGFR) y categrico variable (disminucin de ms del 4 por 1,73 m / vs y menos, que corresponde al decil de la distribucin). Se analiz la incidencia de demencia (y sus subtipos) en el 7-aos de seguimiento mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con la entrada de retraso. Se analiz el deterioro cognitivo en el 7-aos de seguimiento (puntuacin MMSE a los 7 aos - puntuacin MMSE a los 4 aos) mediante un modelo de regresin lineal mltiple. En la muestra superior, se analiz la proteinuria (presente vs ausente) en el examen de 4 aos. Se estudi la incidencia de demencia (y sus subtipos) y el deterioro cognitivo en el 7-aos de seguimiento como en la segunda muestra. Hemos ajustado de forma sistemtica el anlisis para el centro, edad, sexo, nivel educativo, y el APOE 4 en el modelo 1 y, adems, para la hipertensin, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (al inicio del estudio y el incidente como una variable dependiente del tiempo), la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, hbito de fumar , y el IMC en el modelo 2. Estamos, adems, ajustado por TFGe lnea de base en el anlisis sobre reduccin del eGFR y la de 4 aos en el anlisis en relacin con TFGe proteinuria. Todos los anlisis estadsticos se realizaron con el paquete estadstico SAS (versin 9.1, SAS Institute). RESULTADOS Poblacin Media de edad de los participantes fue de 73,9 aos y el 61% eran mujeres ( tabla 1 ). La puntuacin media MMSE fue de 27,4. La media de eGFR es 75,8, superior en los hombres que para las mujeres (76,9 13,1 vs 75,1 12,7, p <0,0001) y el 2 2 12,2% tenan TFG <60 ml/min/1.73 m . En comparacin con los participantes con IFGe 60 ml/min/1.73 m , aquellos con TFG <60 eran mayores, tenan menos frecuencia APOE 4 compaas, tenan ms hipertensin, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, tenan un IMC ms alto, inform patologas vasculares ms, y tuvo puntajes ms bajos de lnea de base del MMSE (-0,2 puntos) (Tabla E-1 en la Neurologa sitio Web en www.neurology.org edad, sin embargo, no hubo asociacin entre el EGFR y la lnea base MMSE (Tabla E-2). ). Despus del ajuste de la

Tabla 1 - Las caractersticas basales de acuerdo con la incidencia de demencia en el 7-aos de seguimiento: El estudio [un] de tres ciudad de Total (n = Incidente de la demencia (n = Sin la incidencia de demencia (n = 7839) 564) 7275) p 0,1793 TFGe <45 159 (2.0) 11 (2.0) 148 (12.0)

Total 7839) [45-60 [ 60

(n

= Incidente de la demencia (n = Sin la incidencia de demencia (n = 564) 7275) p 0,1793 70 (12.4) 483 (85.6) 74,1 12,4 77,4 5,4 345 (61.2) 191 (33.9) 162 (28.9) 725 (10.0) 6,402 (88.0) 75,9 12,9 73,6 5,3 4,456 (61.3) 2,913 (40.0) 1,407 (19.4) 0,0010 <0,0001 0,9698 0,0043 <0,0001 <0,0001

795 (10.1) 6,885 (87.8) 75,8 12,9 73,9 5,4 4,801 (61.3) 3,104 (39.6) 1,569 (20.1)

La media DE FGe Edad, aos, media DE Sexo (mujeres) Alto nivel educativo APOE4 Diabetes La hiperglucemia Diabetes La hipertensin arterial (> 160/95) IMC <21 [21-27 [ [27-30 [ 30

287 (3.7) 721 (9.3) 4,713 (60.1)

26 (4.7) 85 (15.2) 371 (65.8)

261 (3.6) 636 (8.8) 4,342 (59.7) 0,0044 0,2946

806 (10.3) 4,434 (56.9) 1,526 (19.6) 1,033 (13.2) 25,7 4,0 4,468 (57.0) 1,322 (16.9) 487 (6.3)

66 (11.8) 298 (53.1) 116 (20.7) 81 (14.4) 25,7 4,2 323 (57.3) 113 (20.0) 49 (8.8) 32 (5.7)

740 (10.2) 4,136 (57.1) 1,410 (19.5) 952 (13.2) 25,7 4,0 4,145 (57.0) 1,209 (16.6) 438 (6.1) 158 (2.2) 0,8556 0,9035 0,0379 0,0095 <0,0001 0,1392

El IMC medio DE La hipercolesterolemia La hipertrigliceridemia La enfermedad cardiovascular La historia cerebrovascular Hbito de fumar Pasado fumador Fumador actual MMSE, media DE de

accidente 190 (2.5)

2,595 (33.1) 424 (5.4) 27,4 1,9

177 (31.5) 22 (3.9) 26,6 2,1

2,418 (33.2) 402 (5.5) 27,5 1,9 <0,0001

Abreviaturas: IMC = ndice de masa corporal; TFGe = tasa de filtracin glomerular estimada; MMSE, Mini-Mental State Examination. un A menos que se indique lo contrario, los datos se expresan como n (%). Los datos que faltaban: 1 para el nivel educativo, 39 para APOE 4, 41 para la diabetes, el 40 de IMC, 4 para la hipercolesterolemia, de 59 aos para las enfermedades cardiovasculares, 87 para el accidente cerebrovascular, 3 para el hbito de fumar, y 33 para el MMSE.

El tiempo medio de seguimiento fue de 5,8 1,9 aos (media = 6,8). Durante el seguimiento, 564 casos de demencia se diagnostic, con una incidencia de 12,64 por cada 1.000 personas-ao, incluyendo 382 dC y el DVC 106. Los pacientes con demencia incidente de futuro eran mayores, tenan menor FGe basal, fueron ms a menudo APOE 4 compaas, tenan ms factores de riesgo vasculares y enfermedades, y tuvo bajas actuaciones MMSE de referencia ( tabla 1 ). Asociacin entre el EGFR lnea de base y la incidencia de demencia y deterioro cognitivo En la muestra principal del estudio (n = 7.839), la TFGe lnea de base no se asoci con un mayor riesgo de demencia, a excepcin de un lmite de riesgo significativamente mayor de DVC asociado con el EGFR [45-60 [( tabla 2 , arriba). Los valores basales de EGFR, tambin no se asociaron con la evolucin MMSE ( tabla 3 , arriba). El FGe plazo de tiempo indicado, incluso una asociacin significativa lmite en una direccin inesperada, con una TFG menor de 10 unidades al inicio del estudio asociado a un ligero aumento del MEC a travs del tiempo (+0.0073 puntos por ao). Tabla 2 - Asociacin entre el inicio y el declive de eGFR TFGe anual con la incidencia de demencia y sus subtipos en el 7-aos de seguimiento: el estudio de tres ciudad Demencia La demencia de Alzheimer La demencia vascular RR IC del 95% p RR IC del 95% p RR IC del 95% p TFGe al inicio del estudio Por disminucin de 10 unidades Modelo 1 [a] (n = 7799) Modelo 2
[b]

0,93 0.87-1.001 0,0530 0,94 0.88-1.01 0,0982

0,94 0.86-1.02 0,94 0.86-1.02

0,1461 0,1564

0,91 0,91

0.77-1.07 0.77-1.08

0,2385 0,2859

(n = 7577)

Demencia RR IC del 95% p Modelo 1 [a] (n = 7799) 60 (de referencia) [45-60 [ <45 Modelo 2
[b]

La demencia de Alzheimer La demencia vascular RR IC del 95% p RR IC del 95% p 0,2072 [c] 1 0,0896 0,5119 1,44 0,35 0,1890 [c] 0,1514 0,2995

0,2108 [c] 1 0,2873 0,1379

0.88-2.37 0.05-2.53

0,87 0.67-1.12 0,63 0.35-1.16 (n = 7577) 1 -

0,76 0.55-1.04 0,81 0.43-1.53

60 (de referencia) [45-60 [ <45

0,1734 [c] 1 0,3774 0,0860

0,1433 [c] 1 0,0676 0,3698 1,72 0,31

1.02-2.89 0.04-2.31

0,0558 [c] 0,0421 0,2538

0,89 0.68-1.16 0,57 0.30-1.08

0,74 0.53-1.02 0,74 0.37-1.44

Reduccin anual de eGFR Por cada unidad de descenso de eGFR Modelo 1 [a] (n = 2367) Modelo 2
[b]

1,05 0.97-1.14 1,04 0.96-1.12

0,1919 0,3575

0,99 0.90-1.09 0,98 0.89-1.09

0,8465 0,7656

1,27 [d] 1.08-1.51 1,18

[d]

0,0045 0,0656

(n = 2323)

0.99-1.40

TFGe disminucin> 4 ml/min/1.73 m2/ao Modelo 1 [a] (n = 2367) Modelo 2

[b]

1,80 1.14-2.86 1,69 1.05-2.73

0,0119 0,0315

1,35 0.73-2.50 1,29 0.68-2.43

0,3465 0,4322

6,40 [d] 2.43-16.9 5,35

[d]

0,0002

(n = 2323)

1.76-16.32 0,0032

Abreviaciones: IC = intervalo de confianza; TFGe = tasa de filtracin glomerular, RR = riesgo relativo. un b Modelo 1: ajustado por centro, edad, sexo, nivel educativo, y APOE genotipo 4. Modelo 2: Modelo 1 + hipertensin, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (al inicio del estudio y el incidente), la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, tabaquismo e ndice de masa corporal (y, adems, TFGe lnea de base para el anlisis en relacin con disminucin de EGFR). Global p valor para las variables categricas. No es ajustado por el hbito de fumar debido a los nmeros pequeos.

c d

Tabla 3 - Asociacin entre el inicio y el declive de eGFR TFGe anual con el rendimiento cognitivo en el MMSE: El [un] estudio de tres ciudad de Modelo 1 [b] (n = 7799) Modelo 2 [c] (n = 7577) Asociacin entre el EGFR y el MMSE al inicio del estudio sobre el 7-aos Coeficiente Coeficiente de seguimiento SD p SD p Por disminucin de 10 unidades TFGe TFGe tiempo 0,0078 0,0072
[b]

0,01653 0,6380 0,0110 0,00382 0,0602 0,0073

[c]

0,01672 0,5096 0,00386 0,0591

Modelo 1 (n = 2349) Asociacin entre el deterioro y el declive anual de TFGe MMSE entre el 4 - Coeficiente y 7 aos de seguimiento SD p Por cada unidad de descenso de eGFR TFGe disminucin> 4 1,73 m2 / ao -0.01465 -0.12020

Modelo 2 (n = 2305) Coeficiente SD p 0,00682 0,0115 0,04748 0,0099

0,00628 0,0197 -0.01725 0,04604 0,0091 -0.12260

Siglas: TFGe = tasa de filtracin glomerular estimada; MMSE, Mini-Mental State Examination. un b c En la parte superior de la tabla, el FGe trmino indica su asociacin con la lnea de base MMSE; la TFGe trmino x tiempo indica que el efecto de un 10 ml/min/1.73 m 2 TFGe baja al inicio del estudio sobre la tasa de evolucin MMSE / ao. Modelo 1: ajustado por centro, edad, sexo, nivel educativo, y APOE genotipo 4. Modelo 2: Modelo 1 + hipertensin, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (al inicio del estudio y el incidente), la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, tabaquismo e ndice de masa corporal (y, adems, TFGe lnea de base para el anlisis en relacin con disminucin de EGFR).

Asociacin entre la disminucin de TFGe anual y la incidencia de demencia y deterioro cognitivo Entre la muestra de segundo estudio (n = 2.382) con 2 evaluaciones de EGFR, 119 participantes desarrollaron demencia incidente en 7 aos, incluido el ao 79 dC y el DVC 17. Disminucin de TFGe anual en los primeros 4 aos de seguimiento 2 2 fue de -1,39 2,29 1,73 m / ao y el 10,9% (n = 259) tuvo un descenso de eGFR> 4 1,73 m / ao. Este descenso fue -

1,79 2,84 en los 119 sujetos que desarrollaron demencia (20,2%, con disminucin de TFG> 4 1,73 m / ao) y -1,37 2,26 2 en el 2263, que se mantuvieron libres de demencia (10,4% con FGe una disminucin> 4 1,73 m / ao). Mayor disminucin de la TFG se asoci con un mayor riesgo de DVC a los 7 aos (riesgo relativo [RR] = 1,27 por cada 1 unidad de descenso de eGFR) pero sin demencia, todas las causas o AD ( tabla 2 , la parte inferior, modelo 1). Sin embargo, despus del ajuste por comorbilidades vasculares, en el accidente cerebrovascular incidente en particular, este riesgo se redujo ligeramente y slo fue significativa lmite ( tabla 2 , la parte inferior, el modelo 2). Los participantes bajaron en ms del 2 4 por 1,73 m / ao tenan un mayor riesgo de demencia, tanto en todas las causas (RR = 1,69) y DVC (RR = 5,35). En cuanto a deterioro cognitivo, un descenso menor en TFGe se asoci con una disminucin menor en el MMSE entre el 4 y 7 aos de seguimiento ( tabla 3 , abajo). Asociacin entre la proteinuria y la incidencia de demencia y deterioro cognitivo Entre la muestra tercer estudio (n = 1040) (con 2 medidas de EGFR y de evaluacin de la proteinuria a los 4 aos), con una 2 media TFGe basal fue igual a 77,6 12,5 ml/min/1.73 m , la media de disminucin de -1,5 eGFR es 2,3 ml / min/1.73 2 m / ao, y 108 (10,4%) presentaron proteinuria. Durante los siguientes 3 aos de seguimiento, de 52 aos la incidencia de demencia desarrollados (34 AD y CVD 7). Asociacin entre la proteinuria y la DVC fue significativa lmite, dependiendo de los ajustes, con grandes intervalos de confianza debido a las pequeas cantidades ( tabla 4 ). Ajuste complementario sobre la hemoglobina no modific esta asociacin (datos no presentados). No se encontr asociacin significativa con la demencia ni todas las causas o con AD o con deterioro cognitivo ( tabla 4 ). No se encontr interaccin significativa entre la proteinuria y la TFG, ya sea en el riesgo de demencia y sus subtipos o en el deterioro cognitivo. Tabla 4 - Asociacin entre la proteinuria y la disminucin de MMSE entre el 4 - y 7 aos de seguimiento: el estudio de tres ciudad Modelo 1 [a] (n = 1026) Modelo 2 [b] (n = 1003) [d] La proteinuria RR IC del 95% p RR [c] IC del 95% p Demencia 1,77 0.86-3.64 0,1226 1,75 0.82-3.73 0,0915 2,04 0.80-5.19 0,1488 0,1369 0,0279

La demencia de Alzheimer 2,11 0.89-5.03 La demencia vascular

4,38 0.89-21.56 0,0690 8,26 1.26-54.2 p Modelo 2 (n = 986) Coeficiente SD p

[b]

Modelo 1 (n = 1009) La proteinuria [d] Coeficiente SD MMSE -0.04557

0,08070 0,5724 -0.04757

0,08447 0,5735

Abreviaciones: IC = intervalo de confianza; MMSE, Mini-Mental State Examination, RR = riesgo relativo. un b Modelo 1: ajustado por edad, sexo, nivel educativo, y APOE genotipo 4. Modelo 2: Modelo 1 + hipertensin, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (al inicio del estudio y el incidente), la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, tabaquismo, ndice de masa corporal, y la lnea base tasa estimada de filtracin glomerular. No es ajustado por el hbito de fumar y el ndice de masa corporal para la causa de la demencia vascular de los pequeos nmeros. La albmina / creatinina> 30 mg / go proteinuria a> 300 mg / g (en ausencia de leucocituria) cuando la albmina / creatinina haba desaparecido.

c d

DISCUSIN A pesar de una gran cohorte de base poblacional seguidos durante 7 aos con 564 casos incidentes de demencia diagnosticados de forma prospectiva, pero no hemos podido encontrar ningn aumento del riesgo de demencia asociada a la TFG baja, a excepcin de un lmite de riesgo significativamente mayor de DVC. A nuestro entender, slo 3 artculos han analizado el riesgo de demencia, prevalente o incidente, en relacin con los marcadores de insuficiencia renal [17] , [18] , [19] crnica. Teniendo en cuenta el diagnstico de demencia es un punto clave ya que la demencia se refiere no slo a disminuir en la funcin cognitiva, sino tambin a la interferencia con la vida social y es un concepto estable, en contra de deterioro cognitivo leve que ha demostrado altas tasas de recuperacin de la funcin cognitiva normal. Sin embargo, ninguno de los artculos anteriores analizaron TFGe en relacin a la demencia, lo que limita las comparaciones. Dos [17] , [18] encontrado un mayor riesgo de demencia con un aumento de la albuminuria y el nivel srico de creatinina (riesgo [17] [18] para los subtipos de demencia era o bien no se analiz o no estadsticamente significativa ), mientras que el otro [19] encontr un mayor riesgo de AD con la cistatina C disminucin del nivel. En nuestros sub-muestras, hemos encontrado que la disminucin de EGRF se asoci con la demencia todas las causas y con componente vascular. Por otra parte, de [17] acuerdo con los resultados anteriores, se observ una asociacin entre el lmite de la proteinuria y aumento del riesgo de demencia con componente vascular, la demencia, pero no hace nada. Aunque algunos anteriores estudios transversales encontrado un deterioro cognitivo asociado con el aumento del TFG [5] , [6] , [7] , [8] , [27] [28] , [29] [12] , [13] , [14] , [15] , [16] baja, no todos lo hicieron, y longitudinal los resultados son ms contradictorios. Dos [15] , [16] estudios anteriores basados en la poblacin no ha encontrado ningn deterioro cognitivo en relacin al EGFR. En nuestro resultados, no el nivel de eGFR de referencia, pero la velocidad de descenso de eGFR se asoci con deterioro cognitivo global. La ausencia de un mayor riesgo de demencia o deterioro cognitivo entre los pacientes con TFG basal baja podra deberse a [30] , [31] un aumento de la mortalidad entre estos temas. De hecho, en nuestro estudio, los participantes con FGe inferior a 45 2 ml / min / 1,73 m tena un 2 - a 3 veces mayor riesgo de muerte. Para hacer frente a este problema, hemos aplicado los [32] modelos de estado mltiple, teniendo en cuenta la mortalidad de la competencia. Esto no cambi significativamente los resultados.

Una explicacin ms plausible es la de mayor valor predictivo de la disminucin del eGFR y la proteinuria de IFGe solo. De hecho, la disminucin de eGFR rpida y proteinuria probablemente reflejan el dao renal ms severo o disfuncin, mientras que TFG baja por s solo es comn con el envejecimiento, en ausencia de un proceso patolgico real. El umbral de una 2 [33] cada superior a 4 ml/min/1.73 m por ao se ha definido lo ms rpido por la K / DOQI, como individuos con TFG <60 2 ml/min/1.73 m podra llegar a la etapa final del rin la enfermedad dentro de los 10 aos. Sin embargo, el valor pronstico de este umbral deben ser confirmados en estudios adicionales. Nuestros resultados apoyan la implicacin de mecanismos vasculares y refuerzan la hiptesis de los mecanismos comunes [9] vasculares que afectan tanto a los riones y el cerebro. Carrera y otros factores vasculares tradicionales slo se explica en parte la asociacin entre los marcadores renales y la demencia, por lo que el rin podra ser una marcador temprano de dao vascular, como el dao microvascular, que no se mide con los tradicionales factores de riesgo vascular. Aunque nuestros resultados no descartan la participacin de la acumulacin de toxinas metablicas, este efecto, si existe, es probablemente baja. Adems, dado que la anemia parece ser el vnculo de esta asociacin en un estudio clnico [28] reciente, hemos explorado su impacto. Sin embargo, el ajuste de la hemoglobina no cambi los resultados. De pequeos vasos debido a la patologa de la disfuncin endotelial ha sido evocadas para explicar la conexin entre el [10] , [11] rin y el cerebro. De hecho, la patologa microvascular parece estar implicada en la demencia, e incluso en la [34] demencia de Alzheimer. los resultados de imagen lo que sugiere que hiperintensidades de la sustancia blanca se asocian [35] con el apoyo de deterioro cognitivo esta hiptesis. Adems, algunos estudios transversales inform de un aumento en el [36] ,[37] [ 38] , [39] nmero o el volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca asociada con el bajo FGe o la albuminuria. Los puntos fuertes de nuestros resultados son un gran estudio poblacional de cohorte, con un largo perodo de seguimiento de la evaluacin de 564 casos incidentes de demencia diagnosticada por un comit independiente ciego para el nivel de eGFR. Por otra parte, los anlisis de creatinina estaban centralizadas en el mismo laboratorio y estandarizado para la lnea de base y las medidas de seguimiento. Adems, numerosos factores de confusin potenciales, en particular, comorbilidad vascular, se han tenido en cuenta. Hay algunas limitaciones, sin embargo. En primer lugar, el porcentaje de participantes con enfermedad renal crnica es relativamente baja, con un 12% con el valor inicial TFG <60 ml y el 11% que experiment un descenso de eGFR anual de 2 ms de 4 ml/min/1.73 m / ao. Esto representa, respectivamente, 954 (de 7839) y 259 (de 2382) los participantes. Esta proporcin de sujetos TFG baja es ligeramente inferior al de anteriores estudios basados en poblacin, donde TFG <60 ml [13] , [14] , [15] fue alrededor del 17% -21%, lo cual puede limitar la generalizacin de nuestros resultados. Adems, los participantes con eGFR <45 ml representaban slo el 2%, por lo tanto una subestimacin potencial de los efectos cognitivos de esta categora. En segundo lugar, la albmina urinaria se midi slo en una submuestra de la cohorte, lo que limita el poder de los anlisis. Adems, la albmina urinaria se bas en una sola muestra de orina in situ, que es una prctica comn [16] , [17] , [29], [40] en la epidemiologa. En tercer lugar, nuestra poblacin tiene un perfil de riesgo cardiovascular relativamente baja, lo que podra explicar el bajo porcentaje de enfermedad renal crnica y se opone a la generalizacin de los resultados a otras poblaciones. En cuarto lugar, la muestra 3C est formada por voluntarios que pueden tener un alto funcionamiento cognitivo, lo cual podra contribuir a la ausencia de asociaciones transversales. En quinto lugar, MMSE es una medida global de la cognicin y puede haber sido insensible a la ligera disminucin en dominios cognitivos especficos. Por ltimo, un seguimiento ms prolongado puede ser necesario para las pruebas con mayor precisin la relacin entre la disminucin de EGFR con posterior descenso cognitivo y la demencia incidente. Nuestros resultados no confirman la asociacin entre el nivel de TFG y el deterioro cognitivo o demencia, pero que demuestran la implicacin de los marcadores que reflejan la funcin renal alterada con mayor severidad tales como la disminucin del eGFR y la proteinuria. Esta asociacin entre la cognicin y el deterioro de la ERC parece mediada por procesos vasculares. Debido a que la gestin de la ERC es compleja, estos resultados deben solicitar la deteccin de deterioro cognitivo en personas con enfermedad renal crnica, a fin de detectar las posibles dificultades en el tratamiento y asegurarse de que los pacientes a entender y cumplir con su tratamiento y plan de cuidados. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES C. Helmer participado en la concepcin y el diseo del estudio y la adquisicin de los datos, se analizan e interpretan los datos y redact la primera versin del documento. B. Stengel participado en la concepcin y el diseo del estudio, la interpretacin de los datos, y revis el manuscrito de contenido. M. Metzger particip en la interpretacin de los datos y revis el manuscrito de contenido. M. Froissart particip en la adquisicin de los datos y revis el manuscrito de contenido. Z.-A. Massy revis el manuscrito de contenido. C. Tzourio participado en la concepcin y el diseo del estudio, la adquisicin de los datos, y revis el manuscrito de contenido. C. Berr participado en la concepcin y el diseo del estudio, la adquisicin de los datos, y revis el manuscrito de contenido. JF Dartigues participado en la concepcin y el diseo del estudio, la adquisicin de los datos, y revis el manuscrito de contenido. ESTUDIO DE FINANCIAMIENTO El estudio de tres ciudad se lleva a cabo bajo un acuerdo de colaboracin entre el Institut National de la Sant et Recherche Mdicale de la (INSERM), la Universidad de Burdeos 2 Victor Segalen, y Sanofi-Aventis. La Fondation pour la Recherche Mdicale financi la preparacin y el inicio del estudio. El estudio de tres ciudad tambin es apoyado por la Caisse Nationale des Travailleurs Maladie salarios, Direction Gnrale de la Sant, MGEN, Institut de la Longvit, Rgionaux Conseils et d'Aquitaine Bourgogne, Fundacin de Francia, y el Ministerio de Programa de Investigacin del INSERM-" cohortes et colecciones De biologiques Donnes. "Parte de este proyecto es financiado por una subvencin de la Agencia Nacional de la Recherche (ANR). El renales accesorias estudio de seguimiento fue financiado por una beca de la Sociedad Francesa de Nefrologa. Los financiadores no tena ningn papel en el diseo y realizacin del estudio. DIVULGACIN El doctor Helmer reporta ninguna otra declaracin. El Dr. Stengel recibi un honorario de altavoz de Gambro. El Dr. Metzger reporta ninguna otra declaracin. El Dr. Froissart sirve / ha servido en las juntas asesoras de cientficos de Genzyme Corporation, Sandoz, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Pharma Vifor, y Amgen, ha recibido fondos para los viajes o los honorarios del altavoz de Genzyme Corporation, Novartis, plc Comarca, y Pharma Vifor; ya la finalizacin del estudio (2011) es un empleado de tiempo completo y tiene acciones de la / las opciones sobre acciones de Amgen International GmbH, y ha recibido el apoyo de investigacin de Affymax, Inc., Roche, del Ministerio francs de Salud, el Inserm / IRSeP, y derramar sobre la Asociacin l'utilizacin du Rein Artificiel AURA. El Dr. Massy ha recibido la financiacin de viajes o

representante de los honorarios de Amgen, Genzyme Corporation y FMC Technologies, sirve como editor de nphrologie Therapeutique et y en los consejos editoriales de Kidney International, Diario BANTAO, Nephrology Dialysis Transplantation, Journal of Nutrition renal , y Revista de Nefrologa , y recibe apoyo a la investigacin de Amgen, Genzyme Corporation, FMC Technologies, y el PLC Comarca. El Dr. Tzourio sirve en las juntas asesoras de cientficos de Merck Sharp & Dohme y la Fundacin Plan Alzheimer; ha recibido honorarios como conferenciante de Abbott, es miembro de los consejos editoriales de Neuroepidemiologa y el Journal of Hypertension , y recibe apoyo a la investigacin de la Agence Nationale de la Recherche y la Fundacin Plan de Alzheimer. El doctor Berr ha formado parte de un consejo asesor cientfico y recibi la financiacin de viajes de Janssen, miembro de la junta editorial de la Revue et sant publique Epidmiologie , y recibe apoyo a la investigacin de la Agence Nationale de la Recherche. El Dr. Dartigues sirve en un comit cientfico asesor y ha recibido la financiacin de viajes de Janssen, recibi un regalo por valor de ms de 500 dlares EE.UU. de Novartis, tiene una cita empresarial con Merck Serono, y ha recibido apoyo a la investigacin de Novartis y Ipsen.

REFERENCIAS: 1 Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al: Prevalencia de la crnica del rin la enfermedad en los Estados Unidos. JAMA 298. 2038-2047.2007; Resumen 2 Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al: La prevalencia global de demencia. un estudio de consenso Delphi Lancet 366. 21122117.2005; Resumen 3 Kurella M, Chertow GM, Luan J, Yaffe K: El deterioro cognitivo en la crnica del rin enfermedad . J Am Soc Geriatr 52. 1863-1869.2004; Resumen 4 AM Murray, Tupper DE, Knopman DS, et al: El deterioro cognitivo en pacientes en hemodilisis es comn. Neurologa 67. 216-223.2006; Texto completo 5 Elas MF, PK Elias, SL Seliger, SS Narsipur, Dore GA, MA Robbins: crnica de rin enfermedad , la creatinina y el funcionamiento cognitivo. Nephrol Dial Transplant 24. 2446-2452.2009; Resumen 6 Kurella M, Yaffe K, Shlipak MG, NK Wenger, Chertow GM: crnica de rin enfermedad . y el deterioro cognitivo en las mujeres menopusicas Am J Kidney Dis 45. 66-76.2005; Texto completo 7 Kurella Tamura M, V Wadley, Yaffe K, et al: La funcin renal y deterioro cognitivo en los adultos de Estados Unidos:. las razones de las diferencias geogrficas y raciales en el derrame cerebral (SE REFIERE A) Estudios de Am J Kidney Dis 52. 227234.2008; Texto completo 8 Tsai CF, SJ Wang, Fuh JL: Moderado crnica del rin la enfermedad se asocia con menor rendimiento cognitivo en mujeres de mediana edad. Kidney Int. 78. 605-610.2010; Resumen 9 DE Weiner: La conexin de la enfermedad de la cognicin-rin. lecciones de estudios de base poblacional en los Estados Unidos Am J Kidney Dis 52. 201-204.2008; Texto completo 10 Knopman DS: Comentario de Invitado: albuminuria y enfermedad microvascular del cerebro:. una fisiopatologa comn Am J Epidemiol 171. 287-289.2010; respuesta autor 290-281. Resumen 11 Murray AM: El cerebro y la conexin del rin: un modelo de acelerado deterioro cognitivo vascular. Neurologa 73. 916917.2009; Texto completo 12 Buchman AS, Tanne D, PA Boyle, RC Shah, SE Leurgans, DA Bennett: La funcin renal se asocia con la tasa de declive cognitivo en los ancianos. Neurologa 73. 920-927.2009; Texto completo 13 Etgen T, D Sander, Chonchol M, et al: crnica del rin la enfermedad se asocia con el incidente de deterioro cognitivo en los ancianos: el estudio INVADEN. Nephrol Dial Transplant 24. 3144-3150.2009; Resumen 14 Kurella M, Chertow GM, LF Fried, et al: crnica del rin la enfermedad y el deterioro cognitivo en los ancianos:. la salud, el envejecimiento, y el estudio de la composicin corporal J Am Soc Nephrol 16. 2127-2133.2005; Resumen 15 Slinin Y, Paudel ML, Ishani A, et al:. La funcin renal y el rendimiento cognitivo y el declive en los hombres mayores J Am Soc Geriatr 56. 2082-2088.2008; Resumen 16 Jassal SK, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E: Estudio prospectivo de la albuminuria y la funcin cognitiva en adultos mayores:. el estudio de Rancho Bernardo Am J Epidemiol 171. 277-286.2010; Resumen 17 JI Barzilay, AL Fitzpatrick, Luchsinger J, et al: La albuminuria y la demencia en los ancianos: estudio de la comunidad Am J Kidney Dis 52. 216-226.2008; Texto completo 18 Seliger SL, Siscovick DS, Stehman Breen-CO, et al: Insuficiencia renal moderada y el riesgo de demencia entre los adultos mayores: El Cardiovascular Health Cognition Study J Am Soc Nephrol 15. 1904-1911.2004; Texto completo 19 Sundelof J, J Arnlov, Ingelsson E, et al: cistatina C srica y el riesgo de la enfermedad de Alzheimer la enfermedad en hombres de edad avanzada. Neurologa 71. 1072-1079.2008; Texto completo 20 Grupo de Estudio 3C: factores vasculares y el riesgo de demencia. diseo del estudio de tres ciudad y las caractersticas basales de la poblacin de estudio Neuroepidemiologa 22. 316-325.2003; Cita 21 El estudio de tres ciudad: Burdeos, Dijon, Montpellier . Consultado en marzo de 2010. Disponible en: http://www.three-citystudy.com/ 22 Bretn G, M Froissart, Jano N, et al: uso inapropiado de medicamentos y la mortalidad en la comunidad de vivienda de edad avanzada con insuficiencia renal: la tres ciudades estudio de base poblacional. Nephrol Dial Transplant 26. 28522859.2011; Resumen 23 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al: Una nueva ecuacin para estimar la tasa de filtracin glomerular. Ann Intern Med 150. 604-612.2009; Resumen 24 American Psychiatric Association: Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales: DSM-IV , American Psychiatric AssociationWashington, DC 1994. 25 McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan E: El diagnstico clnico de la enfermedad de Alzheimer:. informe del grupo de trabajo NINCDS-ADRDA bajo los auspicios del Departamento de Salud y Fuerza de Tareas de Recursos Humanos de Servicios de la enfermedad de Alzheimer Neurologa 34. 939-944.1984; Resumen 26 Roman G, T Tatemichi, Erkinjuntti T, et al: la demencia vascular: los criterios de diagnstico para estudios de investigacin:

informe del NINDS-AIREN Taller Internacional. Neurologa 43. 250-260.1993; Resumen 27 Yaffe K, L Ackerson, Kurella Tamura M, et al: crnica del rin la enfermedad y la funcin cognitiva en adultos mayores:. resultados de la cohorte renal crnica insuficiencia cognitiva estudio J Am Soc Geriatr 58. 338-345.2010; Resumen 28 Kurella Tamura M, Xie D, Yaffe K, et al: Factores de riesgo vascular y el deterioro cognitivo en la crnica del rin la enfermedad : la cohorte de Insuficiencia Renal Crnica (CRIC) de estudio. Clin J Am Soc Nephrol 6. 248-256.2011; Cita 29 DE Weiner, Bartolomei K, Scott T, et al:. albuminuria, el funcionamiento cognitivo, y hiperintensidades de materia blanca en los ancianos pueden salir de casa Am J Kidney Dis 53. 438-447.2009; Texto completo 30 Go AS, Chertow GM, Fan D, CE McCulloch, CY Hsu: crnica de rin enfermedad . y los riesgos de muerte, eventos cardiovasculares y hospitalizacin N Engl J Med 351. 1296-1305.2004; Resumen 31 Stengel B, Metzger H, Froissart M, et al. Epidemiologa y pronstico de la crnica del rin la enfermedad en los ancianos: El estudio de tres ciudades de cohorte prospectivo. Nephrol Dial Transplant Epub 2011 Jun 15. 32 Commenges D, Joly P, L Letenneur, Dartigues JF:. Incidencia y mortalidad de la enfermedad de Alzheimer o demencia mediante un modelo de enfermedad o muerte Stat Med 23. 199-210.2004; Resumen 33 K / DOQI guas de prctica clnica para la crnica del rin enfermedad . la evaluacin, clasificacin y estratificacin Am J Kidney Dis 39. (2 Suppl 1): S1-S266.2002; 34 Knopman DS: La enfermedad cerebrovascular y la demencia. Br J Radiol 80. (SPEC 2): S121-S127.2007; Resumen 35 O Carmichael, Schwarz C, Drucker D, et al: cambios longitudinales en la enfermedad de la materia blanca y la cognicin en el primer ao de laenfermedad de Alzheimer enfermedad de la iniciativa de neuroimagen. Arch Neurol 67. 13701378.2010; Resumen 36 Ikram MA, Vernooij MW, un Hofman, WJ Niessen, van der Lugt A, Breteler MM:. La funcin renal se relaciona con la enfermedad cerebral de pequeo vaso Carrera 39. 55-61.2008; Resumen 37 Khatri M, Wright CB, Nickolas TL, et al: crnica del rin la enfermedad se asocia con un volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca. del Norte de Manhattan Study (NOMAS) Carrera 38. 3121-3126.2007; Resumen 38 Knopman DS, Mosley, Jr., JrTH, Bailey KR, Jack, Jr., JrCR, Schwartz GL, Turner ST: Asociaciones de microalbuminuria con la atrofia cerebral y hiperintensidades de materia blanca en las hermandades de hipertensos. J Neurol Sci 271. 5360.2008; Resumen 39 Wada H, Nagasawa H, Kurita K, et al: La microalbuminuria es un factor de riesgo para enfermedad cerebral de pequeo vaso en la base en la comunidad personas de edad avanzada. J Neurol Sci 255. 27-34.2007; Resumen 40 Kuo Hong Kong, LY Lin Yu YH: La microalbuminuria es un correlato negativo para la funcin cognitiva en adultos mayores con enfermedad arterial perifrica: resultados de la Salud y la Encuesta Nacional de EE.UU. de Examen de Nutricin 1999-2002. Intern Med J 262. 562-570.2007; Resumen

La funcin renal se asocia con la tasa de declive cognitivo en los ancianos Neurologa - Volumen 73, Nmero 12 (septiembre 2009) - Copyright 2009 Empresas AAN, Inc. Acerca de este DiarioAadir Alerta Revistas Edicin Artculos La funcin renal se asocia con la tasa de declive cognitivo en los ancianos AS Buchman , MD
*

D. Tanne , MD P.A. Boyle , PhD R.C. Shah , MD S.E. Leurgans , PhD d.. Bennett , MD

Desde Centro de Enfermedades de Alzheimer Rush (ASB, PAB, RCS, SEL, DAB), Departamento de Ciencias Neurolgicas (ASB, SEL, DAB), Departamento de Ciencias de la Conducta (PAB), y el Departamento de Medicina Familiar (RCS), Rush University Medical Center, Chicago, IL, y Departamento de Neurologa (DT), el Centro Mdico Sheba, Tel Hashomer, Israel
*

Direccin de correspondencia y solicitudes de reimpresin al Dr. Aron S. Buchman, de Rush Centro de la Enfermedad de Alzheimer, Rush University Medical Center, Armour Fondo Acadmico, Suite 1038, 600 S. Paulina St., Chicago, IL 60612 E-mail: Aron_S_Buchman@rush.edu Artculo recibido el 28 de enero 2009 , aceptado 01 de junio 2009

Datos complementarios en www.neurology.org e-Pub ya disponible el 5 de agosto de 2009, en www.neurology.org .Apoyado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento R01AG17917 subvenciones y R01AG24480, el Departamento de Salud Pblica, y el Robert C. Borwell Fondo de Dotacin. Divulgacin: las revelaciones del autor se encuentran al final del artculo. PII S0028-3878 (09) 60983-3

RESUMEN Objetivo Hemos probado la hiptesis de que la funcin renal en ancianos se asocia con una tasa ms rpida de declive cognitivo. Mtodos Srica basal se utiliz para calcular la tasa estimada de filtracin glomerular (TFG), mediante la modificacin de la dieta en la frmula de la enfermedad renal, por 886 ancianos sin demencia que participan en la memoria de Rush y el envejecimiento del proyecto, un estudio prospectivo, observacional de cohortes. La funcin renal se dividi tambin en deterioro o ningn 2 deterioro sobre la base de eGFR <o 60 ml/min/1.73 m .Estructurado las pruebas cognitivas se realiz al inicio y en las evaluaciones anuales, con una batera de 19 pruebas cognitivas se resumen en la cognicin global y 5 dominios cognitivos. Resultados En modelos de efectos mixtos ajustados por edad, sexo y educacin, una TFG menor al inicio del estudio se asoci con un ritmo ms rpido de deterioro cognitivo (estimacin de 0,0008, SE <0,001, p = 0,017). El aumento de la frecuencia de 2 deterioro cognitivo asociado con un 15-mL/min/1.73 m TFGe baja al inicio del estudio (aproximadamente 1 SD) fue similar al efecto de ser 3 aos mayor al inicio del estudio. Deterioro de la funcin renal al inicio del estudio se asoci con un ritmo ms rpido de deterioro cognitivo (estimacin de -0,028, SE <0,009, p = 0,003). El aumento de la tasa de declive cognitivo asociado con la funcin renal al inicio del estudio fue aproximadamente del 75% del alelo ApoE4 efecto sobre la tasa de declive cognitivo. La funcin del rin de lnea de base se asoci con la disminucin de la memoria semntica, memoria episdica y la memoria de trabajo, pero las habilidades visuoespaciales o no de velocidad perceptual. Conclusin Deterioro de la funcin renal se asocia con una tasa ms rpida de declive cognitivo en la vejez. GLOSARIO AD = enfermedad de Alzheimer la enfermedad ; IMC = ndice de masa corporal; CRN = creatinina; TFGe = tasa estimada de filtracin glomerular.

La funcin renal disminuye con la edad y es comn en los ancianos. Existe una creciente evidencia de que incluso [3] , [ leve disminucin de la funcin renal se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. 4] , [5] , [6] Recientes estudios transversales tambin sugieren que la funcin renal se asocia con deterioro cognitivo en los [7] , [8] , [9] ancianos. Sin embargo, ha habido pocos estudios longitudinales de la asociacin de la funcin renal con el paso del [10] , [11] deterioro cognitivo, y los resultados de los estudios que se han reportado estn en conflicto. Para probar la hiptesis de que la funcin renal se asocia con una tasa ms rpida de declive cognitivo, hemos utilizado los [12] y [13] datos de ms de 850 participantes de mayor edad sin demencia en la memoria de Rush and Aging Project. lineal de

[1] , [2] , [3]

efectos mixtos modelos se utilizaron para examinar las asociaciones de la funcin renal basal con el nivel de referencia y la tasa de variacin interanual de la cognicin global. La funcin renal fue evaluada con una medida continua, la tasa de filtracin glomerular estimada (eGFR), y una medida dicotmica de la funcin renal (TFG no se ve perjudicada si 60 2 ml/min/1.73; perjudicada si TFG <60 ml/min/1.73 m ) . En los anlisis secundarios, consideramos covariables que pueden influir en la asociacin de la funcin renal y la cognicin. Por ltimo, se examin si la asociacin de la funcin renal y la cognicin vari entre 5 habilidades cognitivas diferentes. MTODOS Los participantes Todos los participantes eran de la memoria de Rush and Aging Project, reclutados de ms de 40 centros residenciales en toda el rea metropolitana de Chicago. Los participantes convinieron en que los exmenes anuales y la extraccin de sangre [12] al inicio del estudio y firmaron un acta de regalo anatmico para la autopsia en el momento de la muerte. Cada persona se someti a un uniforme de la evaluacin clnica estructurada, que incluye la historia clnica, examen neurolgico y pruebas cognitivas. Anuales de seguimiento de las evaluaciones eran idnticos en todos los detalles esenciales para el examen de referencia. El estudio comenz en 1997, y el seguimiento global de la tasa es de aproximadamente el 95% de los sobrevivientes. Debido a la admisin de rodadura y la mortalidad, la duracin del seguimiento y el nmero de exmenes vara a travs de los participantes. Adems, como la recogida de suero no se aadi hasta el ao 2002, el EGFR no pudo calcularse en un subconjunto de los participantes. Para mantener la relacin temporal entre las medidas de EGFR y las pruebas cognitivas, que incluy la primera de la creatinina srica (CRN) como predictor y consider que el obtenido en las pruebas cognitivas que la evaluacin de la "base" para este estudio, todos los exmenes posteriores pruebas cognitivas disponibles para cada participante se utilizaron para estimar la tasa de cambio en la cognicin (media desviacin estndar 3.4 1.4] exmenes / Participante). La inclusin en estos anlisis se requiere 1) vlida CRN suero, 2) la ausencia de la demencia sobre la base de las pruebas cognitivas clnica, y 3) una o ms evaluaciones de seguimiento con los datos cognitivos para calcular el cambio en la cognicin. En el momento de estos anlisis, 1.062 participantes tenan una medida vlida de suero CRN en la evaluacin basal, y de stos, 83 tenan demencia clnica en su evaluacin inicial y 80 no eran elegibles para el examen de seguimiento (29 personas murieron antes de su primer seguimiento y 51 an no haba llegado a su primera consulta de seguimiento). De 899 que eran elegibles para el examen de seguimiento, 13 haban desaparecido de seguimiento, los datos arrojan un ndice de participacin de> 98%. Esto dej a 886 participantes de los siguientes anlisis, con un promedio de 3,4 aos de seguimiento (SD 1.39 aos, rango 1-5 aos). Sus caractersticas basales y las pruebas cognitivas se resumen en la tabla 1 . Tabla 1 - Caractersticas de la cohorte al inicio del estudio 80.6 (7.46) 223 (25,2%) 14.4 (2.99) 27.9 (2.14) 59 (15.8) 460 (51,9%) 0.17 (0.67) 17.3 (4.39) 5.3 (2.41) 9.5 (1.22) 9.4 (1.80) 8.9 (2.19) 11.2 (4.44) 9.4 (4.76) 0.12 (0.63) 13.9 (1.30) 12.3 (3.11) 33.0 (8.85) 0.10 (0.72) 8.2 (2.02) 6.2 (2.00) 7.1 (1.61) 0.07 (0.79) 36.7 (10.80) 23.9 (7.60)
[*]

(n = 886)

Edad, aos Sexo (% varones) Educacin, y Mini Examen del Estado Mental eGFR1, 1,73 m2 Deterioro de la funcin renal La memoria episdica (compuesto) Palabra Recall List Palabra de retardo Lista Lista de Reconocimiento de Palabras Recordando la historia inmediata Historia Tarda Recall Ia memoria lgica Lgico memoria IIa La memoria semntica (compuesto) Boston Naming Prueba de lectura Fluidez Verbal La memoria de trabajo (compuesto) Digit Span Forward Atrs Digit Span Ordenamiento Dgito La velocidad perceptiva (compuesto) Digit Symbol Nmero de Comparacin

Stroop nombres de colores Stroop de nomenclatura Palabra

18.2 (7.61) 49.4 (13.22)

Habilidades visuoespaciales (compuesto) 0.12 (0.78) Lnea de Orientacin Matrices Progresivas IMC, kg/m2 La actividad fsica, h / sem La actividad social (compuesto) La hemoglobina, mg / dL Las enfermedades vasculares (suma) El infarto de miocardio La insuficiencia cardaca congestiva Claudicacin Carrera Factores de riesgo vascular (suma) De fumar Diabetes Hipertensin Los sntomas depresivos Medicamentos Los anticolinrgicos Los antidepresivos Los antipsicticos Ansiolticos Hipnticos Antihipertensivo 346 (39,2%) 129 (14,6%) 15 (1,7%) 54 (6,1%) 72 (8,1%) 345 (38,9%) 10.1 (3.17) 10.1 (2.03) 27.3 (5.25) 3.2 (3.62) 2.6 (0.62) 13.3 (1.31) 0.4 (0.70) 114 (12,9%) 46 (5,9%) 82 (9,3%) 101 (11,4%) 1.2 (0.80) 356 (40,2%) 120 (13,5%) 563 (63,5%) 1.2 (1.74)

EGFR = glomerular estimado la tasa de filtracin; IMC = ndice de masa corporal. * La media (DS) o nmero (porcentaje) como se ha sealado.

Aprobacin del protocolo, registro, y el paciente consiente El estudio recibi la aprobacin de un comit de normas de tica en la experimentacin humana (Junta de Revisin Institucional de la Universidad Rush Medical Center). Por escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes. Las pruebas cognitivas y el diagnstico de la demencia Los tcnicos capacitados administran 19 pruebas cognitivas como se describi anteriormente, de la cual una medida compuesta de la cognicin global y las medidas de las subescalas de la memoria episdica, la memoria semntica, memoria [13] de trabajo, velocidad de percepcin y las habilidades visuoespaciales se construyeron. son las pruebas individuales y las puntuaciones de dominio proporcionado en la tabla 1 .Diagnsticos clnicos se realizaron en un proceso de tres pasos. Las pruebas cognitivas fue anotado por un equipo y revisado por un neuropsiclogo para el diagnstico de deterioro cognitivo. A continuacin, los participantes fueron evaluados por un mdico que utiliza todos los datos cognitivos y clnicos para clasificar a las personas en lo que respecta a la demencia, el deterioro cognitivo leve, y sin deterioro cognitivo, como se ha descrito [14] anteriormente. La demencia requiere una historia de deterioro cognitivo y la evidencia de deterioro en el en el al menos 2 [14] dominios cognitivos. El diagnstico especficos resultados en las pruebas cognitivas se resumen en la Tabla E-1 en la Neurologa sitio Web en www.neurology.org . La funcin renal Suero CRN se determin utilizando una Olympus AU4500 instrumento en los laboratorios Quest (Wood Dale, IL, EE.UU.) y no fue recalibrado para ser trazables por dilucin de istopos con espectrometra de masas. CRN se utiliz para estimar la tasa de filtracin glomerular (TFG) mediante la modificacin de 4 variables de la dieta en la frmula de la enfermedad [15] , [16] renal : los hombres blancos, EGFR = 186 (RCN) - 1,154 (edad) - 0,203, y para las mujeres blancas, el EGFR es 0,742 el valor del hombre blanco para el mismo CRN y la edad. Para participantes de raza negra, el valor de blanco se 2 multiplica por 1.212. La funcin renal se dividi en dos no se ve perjudicada si TFG 60 ml/min/1.73 m vs afectada si TFG 2 [16] <60 ml/min/1.73 m . Comorbilidades y de otras covariables

El sexo y la raza fue registrada en la entrevista inicial. Edad en aos se calcula a partir de auto-reporte de la fecha de nacimiento, y la fecha del examen de referencia cognitivo. Educacin (reportado grado o ao de la educacin) se obtuvo en el momento de la prueba de lnea de base cognitiva. Peso y estatura fueron medidos y registrados en cada visita. ndice de masa corporal (IMC) se calcul como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. La hemoglobina se midi utilizando un Beckman / Coulter LH750 procesador automatizado en los laboratorios Quest, como se describi [17] anteriormente. La actividad fsica se evalu mediante preguntas adaptadas del 1985 National Health Interview [12] Survey. Horas a la semana dedicaba a la prctica en cada una de las actividades 5 se calcul. La actividad social se [18] basa en la frecuencia de la participacin en 6 artculos relacionados con la interaccin social. Se resumieron los factores de riesgo vascular como la suma de la hipertensin, la diabetes mellitus, y fumar. Carga de la enfermedad vascular es la [12] suma de infarto de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, claudicacin, y los accidentes cerebrovasculares. Los sntomas depresivos fueron evaluados con la versin de 10 tems del Centro de Estudios Epidemiolgicos-Escala de [12] Depresin. En la exploracin inicial, los participantes que recibieron anticolinrgicos, antidepresivos, antipsicticos, ansiolticos, hipnticos, y los medicamentos antihipertensivos fueron identificados con el programa de Medi-Span (Medi[8] Span, Inc., Indianapolis, IN). Los anlisis estadsticos Las correlaciones de Pearson se utilizaron para evaluar las asociaciones bivariadas de los riones y la funcin cognitiva con otras variables. El test de Wilcoxon para comparar hombres y mujeres. Se utiliz una serie de lineales modelos de efectos mixtos para examinar si la funcin renal se relaciona con la tasa de cambio en la cognicin durante el perodo de [19] estudio. El modelo inicial incluy un trmino para tanto lineales como el cambio cognitivo (tiempo en aos desde lnea de base) as como un trmino cuadrtico para el cambio de segundo grado en la cognicin global (tiempo x tiempo), as como los trminos de referencia para la TFG, la edad, el sexo y la educacin y sus interacciones con el tiempo y el tiempo x tiempo. Debido a que no existan interacciones significativas entre el tiempo x tiempo con los trminos para el EGFR, edad y educacin, no se conservan estos trminos de interaccin de segundo grado en los modelos posteriores. Sin embargo, las condiciones para el sexo x tiempo x tiempo se incluyeron en los modelos en los que hubo interacciones significativas (la cognicin global, memoria episdica y memoria semntica). El plazo para la TFG indica su asociacin con el nivel bsico de 2 conocimiento global. El tiempo de TFGe trmino indica el efecto de un 1-mL/min/1.73 m TFGe baja al inicio del estudio sobre la tasa de declive cognitivo. A continuacin, aadimos los trminos de un nmero de posibles covariables que pueden confundir la asociacin entre el EGFR y el conocimiento global. Hemos utilizado ambos trminos lineales y cuadrticas para el IMC y la hemoglobina, debido a alto y bajo ndice de masa corporal o la hemoglobina puede estar asociada con resultados [17] adversos para la salud. Se repite el modelo bsico con la funcin renal dicotomizada. Por ltimo, hemos examinado la [13] relacin entre ambas medidas de la funcin renal basal con el nivel y la tasa de cambio de 5 subescalas cognitivas. Los [20] modelos fueron examinados de forma grfica y analtica y supuestos fueron considerados de manera adecuada. La [21] programacin se realiza en SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC). RESULTADOS Propiedades descriptivas de la funcin basal del rin y la cognicin global 2 La distribucin de eGFR es aproximadamente normal, con un promedio 59 ml/min/1.73 m (DE 15.8; Q1, Q3: 50, 68), y los valores ms altos indican una mejor funcin renal. eGFR es mayor en los hombres y se relaciona con la edad, la hemoglobina, la actividad fsica, actividad social, y los factores de riesgo vascular y enfermedades, pero no a los sntomas de la educacin, ndice de masa corporal, o depresivos ( tabla 2 ). Tabla 2 - Correlaciones de la funcin renal (TFG) y de otras covariables Variable TFGe p Valor Sexo Edad Educacin ndice de masa corporal Hemoglobina La actividad fsica La actividad social Factores de riesgo vascular t [884] = 5,60 <0,001 r = -0,34 r = 0,04 r = -0,02 r = 0,23 r = 0,07 r = 0,14 r = -0,11 <0,001 0,253 0,542 <0,001 0,040 <0,001 0,001 <0,001 0,238
[*]

Las enfermedades vasculares r = -0,22 Los sntomas depresivos r = -0,04

EGFR = glomerular estimado la tasa de filtracin. * Coeficientes de correlacin de Pearson. t test.

En promedio, la cognicin global fue de 0,12 (SD 0,52; Q1, Q3: -0,24 a 0,51). La cognicin global se relaciona con la edad ( r = -0,27, p <0,001) y educacin ( r = 0,40, p <0,001), las mujeres tenan niveles ms altos de la cognicin global, t [884] = 2,63, p = 0,009). Funcin renal y la tasa de cambio en la cognicin global Se utiliz un lineal mixto modelo de efectos para examinar la asociacin de EGFR y la tasa de cambio de la cognicin global. En promedio, la cognicin global mostr tanto descenso lineal (el tiempo: coeficiente de -0,079, SE 0,020, p <0,001) y

la disminucin no lineal (el tiempo x tiempo: coeficiente de -0,009, SE 0,002, p <0,001). TFGe no se asoci con el nivel 2 bsico de la cognicin global (modelo 1, cuadro 3 ). Sin embargo, un 1-mL/min/1.73 m TFGe menor lnea de base se asoci con alrededor de un adicional de 0.001 unidades / ao declive en la cognicin global, como lo indica el coeficiente de la TFGe plazo tiempo (modelo 1, cuadro 3 ). Debido a la edad de referencia tambin se asoci con el deterioro cognitivo en este modelo, podemos contextualizar la magnitud del efecto de una TFG inicial comparando el incremento adicional en la tasa de deterioro cognitivo asociado con TFGe el inicio hasta el declive cognitivo asociado a la edad de referencia. Sus 2 respectivos coeficientes indican que un 15-mL/min/1.73 m disminucin de la TFG al inicio del estudio (aproximadamente 1 SD) se asoci con una tasa equivalente al deterioro cognitivo asociado con un participante tiene 3 aos de edad al inicio del estudio (TFG x tiempo: 0,0008 x 15 ml = edad x tiempo: -0,0040 3 aos). Tabla 3 Plazo Edad - Deterioro de la funcin renal y la tasa de cambio en la cognicin global Modelo 1 [*] Modelo 3 [] Coeficiente de SE p Valor Coeficiente SE p Valor -0,020 0,002 0,001 <0,001 -0,018 <0,001 -0,004 0,265 -0,0017 0,0008
[*]

0,002 0,001 0,001

<0,001 <0,001 0,122

Edad tiempo -0,004 TFGe

-0,0012 0,001

TFGe tiempo 0,0008

<0,001 0,017

<0,001 0,015 El modelo 4 [] p Valor Coeficiente de SE p Valor 0,002 0,001 0,033 0,009 <0,001 <0,001 0,451 0,004

Modelo 2 Coeficiente SE Edad Edad tiempo Deterioro de la funcin renal -0,020 -0,004 0,021

0,002 <0,001 -0,017 0,001 <0,001 -0,004 0,032 0,515 0,009 0,003 0,025 -0,027

Deterioro de la funcin renal tiempo -0,028 *

Los modelos 1 y 2 se basan en lineal de efectos mixtos modelos y muestran las estimaciones de la asociacin de la seccin transversal de la funcin renal (filtrado glomerular estimado [TFG] o la funcin renal dicotmica) con el nivel de conocimiento global, as como su asociacin con el tasa de cambio en la funcin cognitiva (tiempo). Estos modelos tambin incluyen un trmino lineal (tiempo en aos desde el inicio) y el trmino cuadrtico (el tiempo x tiempo) para el deterioro cognitivo global y ajustada por edad, sexo, y la educacin y sus interacciones con el tiempo y un plazo para la interaccin del sexo con el tiempo x tiempo. La TFGe medida continua se calcula a partir de la edad y la creatinina srica a travs de la modificacin de la dieta en la frmula de la enfermedad renal. Deterioro de la funcin renal alterada se codifica como (1) si TFG <60 ml/min/1.73 m 2 , y como no deteriorados (0) si TFG 60 ml/min/1.73 m 2 . Los modelos 3 y 4 incluyen todos los trminos mencionados en los modelos 1 y 2, pero tambin se incluyen trminos para ajustar las siguientes variables y su interaccin con el tiempo en un modelo nico: ndice de masa corporal (IMC), ndice de masa corporal 2 , hemoglobina srica, hemoglobina srica 2 , la actividad fsica, a finales de la vida social de la actividad, factores de riesgo vascular, enfermedades vasculares, y los sntomas depresivos. Las estimaciones de corte transversal para cada uno de estos trminos y sus interacciones con el tiempo se incluyen en la Tabla E-2.

Repetimos estos anlisis, la adicin de trminos para determinar si la asociacin de EGFR y la cognicin global vari segn las variables demogrficas. No se conocen interacciones significativas (resultados no mostrados). Despus de excluir a los 2 [16] participantes con IFGe reducido drsticamente (<30 ml/min/1.73 m , n = 29), TFGe se mantuvo asociado con el deterioro cognitivo (TFG x tiempo: estimacin de 0,001, SE <0,001, p = 0,004). Funcin renal alterada y la tasa de cambio en la cognicin global Para examinar la asociacin de la funcin renal y la cognicin, repetimos nuestro modelo de ncleo utilizando la funcin renal dicotomizada.Deterioro de la funcin renal al inicio del estudio no se asoci con el nivel de la cognicin global (insuficiencia renal, el modelo 2, tabla 3 ), pero se asoci con el tipo de cambio en la cognicin global (insuficiencia renal tiempo, el modelo 2, tabla 3 ). La tasa adicional de deterioro cognitivo asociado con insuficiencia renal fue de aproximadamente el 75% del efecto asociado con el genotipo apoE4 alelo (deterioro de la funcin renal x tiempo: -0.028 vs ApoE4 x tiempo: -0,037). Los efectos de la funcin renal y tanto alelo apoE4 mantuvo significativa incluso cuando se consideran juntos en un solo modelo (resultados no mostrados). Por ltimo, una clasificacin tricotmica de la funcin [11] 2 2 renal (moderada / grave deterioro <45 ml/min/1.73 m , n = 153; deterioro leve> 45 a <60 ml/min/1.73 m , n = 307; y no 2 hay impedimento> 60 ml/min/1.73 m , n = 426) tambin fue significativamente relacionado con el deterioro cognitivo (estimacin de -0,019, SE 0,006, p = 0,023). La funcin renal, otras variables, y la tasa de cambio en la cognicin global Debido a que otros factores pueden afectar tanto la funcin renal o la cognicin, que repite los modelos bsicos (modelos 1 y 2, tabla 3 ), la adicin de trminos para varios posibles factores de confusin que no afecten sustancialmente a las asociaciones entre el EGFR o insuficiencia renal y el deterioro cognitivo ( tabla de 3 y la Tabla E-2). Debido a que los medicamentos pueden afectar la funcin cognitiva, hemos aadido los trminos de los medicamentos en el modelo 1. La asociacin entre el EGFR y el deterioro cognitivo se mantuvo sin cambios despus de incluir los trminos de los anticolinrgicos, antidepresivos, antipsicticos, ansiolticos, hipnticos, y los medicamentos antihipertensivos en un nico modelo (GFR1 tiempo: estimacin de 0,0007, 0,0003 SE, p = 0,026). Funcin renal y la tasa de cambio en diferentes capacidades cognitivas Para examinar si la funcin renal se relaciona con las capacidades cognitivas especficas, se repiti el modelo 1 en la tabla 3 , en sustitucin de la cognicin global, con 5 habilidades cognitivas como la memoria episdica, el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer la enfermedad(AD), y otros 4 pases, incluyendo la memoria semntica, la memoria de trabajo , velocidad de percepcin y las habilidades visuoespaciales. Lnea de base EGFR no se relacion con el nivel de la funcin cognitiva en cualquiera de los 5 dominios ( tabla 4 ). Sin embargo, el EGFR se relaciona con la tasa de cambio en la

memoria episdica, la memoria semntica y memoria de trabajo, pero la velocidad no percepcin o habilidades visuoespaciales ( Tabla 4 ). Se obtuvieron resultados similares utilizando la funcin renal ( tabla 4 ). Tabla 4 - La funcin renal y la tasa de cambio para diferentes capacidades cognitivas TFGe Deterioro de la funcin renal La capacidad cognitiva Plazo Coeficiente SE p Valor Plazo La memoria episdica Edad -0,023 0,003 0,001 <0,001 Edad <0,001 Edad x tiempo Deterioro de la funcin renal
[*]

Coeficiente SE -0,023 -0,005 0,008

p Valor

0,003 <0,001 0,001 <0,001 0,043 0,855 0,011 0,042 0,003 <0,001 0,001 <0,001 0,040 0,430 0,010 0,001 0,003 0,007 0,001 <0,001 0,047 0,503 0,011 0,002 0,003 <0,001 0,001 <0,001 0,049 0,538 0,012 0,146 0,003 <0,001 0,001 <0,001 0,047 0,116 0,014 0,237

Edad x tiempo -0,005 TFGe TFGe tiempo La memoria semntica Edad -0,0008 0,0008 -0,016

0,0001 0,551 0,0004 0,043 0,003 0,001

Deterioro de la funcin renal -0,023 tiempo -0,015 -0,003 0,032

<0,001 Edad <0,001 Edad x tiempo Deterioro de la funcin renal

Edad x tiempo -0,003 TFGe TFGe tiempo La memoria de trabajo Edad -0,0002 0,0001 -0,009

0,0001 0,141

0,0004 <0,001 Deterioro de la funcin renal -0,033 tiempo 0,003 0,001 0,006 Edad -0,008 -0,003 0,031

Edad x tiempo -0,003 TFGe TFGe tiempo La velocidad perceptiva Edad -0,0001 0,0009 -0,034

<0,001 Edad x tiempo Deterioro de la funcin renal

0,0002 0,444 0,0004 0,032 0,003 0,001

Deterioro de la funcin renal -0,036 tiempo -0,033 -0,006 0,030

<0,001 Edad <0,001 Edad x tiempo Deterioro de la funcin renal

Edad x tiempo -0,006 TFGe TFGe tiempo Habilidades visuoespaciales Edad -0,0001 0,0004 -0,012

0,0002 0,394 0,0004 0,291 0,003 0,001

Deterioro de la funcin renal -0,017 tiempo -0,011 -0,004 0,074

<0,001 Edad <0,001 Edad x tiempo Deterioro de la funcin renal

Edad x tiempo -0,004 TFGe TFGe tiempo * -0,0003 0,0006

0,0002 0,055 0,0005 0,218

Deterioro de la funcin renal -0,017 tiempo

Los lineales de efectos mixtos modelos descritos en la tabla 3 (modelos 1 y 3) se repiti 5 veces, en sustitucin de la cognicin resultado global con cada una de 5 diferentes capacidades cognitivas de las dos medidas de la funcin renal (filtrado glomerular [TFG] o insuficiencia renal ). Las interacciones entre ambas medidas de la funcin renal y la tasa de cambio de cada una de las 5 capacidades cognitivas se muestran. La TFGe medida continua se calcula a partir de la edad y la creatinina srica a travs de la modificacin de la dieta en la frmula de la enfermedad renal. Deterioro de la funcin renal alterada se codifica como (1) si TFG <60 ml/min/1.73 m 2 , y como no deteriorados (0) si TFG 60 ml/min/1.73 m 2 .

DISCUSIN En una cohorte de ms de 850 residentes en la comunidad los adultos mayores sin demencia, disminucin del nivel de EGFR o la presencia de insuficiencia renal al inicio del estudio se asoci con una tasa ms rpida de declive cognitivo. Esta asociacin entre la funcin renal y el deterioro cognitivo se mantuvo despus de excluir a los participantes con la funcin de 2 discapacidad grave (TFG <30 ml/min/1.73 m ). La asociacin de la funcin renal y la cognicin se mantuvo incluso despus de controlar varios factores de confusin potenciales. Anlisis posteriores demostraron que la funcin renal se relaciona con determinadas habilidades cognitivas, incluyendo la memoria episdica, la memoria semntica y memoria de trabajo, pero la velocidad no percepcin o habilidades visuoespaciales. Estos hallazgos sugieren que hay procesos fisiopatolgicos comunes entre la disfuncin renal y la disfuncin cerebral en los ancianos. De nuestros estudios, no podemos distinguir entre la existencia de un proceso fisiopatolgico que afecta tanto al cerebro y el rin y un mecanismo de la lesin cerebral que se inicia por una enfermedad renal. Si bien existe una asociacin conocida entre la enfermedad renal grave y el deterioro cognitivo, hasta que la disfuncin renal menos severa recientemente no se ha considerado un factor de riesgo para el deterioro cognitivo en los ancianos. Por el contrario, se pensaba que los factores de riesgo y enfermedades cardiovasculares representaron muchas de las consecuencias perjudiciales para la salud que se producen al mismo tiempo que la disfuncin renal [22] , [23] , [24] , [25] , [26] leve. Sin embargo, la acumulacin de pruebas sugiere que despus de controlar por los factores [7] , [8] , [9] tradicionales de riesgo vascular, insuficiencia renal se asocia con una menor funcin cognitiva. Los estudios transversales se ha observado una relacin entre la funcin renal y la cognicin, sin embargo, no son contradictorios informes sobre el curso del deterioro cognitivo con insuficiencia renal. Varios estudios longitudinales han informado de que la enfermedad renal moderada se asocia con deterioro cognitivo, pero un estudio reciente no encontr una asociacin entre la

funcin renal y deterioro cognitivo en 5 aos. El estudio apoya los hallazgos a partir de estudios previos que [10] , [27] reportan un vnculo entre la funcin renal y deterioro cognitivo en ancianos. A pesar de la proyeccin y puesta en escena ptimo para la funcin renal en las personas mayores siguen siendo controvertidas, ms de la mitad de los [28] , [29] participantes en el estudio actual ha disminuido la funcin renal. Adems, la asociacin entre la funcin renal y la cognicin era robusto y persisti en el anlisis utilizando tanto un proceso continuo y una medida dicotmica de la funcin renal, as como despus de ajustar por trastornos crnicos y los frmacos con efecto sobre los riones las funciones cognitivas y. Dada la escasez de los factores de riesgo modificables de las relacionadas con la edad el deterioro cognitivo, estos resultados tienen importantes implicaciones de salud pblica porque sugieren que la insuficiencia renal es un factor de riesgo para el deterioro cognitivo en la vejez. Es importante destacar que los estudios previos que han examinado la asociacin de la funcin renal con la cognicin han utilizado diferentes instrumentos de evaluacin cognitiva. Una caracterstica novedosa de este estudio es la disponibilidad de una batera cognitiva detallada que permita un examen de la asociacin de la funcin renal, con disminucin de 5 diferentes [13] sistemas cognitivos. Algunos estudios previos han sugerido que la disfuncin renal puede afectar preferentemente [11] ejecutiva cognitiva funcin. En el estudio actual, la funcin renal se relaciona con la disminucin de la memoria semntica y memoria de trabajo. Por lo tanto, estos resultados proporcionan cierto apoyo a la asociacin de ejecutivos de las capacidades cognitivas y la funcin renal, porque la memoria de trabajo es un componente de la funcin ejecutiva y la memoria semntica compatible con la funcin ejecutiva. Sin embargo, en este estudio, la funcin renal no estaba relacionada con la tasa de cambio en la velocidad de percepcin. Adems, la funcin renal relacionado con el cambio en la memoria episdica, a menudo el primer signo de la EA. En conjunto, estos hallazgos sugieren una asociacin ms generalizada entre los riones y la funcin cognitiva en la vejez. La enfermedad subclnica vascular en el rin y el cerebro pueden explicar la asociacin de la disfuncin cognitiva y la disminucin de la funcin renal. Estos resultados subrayan la necesidad de aclarar la biologa que subyace a la asociacin de la funcin renal y la cognicin en nuestra poblacin que envejece. La base de la relacin entre la funcin renal y la cognicin es incierta. A pesar de la funcin renal puede representar un verdadero factor de riesgo para el deterioro cognitivo, disminucin de la funcin renal y la cognicin en las personas mayores tambin pueden derivar de una patogenia comn.La disfuncin renal est asociada con la prevalencia de los [30], [31] factores tradicionales de riesgo cardiovascular como la elevacin de la homocistena y los biomarcadores inflamatorios [32] y pro-coagulante, que son importantes biomarcadores o mediadores de la enfermedad cerebrovascular que conduce a [33 ] deterioro cognitivo. Esto es particularmente cierto para los ejecutivos de las funciones cognitivas y la memoria de trabajo, [34] pero los infartos tambin estn asociados con deterioro de la memoria episdica. Adems la disfuncin renal se asocia con hiperintensidad de la sustancia blanca e infartos silenciosos y, aunque los resultados persistieron despus de ajustar por factores de riesgo vascular y las enfermedades, es posible que la enfermedad cerebrovascular subclnica subyace en la [35] , [36] asociacin de la funcin renal y la cognicin en este estudio. Dado que la funcin renal se asocia con la anemia, esto [37] puede implicar un cierto grado de hipoxia cerebral, que tambin puede conducir a la disminucin de la cognicin. La eritropoyetina se ha notificado a tener efectos neuroprotectores, los niveles ms bajos de lo eritropoyetina en la funcin renal [38] puede conducir a la degeneracin de las vas cognitivas. Por ltimo, la disfuncin renal se asocia con alteraciones [39] metablicas como el hiperparatiroidismo, que tambin pueden contribuir a la disfuncin cognitiva. Se necesitan ms estudios para determinar la base biolgica de la asociacin de la funcin renal y la cognicin. El presente estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, que no cuentan con medidas de marcadores inflamatorios, las medidas directas de la funcin renal, o las medidas del estado nutricional. A pesar de que ajustarse a las condiciones de salud comunes, existe la posibilidad de que la enfermedad subclnica tambin puede haber contribuido a la disminucin cognitiva. Por ltimo, nuestros resultados se basan en una cohorte seleccionada, que puede diferir de manera importante de la poblacin en general, lo que subraya la necesidad de investigar estos resultados en otras cohortes. Sin embargo, la confianza en estos resultados se ve reforzada por varios factores. Entre los participantes haba un gran nmero de personas de edad inicialmente libres de demencia que fueron examinados anualmente por medio de evaluaciones detalladas de hasta 6 aos, con seguimiento de ms del 90% de participacin en los sobrevivientes. Anuales de evaluacin cognitiva incluy varias pruebas que permiten las medidas compuestas de la cognicin global, 5 sistemas cognitivos, y la investigacin del cambio cognitivo en el tiempo. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES El anlisis estadstico fue realizado por Aron S. Buchman, en consulta con Leurgans Sue, PhD, estadstico superior en el Centro de la Enfermedad de Alzheimer Rush. RECONOCIMIENTO Los autores agradecen a todos los participantes en la memoria de Rush and Aging Project. Tambin agradecen a Traci Colvin y Nowakowski Tracey para la coordinacin del proyecto; Eubeler Brbara, Futrell Mara, Karen Lowe Graham, y Pam A. Smith para el reclutamiento de los participantes; John Gibbons y Greg Klein para la gestin de datos; Fan Wenqing, MS, para la programacin estadstica, y el personal del Centro de la Enfermedad de Alzheimer Rush. DIVULGACIN El Dr. Buchman recibe apoyo a la investigacin de los NIH [R01AG17917 (co-investigador), P30AG10161 (co-investigador), y R01AG24480 (PI)]. El Dr. Tanne sirve en las juntas asesoras de cientficos BrainsGate e Israel Teva, sirve como editor de la Revista Israel de Neurologa , recibe honorarios como rbitro para el caso de estudio Rely, y cuenta con el apoyo de investigacin de Pfizer. El Dr. Boyle reporta ninguna otra declaracin. El Dr. Shah fue consultor en Paragon Biomedical, Inc., que se presentan en la oficina de oradores para Eisai, Inc., recibe apoyo a la investigacin como PI o sitio web Subinvestigator de Ceregene, Inc., Danone Research BV, Eisai Inc., Elan Pharmaceuticals, Inc., Merck & Co., Inc., Pamlab, LLC, de Pfizer, Inc., y Takeda Global Research & Development Center, Inc., y recibe apoyo a la investigacin de los NIH [P30 lder AG101061 (Ncleo de Educacin y Transferencia de Informacin ), P01 AG009466 (co-investigador, administrativo bsico), R01NR009543 (co-investigador), R01 AG11101 (co-investigador), y U01 AG010483 (Investigador del sitio)] y del Departamento de Illinois de Ayuda Pblica del Centro de Asistencia de la Enfermedad de Alzheimer. Leurgans Dr. recibe apoyo a la investigacin de los NIH [P01 AG09466 (Jefe de Ncleo), P01 AG14449 (lder principal), P30 AG10161 (estadstico superior), R01 AG024480 (Estadstico), R01AG017917 (Estadstico), R01 AG024871 (Estadstico), R01 AG22018 (Estadstica), R01 AG15819 (Estadstico), R01 SN 28127 (Estadstico), R01 SN 40902 (Estadstica), y SR1 NS

[10] y [11] y [27]

28127 (Estadstico)] y de la Fundacin Michael J. Fox (PI). El Dr. Bennett es miembro del consejo editorial de Neurologa , ha recibido honorarios por no patrocinados por la industria conferencias, sirve / se ha desempeado como consultor de EPIX Pharmaceuticals, Inc., Myriad Pharmaceuticals, Inc., Abbott Laboratories, Krog & Partners, Navigant Consulting, Inc., socio de Gestin del Fondo, LP, MFS Investment Management, UBS Global Asset Management, Schering Plough, para el Desarrollo de la Doble Hlice, Medivation, y Olson Grupo de Investigacin, y cuenta con el apoyo de investigacin de Ceregene Inc., el NIH [P30AG10161 (PI) , R01AG17917 (PI), R01AG15819 (PI), y R01AG24480 (Co-PI)], el Departamento de Salud Pblica (IP), y el Robert C. Borwell Fondo de Dotacin (PI).

REFERENCIAS: 1 Zhang QL, Koenig W, Raum E, C Stegmaier, H Brenner, Rothenbacher D: Epidemiologa de la crnica del rin la enfermedad : los resultados de una poblacin de adultos mayores en Alemania. Prev Med. 48. 122-127.2009; Resumen 2 Duru bien, Vargas RB, Kermah D, Nissenson AR, Norris KC: La alta prevalencia de la etapa 3 crnica del rin enfermedad . en los adultos mayores, a pesar de la creatinina srica normales J Gen Intern Med 24. 86-92.2009; Resumen 3 Anavekar NS, McMurray JJV, Velzquez EJ, et al: La relacin entre la disfuncin renal y eventos cardiovasculares despus del infarto de miocardio. N Engl J Med 351. 1285-1295.2004; Resumen 4 Tsagalis G, T Akrivos, Alevizaki M, et al: La disfuncin renal en el accidente cerebrovascular agudo: un predictor independiente de largo plazo, todos los eventos combinados vasculares y la mortalidad general. Nephrol Dial Transplant 24. 194200.2009; Resumen 5 Koren-Morag N, U Goldbourt, D Tanne: La disfuncin renal y el riesgo de ictus isqumico o AIT en pacientes con enfermedad cardiovascular. Neurologa 67. 224-228.2006; Texto completo 6 B Ovbiagele: Deterioro de la tasa de filtracin glomerular o la barrera de filtracin glomerular y la ocurrencia de un derrame cerebral. Arch Neurol 65.934-938.2008; Resumen 7 Hailpern SM, Melamed ML, Cohen HW, Hostetter TH: Moderado crnica del rin la enfermedad y la funcin cognitiva en los adultos de 20 a 59 aos de edad. Salud Tercera Encuesta Nacional de Nutricin (NHANES III) J Am Soc Nephrol 18. 22052213.2007; Resumen 8 Kurella TM, Wadley V, Yaffe K, et al: La funcin renal y deterioro cognitivo en los adultos somos:. las razones de las diferencias geogrficas y raciales en el derrame cerebral (SE REFIERE A) Estudios de Am J Kidney Dis 52. 227-234.2008; Texto completo 9 JI Barzilay, AL Fitzpatrick, Luchsinger J, et al: La albuminuria y la demencia en los ancianos: estudio de la comunidad Am J Kidney Dis 52. 216-226.2008; Texto completo 10 Kurella M, Chertow GM, LF Fried, et al: crnica del rin la enfermedad y el deterioro cognitivo en los ancianos:. de la Salud, Envejecimiento y Composicin Corporal Estudio J Am Soc Nephrol 16. 2127-2133.2005; Resumen 11 Slinin Y, Paudel ML, Ishani A, et al:. La funcin renal y el rendimiento cognitivo y el declive en los hombres mayores J Am Soc Geriatr 56. 2082-2088.2008; Resumen 12 Bennett DA, JA Schneider, Buchman AS, Mendes de Leon C, Bienias JL, Wilson RS: La memoria de Rush and Aging Project:. diseo del estudio y las caractersticas basales de la cohorte del estudio Neuroepidemiologa 25. 163-175.2005; Resumen 13 RS Wilson, Barnes LL, KR Krueger, G Hoganson, JL Bienias, DA Bennett:. actividad cognitiva Vida temprana y tarda, y los sistemas cognitivos en la vejez J Int. Soc. Neuropsychol 11. 400-407.2005; Resumen 14 Boyle PA, Wilson RS, Aggarwal NT, Tang S, Bennett DA: Deterioro cognitivo leve: el riesgo de la enfermedad de Alzheimer la enfermedad y la tasa de declive cognitivo. Neurologa 67. 441-445.2006; Texto completo 15 Brosius, III, IIIFC, TH Hostetter, Kelepouris E, et al: Deteccin de la crnica del rin la enfermedad en pacientes con o en riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular: un cientfico asesor de la Asociacin Americana del Corazn del rin y enfermedad cardiovascular Consejo, los Consejos de alta Investigacin de la presin arterial, las enfermedades cardiovasculares en los jvenes, y de Epidemiologa y Prevencin. y la calidad de la atencin y los resultados del Grupo de Trabajo Interdisciplinario de Investigacin, desarrollado en colaboracin con la Fundacin Nacional del Rin de circulacin 114. 10831087.2006; Resumen 16 Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, et al: Definicin y clasificacin de las crnicas del rin la enfermedad : una declaracin de posicin de la Enfermedad renal: Cmo Mejorar los Resultados Globales (KDIGO). Kidney Int. 67. 20892100.2005; Resumen 17 Shah RC, RS Wilson, Tang Y, Dong X, Murray A, Bennett DA:. Relacin de la hemoglobina a nivel de la funcin cognitiva en personas mayores Neuroepidemiologa 32. 40-46.2009; Resumen 18 Wilson RS, Krueger KR, Arnold SE, et al: La soledad y el riesgo de la enfermedad de Alzheimer la enfermedad . Arch Gen Psychiatry 64.234-240.2007; Resumen 19 Laird NM, Ware JH: modelos de efectos aleatorios para los datos longitudinales. Biometra 38. 963-974.1982; Resumen 20 Collett D: Modelado de supervivencia en la Investigacin Mdica , 2 ed Chapman & Ratn HallBoca, FL2003. 21 Gua de SAS / STAT Usuario, la Versin 8 , SAS Institute IncCary, Carolina del Norte 2000. 22 Manjunath G, H Tighiouart, Coresh J, et al: Nivel de la funcin renal como un factor de riesgo para eventos cardiovasculares en los ancianos. Kidney Int. 63. 1121-1129.2003; Resumen 23 Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS: La prevalencia de la crnica del rin la enfermedad y la disminucin de la funcin renal en la poblacin adulta de EE.UU.:. Salud Tercera Encuesta Nacional de Nutricin Am J Kidney Dis 41. 112.2003; Texto completo 24 DE Rifkin, Shlipak MG, Katz R, et al: reduccin rpida de la funcin renal y el riesgo de mortalidad en adultos mayores. Arch Intern Med 168.2212-2218.2008; Resumen 25 Murray AM, Tupper DE, Knopman DS, et al: El deterioro cognitivo en pacientes en hemodilisis es comn. Neurologa 67. 216-223.2006; Texto completo 26 Murray AM: El deterioro cognitivo en el envejecimiento y la dilisis crnica de rin enfermedad las poblaciones de:. una carga oculta Adv Chronic Kidney Dis 15. 123-132.2008; Resumen 27 Seliger SL, Siscovick DS, Stehman Breen-CO, et al: Insuficiencia renal moderada y el riesgo de demencia entre los adultos

mayores: El Cardiovascular Health Cognition Study J Am Soc Nephrol 15. 1904-1911.2004; Texto completo 28 Glassock RJ, Winearls C: Una epidemia de crnica del rin la enfermedad : realidad o ficcin?. Nephrol trasplante Marcaciones 23. 1117-1121.2008; 29 Verhave JC, Fesler P, J Ribstein, du Cailar G, Mimran A: Estimacin de la funcin renal en sujetos con niveles normales de creatinina srica. influencia de la edad y el ndice de masa corporal Am J Kidney Dis 46. 233-241.2005; Texto completo 30 Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al:. homocistena plasmtica como factor de riesgo para la demencia y la enfermedad de Alzheimer N Engl J Med 346. 476-483.2002; Resumen 31 Das RR, S Seshadri, Beiser AS, et al. Prevalencia y correlatos de infartos cerebrales silenciosos en el Framingham Offspring Study Carrera 39.2929-2935.2008; Resumen 32 Yaffe K, K Lindquist, Penninx PN, et al: marcadores de la inflamacin y la cognicin en los ancianos el buen funcionamiento de los afro-americanos y blancos. Neurologa 61. 76-80.2003; Texto completo 33 E Duron, Hanon O: factores de riesgo vascular, deterioro cognitivo y demencia. Riesgo Vasc Salud ges 4. 363381.2008; Resumen 34 Schneider JA, Boyle PA, Arvanitakis Z, Bienias JA, Bennett DA: infartos subcorticales, patologa la enfermedad de Alzheimer, y la funcin de memoria en las personas mayores. Ann Neurol 62. 59-66.2007; Resumen 35 Khatri M, Wright CB, Nickolas TL, et al: crnica del rin la enfermedad se asocia con un volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca. del Norte de Manhattan Study (NOMAS) Carrera 38. 3121-3126.2007; Resumen 36 Kobayashi M, N Hirawa, Yatsu K, et al: La relacin entre el infarto cerebral silente y crnica del rin enfermedad . Nephrol Dial Transplant 24.201-207.2009; Resumen 37 Denny SD, Kuchibhatla MN, Cohen HJ:. Impacto de la anemia sobre la mortalidad, la cognicin y la funcin en la comunidad que habita en los ancianos Am J Med 119. 327-334.2006; Texto completo 38 Kaindl AM, Sifringer M, Koppelstaetter A, et al: La eritropoyetina protege el cerebro en desarrollo de la muerte celular inducida por hiperoxia y los cambios proteoma. Ann Neurol 64. 523-534.2008; Resumen 39 Papageorgiou SG, Christou Y, Kontaxis T, et al: La demencia como la presentacin de los sntomas del hiperparatiroidismo primario:. resultado favorable despus de la ciruga Neurol Clin Neurosurg 110. 1038-1040.2008; Resumen

71-Year-Old Man con insuficiencia renal crnica y el cambio repentino del estado mental Mayo Clinic Proceedings - Volumen 84, Nmero 11 (noviembre 2009) - Copyright 2009 Fundacin Mayo para la Educacin y la Investigacin Mdica - Acerca de esta revista Aadir Revistas Edicin alerta DOI: 10.4065/84.1.5 e-Los residentes de clnica de 71 aos de edad con insuficiencia renal crnica y el cambio repentino de Salud Mental del Estado de Aaron S. Mansfield , MD
Qi Qian , MD
,*

Residente en Medicina Interna, Facultad de Mayo Educacin Mdica para Asesor y consultor residente en Nefrologa e Hipertensin de la Clnica Mayo, Rochester, MN

Graduados,

Rochester,

MN

* Las

solicitudes de Direccin para la correspondencia y de Qi Qian, MD, de la Divisin de Nefrologa e Hipertensin de la Clnica Mayo, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 E-mail: @ qian.qi mayo.edu Ver al final del artculo para las respuestas correctas a las preguntas. PII S0025-6196 (11) 60673-3 DOI 10.1016/S0025-6196 (11) 60673-3

Un hombre de 71 aos de edad fue admitido en el hospital por alteracin del estado mental. Su esposa inform que el paciente se haba convertido progresivamente confuso y haba tenido visuales alucinaciones , ver a la gente y los animales que no estaban realmente all. Estos sntomas comenzaron alrededor de 2 semanas antes de su ingreso como episodios intermitentes. Ella no pudo identificar ningn evento de disparo o el patrn temporal de estos episodios. En los ltimos 2 das, los sntomas del paciente se haba vuelto ms persistente. Aadi que se haba vuelto cada vez ms descuidado en el ltimo ao, pero no haba tenido ningn problema en llevar a cabo tareas simples o cuidar de s mismo. Este tipo de confusin nunca haba ocurrido antes. El paciente tena un historial de 12 aos de diabetes tipo 2, se haban sometido a derivacin arterial coronaria 3 aos antes, tena insuficiencia vascular perifrica sintomtica, y tena la enfermedad en estadio V renal crnica, debido principalmente a la nefropata diabtica. Durante los ltimos 10 meses, que haba sido sometidos a hemodilisis 3 veces por semana durante 3,5 horas cada vez a travs de una fstula arterio-venosa del brazo izquierdo. Haba sido sometido a dilisis de ltima 3 das antes y se debi a su dilisis programada en el da del ingreso. Dos meses antes de su ingreso, el paciente present isquemia crtica de miembros inferiores y una lcera que no cicatriza pie izquierdo. Mltiples intervenciones vasculares no para restaurar el flujo suficiente de sangre la extremidad, un mes despus, el paciente fue sometido a una amputacin transmetatarsiana. Despus de la operacin, que desarroll infeccin de la herida quirrgica, lo que exige el desbridamiento repetido y la administracin de vancomicina por va intravenosa. La medicacin de la paciente inclua dosis estables de aspirina, atenolol, atorvastatina, acetato de calcio, la insulina, la gabapentina, y ms recientemente a la vancomicina. l haba estado tomando 300 mg de gabapentina 4 veces al da durante varios aos, lo que efectivamente controlado el dolor neuroptico del diabtico. La vancomicina se administraba durante la hemodilisis de acuerdo a los niveles en sangre. l haba sido adherida a la medicacin y el rgimen de dilisis. En la exploracin fsica la paciente estaba afebril y somnolienta pero que puede despertarse. Sus signos vitales fueron los siguientes: presin arterial, 138/88 mm Hg, pulso de 60 lat / min (normal), frecuencia respiratoria, 14 respiraciones por minuto, y saturacin de oxgeno respirando aire ambiente, el 98%. l era, sin roces pericrdicos normovolmica. La herida del mun izquierdo del metatarso estaba sanando. El despertar peridicamente, afirm que se haba perdido una importante cita en la corte y se indica la presencia de un vaquero y un pjaro en la habitacin. 1. Cul de las siguientes es la causa ms probable de alteracin del estado mental de este paciente? una. La infeccin b. c. d. e. Carrera La demencia con cuerpos de Lewy La uremia Los medicamentos de toxicidad Alteracin del estado mental es comn en pacientes con mltiples comorbilidades y puede ser desencadenada por una variedad de enfermedades agudas. En ocasiones, puede ser el nico sntoma de infeccin sistmica. Por lo tanto, infecciones como la neumona y las infecciones del tracto urinario deben incluirse en el diagnstico diferencial y se descarta. Sin embargo, nuestra paciente estaba afebril, no tena otros problemas respiratorios o sntomas urinarios, y

recientemente haba sido tratada con antibiticos. Por lo tanto, la infeccin no sera la causa ms probable de su presentacin. Las vvidas alucinaciones y sntomas intermitentes de alteracin del estado mental son atpicos para el accidente cerebrovascular, sobre todo sin ningn tipo de dficits neurolgicos focales. Por lo tanto, los accidentes cerebrovasculares no sera una causa probable de esta presentacin. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL) se asocia con la enfermedad de Parkinson o la de Parkinson, como el trastorno motor. Los pacientes con fluctuaciones de exhibicin LBD en estado de alerta y complejas alucinaciones que a menudo involucran a personas o animales. Lasalucinaciones pueden preceder a la demencia manifiesta y trastorno del movimiento. A pesar de la DCL podran ser compatibles con la presentacin de este paciente, la aparicin abrupta y rpida progresin sera muy atpica en el DCL, lo que hace este diagnstico poco probable. La historia del paciente de la adhesin a dilisis en forma regular y la ausencia de los signos fsicos de la uremia sugieren que la disminucin de la alerta y las alucinaciones no son resultado de la uremia. Adems, en la dilisis cuando se inici era verdaderamente urmico y no pudo demostrar sntomas similares. Mltiples agentes (agentes de contraste para tomografa computarizada y la resonancia magntica, as como antibiticos perioperatorios y postoperatorios) se haba dado a la paciente recientemente. Toxicidad de los medicamentos, especialmente en el contexto de la insuficiencia renal, se debe considerar como una causa potencial y probable de su presentacin. Este paciente fue sometido a dilisis en el da del ingreso. Inmediatamente despus de la dilisis, sus alucinaciones mejor transitoriamente pero reapareci entre sesiones de dilisis. 2. Cul de los siguientes parmetros y / o estudios de imagen es menos probable que proporcionar informacin til en este momento de la evaluacin? una. Hemograma completo (CBC) y el panel de electrolitos sricos incluyendo la medicin de los niveles de glucosa b. c. d. Electroencefalografa La resonancia magntica (MRI) de la cabeza Suero gabapentina nivel de La gasometra arterial

correo.

Nuestro paciente se sabe que tienen diabetes, que se someten a dilisis, y de haber tenido una ciruga reciente e infeccin de heridas. Un panel de electrolitos con la medicin de la concentracin de glucosa y un CBC se indic a proporcionar pistas para la infeccin activa y para descartar anomalas sustanciales de electrolitos y la hipoglucemia. Aunque convulsin fue dada improbable historia del paciente, electroencefalografa podra proporcionar informacin til concordantes. Las anomalas estructurales, tales como la atrofia cerebral y la lesin en masa, puede ser evaluado mediante resonancia magntica de la cabeza. La gabapentina es eliminada exclusivamente en la orina, sino que se acumula en la sangre en pacientes con insuficiencia renal. La acumulacin excesiva puede causar diferentes efectos txicos neurolgicos, incluyendo alucinaciones y coma. As, el nivel de gabapentina debe ser obtenida. La gasometra arterial que por lo menos ser til en este punto porque el paciente no tena sntomas respiratorios o signos de dificultad para respirar y su saturacin de oxgeno mientras que el aire para respirar habitacin era del 98%. En nuestro caso, un hemograma revel lo siguiente: hemoglobina, 11,3 g / dl (rangos de referencia siempre entre parntesis) 9 9 9 9 (13,5-17,5 g / dL), glbulos blancos, 5,7 x 10 / L (3.5 a 10.5 x 10 / L ), y las plaquetas, 228 x 10 / L (150 a 450 x 10 / L). Los resultados del panel de electrolito fueron los siguientes: sodio, 130 mEq / l (135 a 145 mEq / l); potasio, 5,4 mEq / l (3.6 hasta 4.8 mEq / l), bicarbonato, 21 mEq / l (22-29 mEq / L), cloruro, 102 mEq / L (100 a 108 mEq / l), nitrgeno de urea en sangre, 48 mg / dl (8-24 mg / dl), creatinina, 5,2 mg / dL (0,8 a 1,3 mg / dL ), y glucosa, 128 mg / dl (70-100 mg / dl). Una resonancia magntica de la cabeza revel una atrofia cerebral leve sin lesin masa, isquemia aguda, o hemorragia. La electroencefalografa mostr desaceleracin nonepileptogenic, bitemporal leve. El paciente fue sometido a una sesin de dilisis completa, alrededor de 2 horas despus de la dilisis (y antes de la dosis siguiente), los niveles de gabapentina fueron 26,8 mg / ml. Debido a que circula la gabapentina se elimina de manera eficiente durante la dilisis, este nivel refleja la recuperacin de los tejidos e indica que el nivel del paciente antes de la dilisis se elev notablemente. 3. Cul de los siguientes es ms probable responsable del nivel srico elevado gabapentina? una. Lote a lote variaciones de gabapentina se administra al paciente b. c. d. e. Interaccin frmaco-frmaco Sobredosis aguda La prdida de la funcin renal residual Hemodilisis inadecuada La gabapentina se absorbe bien y no se sabe que tienen de lote a lote variaciones en su biodisponibilidad. En el torrente sanguneo, la gabapentina no est obligado por las protenas. Por lo tanto, los medicamentos coadministrados que se unen protena de suero no afectan el nivel circulante de gabapentina. Gabapentina no se metaboliza heptica y por lo tanto no se ve afectado por las variaciones en las actividades del sistema heptico citocromo, y su efecto no es inducido o inhibido por medicamentos coadministrados. Por lo tanto, moleculares o farmacocinticas interacciones frmaco-frmaco es poco probable que tener en cuenta la acumulacin de gabapentina. Este paciente haba estado tomando sus medicamentos

segn las indicaciones, y sin antecedentes de sobredosis aguda, ya sea por s mismo oa miembros de la familia fue provocado. La gabapentina se excreta por va renal. Una reduccin en la capacidad de excrecin renal podra elevar el nivel en sangre [1] , [2] de la gabapentina, provocando sntomas neurolgicos, como se inform anteriormente. Nuestra paciente haba comenzado recientemente en dilisis y se espera que tenga importantes aclaramiento renal residual. Sin embargo, la exposicin repetida a agente de contraste por va intravenosa para la evaluacin de isquemia de las extremidades podra haber erradicado su aclaramiento renal residual, lo que lleva a la acumulacin de gabapentina. El paciente haba sido adherida al rgimen de dilisis, y la dilisis entregado (determinado por el Kt / V ) haba sido adecuada en los ltimos meses.Por lo tanto, la dilisis suficiente es probable que sea el principal factor desencadenante. En el interrogatorio posterior, la paciente reconoci una disminucin progresiva de la produccin de orina, que estaba casi anuria en la admisin. La prdida de la funcin renal residual probablemente se debi a la acumulacin cada vez mayor de la gabapentina. 4. Cul de los siguientes es el factor de riesgo ms probable de las alucinaciones como una manifestacin de la toxicidad de la gabapentina en nuestro paciente? una. Concomitante -bloqueante ingesta de b. c. d. e. Difusa enfermedad vascular aterosclertica Nefropata diabtica La inhibicin excesiva de Ca 2 + afluencia presinptica Grado leve de demencia

Los betabloqueantes se sabe que inhiben la liberacin de neurotransmisores adrenrgicos ciertas. Aunque el efecto analgsico de gabapentina generalmente se cree que est en el bloqueo de la liberacin presinptica de los [3] y [4] neurotransmisores, como la acetilcolina, la noradrenalina y serontonin, beta-bloqueantes no son conocidos por alterar los efectos de la gabapentina. Nuestro paciente haba estado tomando el atenolol y la gabapentina al mismo tiempo durante aos sin ningn tipo de toxicidad aparente. La gabapentina se transporta de forma activa en el tejido cerebral. Aterosclerticas cambios vasculares no se ha demostrado que disminuyen su entrada en el tejido cerebral o alterar el patrn de su entrega o distribucin. Sigue siendo eficaz en el control del dolor en pacientes con severa enfermedad vascular aterosclertica, como en nuestro paciente. La nefropata diabtica es la principal causa de insuficiencia renal en nuestro paciente. Sin embargo, la nefropata diabtica per se no es conocido para obtener una predileccin por gabapentina neurotoxicidad inducida, incluyendo alucinaciones , ms de otras causas de insuficiencia renal. 2 + La inhibicin de la presinptica Ca afluencia por gabapentina es el principal mecanismo putativo que conduce al efecto deseado analgsico.Dicho mecanismo no necesariamente representan la causa subyacente de la neurotoxicidad. La demencia, leve o grave, se asocia con una mayor incidencia de los cambios inducidos por la gabapentina en el estado [5] , [6] mental. En los pacientes con demencia leve, la gabapentina ha demostrado un drstico deterioro de los trastornos neuropsiquitricos, dando lugar a un complejo psychoagitation dominado por las ideas de referencia y [5] persistentes alucinaciones . Nuestra paciente tena prdida de memoria notable, lo que sugiere una posible demencia incipiente, una condicin que podra haberle predispona a los sntomas neuropsiquitricos provocados por la gabapentina toxicidad. 5. Cul de las siguientes intervenciones seran las ms apropiadas para este paciente? una. Reducir la gabapentina a 100 mg 3 veces al da b. c. d. e. Reducir a 300 mg de gabapentina despus de cada dilisis Deje de gabapentina Aadir flumazenil al rgimen del paciente Aumentar la duracin de cada sesin de hemodilisis La gabapentina se excreta por los riones con una vida media de 5 a 7 horas en individuos con un aclaramiento renal [7] normal. En pacientes con funcin renal reducida, su vida media se incrementa hasta 132 horas (sin dilisis). La referencia del intervalo de dosis de gabapentina en pacientes con disfuncin renal crnica (estadios III a V) es de 100 a 1400 mg / d. Sin embargo, para los pacientes individuales, la dosificacin gabapentina debe ser posteriormente ajustado sobre la base del grado de disfuncin renal y el frmaco vida media estimada. El contenido de tejido de la gabapentina es linealmente proporcional a la concentracin en sangre, y la hemodilisis elimina de forma eficaz circulante gabapentina. Una reduccin en la dosificacin, pero no en la frecuencia de dosificacin podra resultar en un nivel inicial de la droga subteraputicas despus de la dilisis y un nivel suprateraputico antes de la dili sis siguiente. Por lo tanto, la reduccin de la dosis nica, por ejemplo, 100 mg 3 veces al da, no es apropiado. La reduccin de [8] la frecuencia de la dosis a 300 mg despus de cada dilisis mantener un nivel adecuado de sangre y es ms adecuado para nuestro paciente. La gabapentina es eficaz para controlar el dolor neuroptico, como la experimentada por nuestro paciente. La interrupcin no sera apropiado. El flumazenil se utiliza para la reversin de la depresin del sistema nervioso central secundaria a las benzodiazepinas. No se ha establecido para el tratamiento de la toxicidad gabapentina. El aumento de la duracin de cada sesin de hemodilisis, sin cambiar la frecuencia de la dosis no previene la toxicidad por dosis repetidas de gabapentina entre sesiones de dilisis se traducir en exceso de la acumulacin de gabapentina.

En nuestro caso, la gabapentina no fue revelada por un da, y reiniciarse a 300 mg despus de la dilisis 3 veces por semana. Su predilisis nivel de gabapentina se redujo a 16,6 mg / ml, y su estado mental fue restaurado a su estado bsico. DISCUSIN Este caso ejemplifica la complejidad de la atencin de pacientes con enfermedad renal crnica y mltiples condiciones comrbidas, toxicidad devastador puede ocurrir con un medicamento aparentemente bien tolerado, incluso en el rango de dosis de referencia. [9] , [10] La insuficiencia renal crnica se ha convertido en una epidemia mundial, y una de las principales causas es la diabetes. Los pacientes con diabetes y nefropata comnmente presentan neuropata diabtica concurrente. La gabapentina se ha utilizado frecuentemente para paliar el dolor neuroptico. La gabapentina fue lanzado en los Estados Unidos en 1993 como un agente anticonvulsivo. En una serie de ensayos clnicos y preclnicos, la gabapentina ha demostrado no slo ser un agente bien tolerado y eficaz anticonvulsivo, sino tambin un agente ansioltico y un analgsico. En los ltimos aos, se ha utilizado cada vez ms fuera de la etiqueta para las indicaciones ampliadas, incluyendo el dolor del miembro fantasma, prurito, urmicos flashes calientes, y la neuropata diabtica. Soluble en agua 1 - cido (aminometil)-ciclohexanoactico y un anlogo de la -aminobutrico, la gabapentina (C 9 H 17 NO 2 ) atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica y se transporta de forma activa en el tejido cerebral a travs [ 11] del sistema L. La concentracin de gabapentina en el tejido cerebral se demuestra que es similar o mayor que en sangre. 2 En las sinapsis neuronales, la gabapentina se une a la subunidad auxiliar de pre-sinptica sensibles al voltaje de Ca + 2+ 2 canales (VSCCs) e inhibe la despolarizacin inducida por Ca afluencia a travs de VSCCs. Sensibles al voltaje de Ca + 2+ canales estn compuestos de una Ca -canal-formando 1 subunidad, un disulfuro-ligado auxiliar 2 subunidad , y una [12] subunidad intracelular. cuatro subtipos de 2 ( 2 -1 a 2 -4) alostricamente modular el canal formando 1 subunidad. Gabapentina se une principalmente a 2 -1. En humanos rebanadas neocortical, la gabapentina se une 2 -1 2 + e inhibe la tensin inducida por presinptica Ca afluencia, dando lugar a una disminucin en la liberacin de [3] neurotransmisores exoctica, incluyendo la acetilcolina, la noradrenalina y la serotonina. dirigida la supresin de la [4] gabapentina de unin 2 -1 en ratones resulta en una prdida de gabapentina mediada por la analgesia. A pesar de estos datos experimentales indican que la gabapentina media la analgesia por la inhibicin presinptica VSCC, los investigadores tambin han descubierto la existencia de menos definidas, 2 -1 mediada por las vas reglamentarias, [13] con independencia de la funcin VSCC. Por lo tanto, un espectro completo de gabapentina-mediada por los efectos farmacolgicos y toxicolgicos todava no se ha aclarado completamente. Por otra parte, la gabapentina muestra efectos mnimos en las condiciones fisiolgicas, pero claramente altera el perfil de los neurotransmisores sinpticos durante la hiperexcitabilidad neuronal. Por lo tanto, el resultado final en pacientes con una alteracin estructural y funcional del cerebro, como en la demencia, puede ser dictado por la interaccin de mltiples variables: la densidad, distribucin y capacidad de 2 + respuesta de VSCCs presinpticas, el grado de Ca -independiente efectos regulatorios, y el estado de excitabilidad neuronal. La gabapentina es bien absorbido desde el tracto gastrointestinal, tiene una constante del 50% al 60% de biodisponibilidad, [7] y no se altera en pacientes con disfuncin renal. En la circulacin, no est obligada por la protena ni metabolizado. Aunque un nivel en sangre de destino no est definido, de 8 a 20 ug / ml se ha encontrado que se correlaciona con la eficacia clnica. Gabapentina se elimina en la orina a una tasa proporcional al aclaramiento de [7] creatinina. Por lo tanto, con la absorcin gastrointestinal y conserva la eliminacin disminuida del rin, insuficiencia renal progresiva (a menudo poco reconocida) representa un riesgo considerable de toxicidad de la gabapentina. En nuestro caso, la mejora transitoria en el estado mental inmediatamente despus de la hemodilisis proporcionan una clave importante para el diagnstico. Debido a que la gabapentina puede ser fcilmente dializa, un nivel posdilisis de 26,4 [8] mg / mL predice un nivel predilisis muy elevada en al menos la mitad de los aos 40. Otra pista sobre la posible toxicidad de la gabapentina fue la disminucin en la produccin de orina que precedi a la aparicin de los sntomas neurolgicos. Desde hace varios aos, nuestro paciente haba estado tomando la misma dosis de gabapentina, sin manifestaciones neurolgicas.Los nuevos sntomas asociados con la sangre de una concentracin elevada de gabapentina probable que el resultado de una mayor prdida de aclaramiento renal debido a la exposicin repetida al agente de contraste por va intravenosa. Esta posibilidad fue confirmada cuando el paciente predilisis nivel de gabapentina se redujo a un rango aceptable despus de la reduccin de la dosis (la nica modificacin hecha en el rgimen del paciente). Al mismo tiempo, recuper la agudeza mental, y las alucinaciones desaparecieron. Este caso ofrece varios puntos de aprendizaje. En primer lugar, los pacientes con demencia incipiente son susceptibles a las alteraciones del estado mental como consecuencia de enfermedades sistmicas, incluyendo la toxicidad del frmaco. En segundo lugar, un medicamento aparentemente bien tolerado con un perfil farmacocintico excelente puede causar devastadores y potencialmente mortales efectos txicos. En tercer lugar, la funcin renal residual es importante para los pacientes que reciben dilisis a largo plazo, la prdida de la funcin residual podra conducir a graves consecuencias clnicas y se debe considerar en la formulacin de un diagnstico. En cuarto lugar, la toxicidad de los medicamentos pueden ocurrir en pacientes con insuficiencia renal, incluso dentro del rango de referencia de la administracin general. Incluso antes de la prdida de aclaramiento renal residual, la paciente estaba recibiendo una dosis demasiado elevada de gabapentina. Su aclaramiento renal residual le haba impedido el desarrollo de toxicidad manifiesta. Por lo tanto, es imperativo que la dosificacin de frmacos que adaptarse a cada paciente individual y controlado de forma continua. A medida que envejece la poblacin, un nmero cada vez mayor de nuestros pacientes sern ancianos y tienen disfuncin renal y mltiples condiciones comrbidas. La atencin mdica para estos pacientes se ha convertido cada vez ms complejo y desafiante. Los cambios sutiles en el nivel bsico de funcionamiento de los rganos puede afectar dramticamente respuestas de los pacientes al tratamiento. Reconociendo esta complejidad le ayudar a evitar un exceso de trabajo de investigacin de empresas y mejorar la calidad de la atencin.

REFERENCIAS:

1 Bassilios N, Launay-Vacher V, Khoury N, et al: La gabapentina neurotoxicidad en un paciente de hemodilisis crnica [carta]. Nephrol Dial Transplant 16. (10): 2112-2113.2001; Cita 2 Dogukan A, B Aygen, Berilgen MS, et al: La gabapentina coma inducido en un paciente con insuficiencia renal. Hemodial Int. 10. (2): 168-169.2006; Resumen 3 Brawek B, M Lffler, Dooley DJ, Weyerbrock A, Feuerstein TJ: Modulacin diferencial de K (+)-evocada (3) H-la liberacin de neurotransmisores de la corteza cerebral humana, la gabapentina y la pregabalina. Schmiedebergs Naunyn Arco Pharmacol 376. (5): 301-307.2008 Jan; Resumen 4 Campo de MJ, PJ Cox, Stott E, et al: Identificacin de la subunidad 2--1 de los canales de calcio dependientes de voltaje como una diana molecular para el dolor de la mediacin de los efectos analgsicos de la pregabalina. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 103. (46): 17537-17542.2006 14 de noviembre, publicacin electrnica de Nov de 2006 6. 5 de Rossi P, M Serrao, Pozzessere G: La gabapentina inducida por el empeoramiento de los sntomas neuropsiquitricos en la demencia con cuerpos de Lewy. informes de casos Eur. Neurol 47. (1): 56-57.2002; Cita 6 Raudino F, Mascalzi MG, Zagami R: La gabapentina y trastornos de conducta graves en la enfermedad de Alzheimer [carta]. J Clin Psychopharmacol 24. (4): 459-460.2004; Cita 7 Blum RA, Comstock TJ, Sica DA, et al: La farmacocintica de la gabapentina en pacientes con diversos grados de funcin renal. Clin Pharmacol Ther 56. (2): 154-159.1994; Resumen 8 Wong MO, MA Eldon, Keane WF, et al: Disposicin de la gabapentina en pacientes con anuria sometidos a hemodilisis. J Clin Pharmacol 35. (6): 622-626.1995; Resumen 9 Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al: La prevalencia de enfermedad renal crnica en los Estados Unidos. JAMA 298. (17): 2038-2047.2007; Resumen 10 Wen CP, Cheng TY, Tsai MK, et al: Todas las causas de la mortalidad atribuible a la enfermedad renal crnica: un estudio de cohorte prospectivo, basado en 462 293 adultos en Taiwn. Lancet 371. (9631): 2173-2182.2008; Resumen 11 Luer MS, Hamani C, Dujovny M, et al: transporte saturable de la gabapentina en la barrera sangre-cerebro. Neurol Res. 21. (6): 559-562.1999; Resumen 12 Catterall WA: Estructura y regulacin de voltaje-gated canales de Ca2 +. Annu Rev Cell Dev. Biol. 16. 521555.2000; Resumen 13 Spafford JD, Zamponi GW: las interacciones funcionales entre los canales de calcio presinpticos y la maquinaria de la liberacin de neurotransmisores. Curr Opin Neurobiol 13. (3): 308-314.2003;

Pathophysiology and Treatment of Myoclonus Neurologic Clinics - Volume 27, Issue 3 (August 2009) - Copyright 2009 W. B. Saunders Company - About This JournalAdd Journals Issue Alert DOI: 10.1016/j.ncl.2009.04.002 Pathophysiology and Treatment of Myoclonus
John N. Caviness, MD

Department of Neurology, Mayo Clinic,13400 East Shea Blvd, Scottsdale, AZ 85259, USA E-mail address: jcaviness@mayo.edu PII S0733-8619(09)00021-8

Myoclonus is defined as sudden, brief, shock-like, involuntary movements caused by muscular contractions or inhibitions. Etiologic classification organizes the myoclonus disorders and provides major categories of clinical presentation. However, classifying myoclonus according to its source provides insight about its pathophysiology. The best strategy for symptomatic treatment is derived from defining the pathophysiology by way ofsource physiologic classification.

Keywords Myoclonus Motor Cortex Electrophysiology Pathophysiology Treatment

Introduction, clinical classification, and evaluation The pathophysiology of myoclonus is complex and can be conceptualized at many levels. Myoclonus is defined as sudden, [1] brief, shock-like, involuntary movements caused by muscular contractions or inhibitions. The abrupt character of the movement suggests that there is a sudden change in the firing of certain neuron populations that affect motorneurons. Because the movement systems of the brain, spinal cord, and peripheral nerves comprise numerous levels and feedback loops, it is no surprise that there are multiple ways to suddenly alter motorneuron activity in a way that causes myoclonus. Moreover, a wide variety of diseases and conditions may create a type of neuronal dysfunction that [2] causes myoclonus. When including all known etiologies, myoclonus has an average annual incidence of 1.3 cases per 100,000. Clinical Classification [1] The major categories of myoclonus in the popular etiologic classification scheme of Marsden and colleagues are as follows: physiologic, essential, epileptic, and symptomatic (secondary) (Box 1). The individual disorders/conditions that are [2] listed for each major category have been upd ated over the years. Each of the major categories is associated with different clinical presentations. Physiologic myoclonus occurs in neurologically normal people. There is minimal or no associated disability, and physical examination reveals no relevant abnormality. Jerks during sleep are the most familiar examples of physiologic myoclonus. Essential myoclonus refers to myoclonus that is the primary or only clinical finding. Essential myoclonus is idiopathic, sporadic, or hereditary and progresses slowly or not at all. Some families with hereditary essentialmyoclonus manifest a genetic mutation. Epileptic myoclonus refers to the presence of myoclonus in the setting of epilepsythat is, a chronic seizure disorder. Myoclonus can occur as one component of a seizure, the only seizure manifestation, or one of multiple seizure types within an epileptic syndrome. The most common example of this category is the juvenile myoclonic epilepsy of Janz, which falls under the rubric of idiopathic generalized epilepsy. Symptomatic (secondary) myoclonus manifests in the setting of an identifiable underlying disorder, neurologic or
[3]

non-neurologic. Mental status abnormalities and ataxia are common clinical associations in symptomatic myoclonic syndromes. Symptomatic causes ofmyoclonus comprise a widely diverse group of disease processes and include neurodegenerative diseases, storage diseases, toxic metabolic states, diffuse brain injuries, infections, focal nervous system [1] , [2] damage, paraneoplastic syndromes, and other medical illnesses. Most clinically relevant cases of myoclonus are in the symptomatic category, followed by the epileptic and essential categories. Box 1 Clinical classification of myoclonus A. B. C. D. I. Physiologic myoclonus (healthy individuals) Sleep jerks (eg, hypnic jerks) Anxiety-induced Exercise-induced Hiccough (singultus)
[3]

E. Benign infantile myoclonus with feeding II. Essential myoclonus (primary symptom, non-progressive history) A. Hereditary (autosomal dominant) B. Sporadic III. Epileptic myoclonus (seizures dominate, part of chronic seizure disorder) A. Fragments of epilepsy Isolated epileptic myoclonic jerks Epilepsia partialis continua Idiopathic stimulus-sensitive myoclonus Photosensitive myoclonus Myoclonic absences in petit mal epilepsy

B. Childhood myoclonic epilepsy Infantile spasms Myoclonic astatic epilepsy (Lennox-Gastaut) Cryptogenic myoclonus epilepsy (Aicardi) Awakening myoclonus epilepsy of Janz (juvenile myoclonic epilepsy)

C. Progressive myoclonus epilepsy: Baltic myoclonus (Unverricht-Lundborg) IV. Symptomatic myoclonus (secondary, progressive, or static encephalopathy dominates) A. Storage disease Lafora body disease GM2 gangliosidosis (late infantile, juvenile) Tay-Sachs disease Gaucher disease (noninfantile neuronopathic form) Krabbe leukodystrophy Ceroid-lipofuscinosis (Batten) Sialidosis (cherry-red spot) (types 1 and 2)

B. Spinocerebellar degenerations Ramsay Hunt syndrome Friedreich ataxia Ataxia-telangiectasia

C. Other spinocerebellar degenerations Basal ganglia degenerations Wilson disease Torsion dystonia Hallervorden-Spatz disease Progressive supranuclear palsy Huntington disease Parkinson disease Multisystem atrophy Corticobasal degeneration Dentatorubropallidoluysian atrophy

D. Dementias Creutzfeldt-Jakob disease Alzheimer disease

Dementia with Lewy bodies Frontotemporal dementia Rett syndrome

E. Infectious or postinfectious Subacute sclerosing panencephalitis Encephalitis lethargica Arbovirus encephalitis Herpes simplex encephalitis Human T-lymphotropic virus I HIV Postinfectious encephalitis Miscellaneous bacteria (streptococcus, clostridium, other) Malaria Syphilis Cryptococcus Lyme disease Progressive multifocal leukoencephalopathy

F. Metabolic Hyperthyroidism Hepatic failure Renal failure Dialysis syndrome Hyponatremia Hypoglycemia Nonketotic hyperglycemia Multiple carboxylase deficiency Biotin deficiency Mitochondrial dysfunction Hypoxia Metabolic alkalosis Vitamin E deficiency

G.

Toxic and drug-induced syndromes

H. Physical encephalopathies Posthypoxia (Lance-Adams) Posttraumatic Heat stroke Electric shock Decompression injury

I. Focal nervous system damage CNS Poststroke Postthalamotomy Tumor Trauma Inflammation (eg, multiple sclerosis) Mbius syndrome Developmental Idiopathic Peripheral nervous system Hematoma

J. Malabsorption Celiac disease Whipple disease K. Eosinophilia-myalgia syndrome L. M. Paraneoplastic encephalopathies Opsoclonus-myoclonus syndrome

Idiopathic Paraneoplastic Infectious

Other

N. Exaggerated startle syndrome Hereditary Sporadic

O.

Hashimoto encephalopathy

P. Multiple system degenerations Allgrove syndrome DiGeorge syndrome Membranous lipodystrophy

Q. Unknown Familial Sporadic Data from Marsden CD, Hallett M, Fahn S. The nosology and pathophysiology of myoclonus. In: Marsden CD, Fahn S, editors. Movement disorders. London: Butterworths; 1982. p. 196248. Evaluation The properties of the myoclonus and other aspects of the clinical presentation determine what type of evaluation and testing should be performed. For example, if an infectious or inflammatory syndrome is present, a cerebrospinal fluid examination is necessary. Knowledge of the various disorders in a well-delineated differential diagnosis for a particular patient will facilitate the proper diagnostic confirmation. An important first step is to derive from a history and physical examination the appropriate clinical category among physiologic, essential, epileptic, and symptomatic. Special attention should be given to the presence of concomitant medical conditions, family history of similar problems, and exposure to toxins and drugs known to cause myoclonus. Numerous drugs are known to cause or contribute to myoclonus, and examples are given in Box 2. If a drug is suspected to cause a patient's myoclonus, a cautious decreaseg or discontinuation of the medication should be considered. The result of the medication change may be therapeutic as well as diagnostic. When the cause of the myoclonus is unexplained even after this initial evaluation, the following minimal testing should be performed: Electrolytes Renal Hepatic Drug Electroencephalography Brain Paraneoplastic testing Box 2 (including bismuth, function function and toxin Ca ,
2+ [2]

Mg )and

2+

glucose tests tests screen imaging

Drugs that are associated with myoclonus Psychiatric medications Cyclic antidepressants Selective serotonin reuptake inhibitors Monoamine oxidase inhibitors Lithium Tardive syndrome (antipsychotic use) Anti-infectious agents Narcotics Anticonvulsants Anesthetics Contrast media Cardiac medications Calcium channel blockers Antiarrhythmics Drug withdrawal Other medications Data from Caviness JN, Brown P. Myoclonus: current concepts and recent advances. Lancet Neurol 2004;3:598607. This testing mainly evaluates metabolic, toxic, and structural brain lesions; seizure disorders; and cancer-related causes of myoclonus. If these tests do not reveal the diagnosis, then more advanced testing should be considered. This testing may include cerebrospinal fluid examination, enzyme activity, imaging for cancer, tissue biopsy, and other [2] tests. Body imaging for cancer should be considered even though paraneoplastic testing is negative. In some cases, genetic testing may be considered. Before genetic testing is done, the patient should be fully aware of the implications for positive and negative results. If appropriate, genetic counseling is recommended.

In those instances where the cause of myoclonus is not known, detailed consideration of the myoclonus pathophysiology is recommended. The pathophysiologic mechanism of the myoclonus complements its placement within the etiologic classification scheme. Ascertainment ofmyoclonus pathophysiology in the clinic setting is feasible, because the pathophysiology of myoclonus may be probed with noninvasive clinical neurophysiology testing. Definition of the myoclonus pathophysiology has strong implications for neurologic localization, diagnosis, and treatment. Pathophysiology of myoclonus Etiologic classification provides an organizational scheme within which causes of myoclonus with similar clinical presentation are grouped. However, classifying myoclonus according to its neurophysiology provides insight with regard to its pathophysiology. The classification also gives localizing information for the myoclonus and thus can provide at least partial localization for diagnosis of the underlying process. Since mostmyoclonus treatments are based on attempting to normalize the dysfunctional physiology mechanisms, ascertaining the physiology of themyoclonus directs one toward the most effective treatment. Clinical Neurophysiology Methods for Studying Myoclonus The brevity of myoclonus and its dramatic clinical presentation has led naturally to the idea that it is generated from a source that somehow transmits a hyperexcitable drive to motorneurons, which causes the jerk movement in positive myoclonus. Clinical examination can provide clues to the myoclonus source, but myoclonus research has relied heavily on clinical neurophysiology methods to provide corroborative evidence for pinpointing the source localization. These methods have great clinical usefulness for myoclonus as well. The equipment for invoking these methods is commonly available, but the clinician should use available resources for recognizing and interpreting the pattern of findings for [4] , [5] various myoclonussources. The specific electrophysiologic methods used in the clinical neurophysiologic study of myoclonus usually include, but are not limited to, multichannel surface electromyography (EMG) recording with testing for long latency EMG responses to mixed nerve stimulation, electroencephalography (EEG), EEG-EMG polygraphy [4] with back-averaging, and evoked potentials (eg, median nerve stimulation somatosensory-evoked potential [SEP]). Positive [5] and negative findings from these methods are used to determine the physiologic type of myoclonus. The different physiologic types of myoclonus are organized into a classification scheme whose major categories represent the source of myoclonusgeneration along the neuraxis. The main physiologic categories for myoclonus classification are: Cortical Cortical-Subcortical Subcortical-Suprasegmental Segmental Peripheral Further subdivision is based on detailed electrophysiologic and examination findings. Multiple myoclonus physiology types can occur in the same patient. The discussion on myoclonus pathophysiology will be organized by the physiologic
[2]

classification scheme. Cortical The cerebral cortex is the most common origin for myoclonus. The establishment of a cortical origin for the myoclonus may have diagnostic implications. Such etiologies that may demonstrate cortical myoclonus include posthypoxic syndrome, progressive myoclonus epilepsy syndromes, drugs and toxins, neurodegenerative syndromes, various dementias, focal lesions, and other entities of unknown cause, sporadic and familial (Box 3). Cortical myoclonus predominately affects those body parts with the biggest cortical representations, the limbs and head. The motor cortex in humans is known to particularly control fine or fractionated movements rather than acting across multiple muscle segments. As a result, the jerks are most often multifocal or focal, but segmental and generalized myoclonus also occur. The authors know that motor areas of the cerebral cortex are most involved in creating voluntary action, and accordingly, the myoclonus is exacerbated by voluntary muscle activation. It is the action of myoclonus that usually produces the most disability in these patients. At rest, myoclonus is usually less prominent, unless the major clinical manifestation is a focal motor seizure. Myoclonus induced by reflex stimulation (by way of transcortical loop) occurs commonly, and its characterization is important for physiologic classification. It is the most common situation for a patient to have myoclonus with a combination ofaction and reflex precipitants and a smaller presence at rest. Box 3 Etiologies for which cortical myoclonus has been described Posthypoxic myoclonus Progressive myoclonic epilepsy syndromes Lafora - Sialidosis

Unverricht-Lundborg Mitochondrial Ceroid body

disease disease lipofuscinosis disease

Drugs and Toxins - Methyl bromide Neurodegenerative syndromes - Huntington disease

Tricyclic

antidepressant

medication Lithium Levodopa

Alzheimer Parkinson Multiple Spinocerebellar system

disease disease atrophy degeneration

Creutzfeldt-Jakob Subacute sclerosing Celiac Rett Down Angelman Focal lesions from numerous Syphilis Traumatic Unknownsporadic Unknownfamilial Data from Caviness JN, Brown P. Myoclonus: current concepts and recent advances. Lancet Neurol 2004;3:598607. Electrophysiologic properties from clinical neurophysiology methods [4] The important electrophysiologic characteristics for cortical myoclonus are: 1. 25 to 100 ms-duration surface EMG discharges 2. 3. 4. Focal cortical EEG transient preceding myoclonus by less than 40 ms (arm) Enhanced long-latency EMG responses to mixed nerve stimulation

disease panencephalitis disease syndrome syndrome syndrome causes encephalopathy

Enlarged cortical P25-N33 somatosensory components An example of the short-duration surface EMG discharges in cortical myoclonus is given in Fig. 1. The myoclonus EMG discharges typically demonstrate an agonist-antagonist co-contracting pattern that may extend across muscle segments. Often, the myoclonus EMG discharges occur in high-frequency rhythmic bursts or trains. However, the visual appearance of the myoclonus is usually irregular because the rhythmic trains are intermittent, and there is marked variability between the amplitude of the myoclonus EMG discharges within and between trains. When the trains are small and almost continuous, the term cortical tremor is sometimes applied.
[6]

Fig. 1 Surface EMG tracing from right wrist extensors in a patient with right arm myoclonus. The Myoclonus 1 trigger marks are located at three myoclonus EMG discharges. The myoclonus EMG discharges show a sudden, brief, synchronous event that corresponded with the right wrist myoclonus.

The premyoclonus EEG transient can sometimes be observed grossly on the EEG, but it is useful to perform EEG backaveraging for more sensitive detection and to assess the time-locked nature of the EEG transient to the motion detection or myoclonus EMG discharge. An example is shown in Fig. 2. The transient is localized over the contralateral sensorimotor cortex. The transient is a biphasic or triphasic spike beginning with a positive deflection whose peak precedes the onset of the myoclonic discharge by an average of 20 ms for arm (range 1040 ms). Fig. 2 Back-averaged premyoclonus EEG transient over left motor cortex contralateral to the right wrist myoclonus from the patient whose myoclonus EMG discharges are in Fig. 1.

Many cortical myoclonus patients demonstrate myoclonus after stimulation (reflex myoclonus). The reflex myoclonus may be clinically demonstrable by touch or muscle stretch. In the case of upper extremity myoclonus, briskly abducting the thumb may evoke a reflex myoclonic jerk. This can be confirmed with EEG-EMG polygraphy, but it is usually easier to prove reflex myoclonus by testing for long-latency EMG responses to electrical nerve stimulation. A reproducible gross EEG transient may or may not precede the myoclonus EMG discharge with each stimulus. For the hand,

median nerve stimulation can show EMG discharges at 50 ms latency or greater (range 4060) from the stimulus artifact [4] [7] trigger mark. Repetitive discharges may be seen, at intervals of 20 40 ms. At rest, in a normal individual, no response should be present. Care must be taken that the arm muscles are relaxed so as to avoid a false positive response. Enlargement of the cortical SEP P25-N33 parietal wave from median nerve stimulation is important evidence for cortical reflex myoclonus physiology. A key characteristic of the enlarged P25-N33 wave is the similar morphology and topography to the averaged time-locked EEG transient that precedes the myoclonus EMG discharge elicited by muscle action or at rest. Additionally, the interval between the P25 peak and the onset of any long-latency EMG response, which is simultaneously recorded, is usually similar to the latency from the back-averaged EEG transient to the onset of the myoclonus EMG discharge. When cortical myoclonus arises dramatically from rest in a paroxysmal manner, it is more often thought of as partial epilepsy with motor symptomatology. Nevertheless, the basic movement phenotype is usually of focal myoclonus, either occurring as paroxysms of repetitive focal jerks, or as epilepsia partialis continua when occurring for extended periods of time. Focal or more widespread cerebral cortical processes can cause focal motor seizures. There are a variety of ictal EEG changes that may be seen in the appropriate contralateral motor area for the focal motor seizure manifestation. Repetitive focal spike, spike and wave, sharp wave, rhythmic theta or delta activity, or desynchronization may occur. In many cases, no grossly observable EEG activity is seen, and back-averaging may uncover a transient in some of those cases. In the case of epilepsia partialis continua, the above-mentioned transients will be periodic and may even occur with the pattern of periodic lateralizing epileptiform discharges. [5] Most of the cortical myoclonus patients have one or more of the three major cortical physiology subtypes: (1) cortical origin myoclonus without reflex activation, (2) cortical reflex myoclonus, (3) focal motor seizures. All of these cortical origin subtypes need electrophysiologic properties #1 and #2 mentioned above to suggest a cortical source classification. It is the exaggerated reflex features of enhanced long-latency EMG reflexes to nerve stimulation (#3) and/or enlarged cortical SEP components (#4) that are typical of cortical reflex myoclonus. The paroxysmal occurrence from rest of cortical myoclonus shows the focal motor seizure phenotype. Studies of cortical myoclonus using research methods Back-averaging EEG studies performed with routine EEG positions can localize pre-myoclonus cortical transients to contralateral sensorimotor cortex. Exact localization can be performed with advanced techniques used in research. Fig. 3 shows dipole localization of the abnormal EEG transient in a patient with upper extremity action myoclonus using EEG source localization software CURRY 6.0 (Compumedics Neuroscan, Charlotte, North Carolina). This shows that the physiologic abnormality that produces the right wrist myoclonus is in a highly focal neocortical location. Fig. 4 shows that the same myoclonus cortical electrical activity also overlaps the Talairach coordinates of the precentral gyrus (motor cortex) on MRI. These data provide evidence that the primary motor cortex is the most likely generation site for cortical myoclonus in this particular patient. Fig. 3 The abnormal electrical discharge dipole (red) is shown localizing to a very focal area near the left central sulcus for the patient whose right wrist myoclonus electrophysiology is depicted in Figs. 1 and 2.

Fig. 4

The abnormal electrical discharge dipole (red) mapped on an averaged MRI from the patient whose
[Fig. 1] , [Fig. 2] , [Fig. 3]

electrophysiology is depicted in coordinates of the precentral

. The dipole is demonstrated to be on the Talairach gyrus/motor cortex (shaded with blue).

Magnetoencephalography (MEG) has the ability to perform better localization and amplitude sensitivity for horizontal dipoles [8] when compared with EEG. Uesaka and colleagues found that among 6 subjects with cortical myoclonus, one case localized to precentral gyrus only, one localized to precentral and postcentral gyrus, and five cases localized to the postcentral gyrus only. In this study, the initial cortical somatosensory-evoked magnetic fields localized to the postcentral gyrus. Uesaka and colleagues suggested that patients with enlarged SEPs are likely to have myoclonusarise from the [9] postcentral gyrus. In contrast, Mima and colleagues found the MEG cortical correlate for all six of their myoclonus subjects to localize to the precentral gyrus. In another report, Mima and colleagues found that enlarged cortical somatosensoryevoked magnetic fields localized to the precentral gyrus in four subjects and to the postcentral gyrus in one subject. These varied results suggest that either there are true locus differences between cortical myoclonus cases or methodological differences account for different source localization results. Coherence has been used to provide information about the relationship between cortical EEG signals and muscle activity in myoclonus patients. Coherence is a frequency domain measure of correlation between 2 signals. Brown and [11] colleagues have found changes in EEG-EMG and EMG-EMG coherence patterns for subjects with myoclonus. They have
[10]

suggested that myoclonus patients show pathologic exaggerations ofphysiologic central rhythmicity relating to movement and that the precise pattern of coherence has possible diagnostic value. In some cases, elevated coherence is more sensitive than EEG-EMG back-averaging. Caviness and colleagues have found elevated corticomuscular coherence in the small distal myoclonus of Parkinson disease. This suggests that motor cortical rhythms are pathologically coupled to motor neurons in some cases of Parkinson disease. They also found that corticomuscular coherence is elevated even when myoclonus does not occur and that it elevates further around the time of myoclonus. This suggests that abnormal coupling between EEG motor rhythms generated in pyramidal dendrites and spinal motorneurons is elevated and unstable in cortical myoclonus. Cortical myoclonus summary: concepts of cortical myoclonus generation Since the first half of the last century, authors have suggested that cortical myoclonus generation was characterized by a lack of inhibition in neuronal circuits. Although this must be correct at some level, this physiologic explanation of myoclonus is too simplistic, and evidence for where and how this lack of inhibition arises has not been generated. Regarding localization of the cortical source, recent studies seem to favor a role for the primary motor cortex over that of the primary sensory cortex. The observation of increased corticomuscular coherence in myoclonus suggests a defect in the gating of oscillatory networks in the motor cortex, but the precise defect in neuronal circuitry responsible is not known. None of these concepts rule out involvement of subcortical structures, and historically the cerebellar system has been suggested to play a role in corticalmyoclonus generation. It is possible that the specifics of cortical myoclonus generation differ with etiology and patient. Evidence from pathology, pharmacology, and animal model studies has yet to pinpoint a specific neuronal circuit lesion as the cause of corticalmyoclonus. The most unifying theme for the diverse causes of cortical myoclonus is the diffuse nature of the brain disorder. Pathologic studies show diffuse changes, and no single location shows consistent [13] , [14] , [15] involvement. In posthypoxic myoclonus, the decrease in serotonin metabolites and response to the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan has suggested deficient serotonin activity in this cause of corticalmyoclonus, but it is unclear [13] , [15] whether all causes of cortical myoclonus are based on decreased serotonin activity. It is known that serotonin overactivity can cause myoclonus, and numerous drugs that affect a variety of chemical systems can [2] cause myoclonus. Thus, it is unlikely that serotonin or any other single system is the necessary and sufficient lesion for cortical myoclonus to occur. Animal models for corticalmyoclonus have also used diffuse and various lesions, and analogy [16] to the human cortical myoclonus is uncertain. In summary, hard evidence would suggest that cortical myoclonus is precipitated by a cortical transient that represents an abnormal sudden and synchronous discharge of pyramidal neurons in the context of diffuse brain pathology. At this point, it is difficult to have confidence in a more specific mechanistic explanation. As far as the intrinsic cortical mechanism is concerned, the end result may be a lack of inhibition of cortical neurons. However, it is not known whether this constitutes a lack of inhibitory inputs, rebound excitation from excessive inhibition, alteration ofintrinsic pyramidal neuron firing properties, or some combination of these mechanisms to cause sensorimotor pyramidal neurons to discharge too synchronously. It is critical to decipher which of these possibilities is important and how its basic mechanism may be treated. Cortical-Subcortical Myoclonus There is strong evidence that some generalized seizure phenomena arise from paroxysmal, abnormal, and excessive [17] , [18] , [19] oscillation in bidirectional connections between cortical and subcortical sites. The term corticalsubcortical myoclonus refers to myoclonus arising from this type of physiology and other similar phenomena. For these entities, the abnormal influence of the subcortical input is critical. Despite the subcortical involvement, the cortical discharge precedes and drives the myoclonus event. This myoclonus usually occurs in paroxysms from rest and can be associated with other seizure phenomena that may even be more clinically significant than the myoclonus itself. The myoclonus is often generalized or bilaterally synchronous, but focal or multifocal distributions occur as well. It is this myoclonus physiology that exists within the primary generalized epileptic syndromes with myoclonus. The hallmark of the physiology for cortical-subcortical myoclonus is the generalized spike-and-wave EEG discharge. The myoclonus EMG discharge duration is less than 100 ms and is time-locked to the spike discharge. The generalized spike-and-wave discharges may be associated with the myoclonus (ictal) or occur between the myoclonus events (interictal). Different forms and frequencies distinguish the epileptic syndromes that include myoclonus. The 4 Hz to 6 Hz spike or polyspike and wave generalized discharge is typical for juvenile myoclonic epilepsy. A 2.5 Hz (slow spike and wave) interictal pattern is characteristic for the Lennox-Gastaut syndrome, which at times is associated with myoclonic seizures, but the ictal myoclonus may be associated with faster frequencies. The 3 Hz spike and wave occurs ictally in absence seizures whether or not they are associated with myoclonus. The type of abnormality that gives rise to such bidirectional overexcitation between cortical and subcortical areas entails intrinsic electrical abnormalities at the neuron level. Thus, it is no surprise that genetic mutations relating to ion channels and [20] , [21] , [22] ion buffering have been associated with various myoclonic epilepsy syndromes. Subcortical-Suprasegmental
[12]

The clinical and neurophysiologic characteristics of subcortical myoclonus are more variable than for those in cortical or cortical-subcorticalmyoclonus. In this category, there is no evidence for intrinsic abnormal cortical excitability (eg, EEG transient correlation, enlarged cortical SEP waves, EMG reflex responses with cortical latency) that can be tightly correlated to the myoclonus. The myoclonus EMG duration is highly variable among entities in this group and ranges from 25 to 300 ms. The temporal relationship between agonists and antagonists muscle activation depends on the specific type of subcortical-suprasegmental myoclonus. The source locations within this category extend from the basal ganglia to the spinal cord. However, in all examples, the source transmits its excitatory influence to muscle segments far beyond its location (suprasegmental). Assignment of a case to the subcortical category can be problematic if it is based largely on absence of evidence for abnormal cortical excitability or circumstantial findings rather than direct evidence. There are two major groups of subcortical-suprasegmental myoclonus: (1) hereditary essentialmyoclonus (myoclonus-dystonia) and (2) myoclonus caused by simultaneous rostral and caudal recruitment of muscle segments along the neuraxis from a localized sourceincludes reticular reflex, propriospinal, and subcortical reflex myoclonus. Hereditary essential myoclonus usually shows an autosomal dominant hereditary pattern. Major features include upper extremity and trunk/neck involvement with notable worsening with action, onset before age 20 years with a fairly benign course, absence of other severe neurologic deficits, and normal EEG. Alcohol responsiveness is common enough to be characteristic. There is dystonia of a similar distribution in many cases for which hereditary essential myoclonus has been renamed as the myoclonus-dystonia syndrome. Of the known gene mutations, -sarcoglycan is the most common, but there are families in which the genetic locus is not known. Roze and colleagues characterized the clinical-electrophysiologic characteristics of those patients with mutations in the -sarcoglycan gene. Their cases showed an average EMG duration of 95 ms with a range of25 to 256 ms. They found no features of cortical hyperexcitability including a lack of backaveraged cortical potentials time-locked to themyoclonus. -Sarcoglycan seems to be most highly expressed in subcortical [24] regions, but its function is not known. -Sarcoglycan knockout mice demonstrate myoclonus and defects in subcortical monoaminergic neurotransmitter systems. It is possible that such subcortical defects transmit an excitatory influence onto motor cortical areas through the thalamus to produce the myoclonus and dystonia in this syndrome. The myoclonus caused by simultaneous rostral and caudal recruitment of muscle segments along the neuraxis from a localized source elicits jerks that may be generalized or bilateral and widespread. Often, this myoclonus is reflex sensitive. The EMG duration may range from 25 to 300 ms, and muscles in the same segment show nearly synchronous activation. However, the simultaneous rostral and caudal recruitment order is the characteristic finding of the surface EMG polygraphy. The rostral and caudal spread occurs more slowly than what is observed in the corticospinal pathways seen in cortical myoclonus. If any EEG activity is observed, it is seen after the first muscle is activated and is not time-locked in a [26] meaningful way to the EMG activation. Reticular reflex myoclonus is the prime example. The myoclonus source is the lower brainstem reticular formation. Brainstem motor systems are particularly involved in axial and bilateral movements and are tightly linked to subcortical reflex centers. Thus brainstem myoclonus is generalized, especially axial, and very stimulussensitive. The exaggerated startle jerks of hyperekplexia have a related pathophysiology, but no doubt arises from a different lower brainstem neuronal circuitry. Gene mutations in the glycine and gamma-aminobutyric acid receptor have been found [28] to be causes of exaggerated startle syndrome. Propriospinal myoclonus, described by Brown and colleagues, has a locus in the cervical or thoracic spinal cord region. It is believed that rostral and caudal recruitment occurs by way ofpropriospinal pathways from the source locus. The myoclonic jerks may be trunk extension or flexion and are commonly reflex sensitive to touch. Spinal structural lesions of various types have been associated with the locus for propriospinal myoclonus. Subcortical reflex myoclonus has been described for which the exact locus is unknown but is believed to be somewhere [29] between the midpons and thalamus. This causes a descending order of recruitment. Segmental Segmental myoclonus has its generator at a particular segment or contiguous segments of the brainstem and/or spinal cord. This segmental generator produces movements at that particular segment or contiguous segments close to the source locus. The most common type of segmentalmyoclonus is palatal myoclonus. A variety of etiologies may cause segmental myoclonus but vascular, tumor, trauma, infectious, and idiopathic and/or essential diagnoses account for most cases. There is usually fairly persistent, rhythmic activation of muscles corresponding to the brainstem/spinal segment(s) involved. This myoclonus is relatively unaffected by state of consciousness, motor activity, or stimulus. However, exceptions do occur and in these instances, oscillatory movements occur in trains or episodes and may be modulated by voluntary movement and sensory stimulation. The EMG usually shows synchronous activation of the affected muscles. The typical frequency is in the range of 0.5 to 3 Hz, and the typical EMG discharge duration varies widely between 50 to 500 ms. The EEG and somatosensory-evoked potential are normal. Brainstem auditory-evoked potentials (BAEP) have had abnormal findings in some individuals with [30] palatal myoclonus. These inconsistent BAEP abnormalities probably represent the same lesion type, but not the same location as that responsible for the palatal myoclonus pathophysiology. In spinal segmentalmyoclonus, mixed nerve stimulation can evoke EMG discharges in the affected muscles at latencies longer than 40 ms, but such findings are variable, and the latency values vary from case to case. These reflex discharges may reflect hyperexcitability of polysynaptic
[27] [25] [23]

pathways that contribute to the generation of the myoclonus.

[31] , [32]

The type of neuronal circuitry defect that creates these

oscillatory movements in brainstem or spinal cord is unknown. It is known that when a partial lesion or [33] denervation of brainstem or spinal gray matter occurs, abnormal firingof some remaining neurons occurs. The pattern of abnormal firing is rhythmic or irregular bursting of action potentials. It has been postulated that this abnormal [34] excitation overflows to motorneuron pools, which in turn causes the segmental myoclonus. In the example of palatalmyoclonus, denervation of the inferior olive from dentate-inferior olive pathway lesions may play a key role in producing the abnormal movement. Palatal myoclonus is the most common type of segmental myoclonus. The movement is rhythmic and usually bilateral with a rate between 1 to 4 Hz, with other rates being less common. Because of its smooth oscillatory nature, some clinicians choose the term palatal tremor over palatalmyoclonus. A distinction is made between essential palatal myoclonus [35] (EPM) and symptomatic palatal myoclonus (SPM). EPM is associated with activation of the levator veli palatini muscle and with no identifiable MRI lesion, and it is unlikely to involve other muscles. SPM is associated with activation of the tensor veli palatini, an identifiable MRI brainstem lesion in the dentate-inferior olive pathway, involvement of other muscles, cerebellar dysfunction, and an older age of onset. EPM patients are more likely to state that their ear click is the chief complaint, whereas SPM patients are more concerned with the other associated neurologic problems rather than the palatal [36] movements per se. Important differences in electrophysiologic testing have also been found. EPM shows a complete suppression with sleep, but sleep only produces mild variations in rate with SPM. The palatal movement cycle only exerts remote effects on tonic EMG activity of extremity muscles in SPM. As shown by studies of blink reflex activity, jaw jerk, and masseteric silent period, EPM had only polysynaptic brainstem reflex abnormalities, whereas SPM patients can have abnormalities of monosynaptic, oligosynaptic, and polysynaptic brainstem reflexes. Peripheral [37] Peripheral myoclonus refers to myoclonic jerks that are driven from a peripheral site. The best-documented example is hemifacial spasm as was pointed out by Jankovic and Pardo. Such EMG discharges are characterized by marked duration variability from discharge to discharge. The EMG discharges that are supplied by the same nerve are synchronous. In peripheral myoclonus, the spectrum of EMG discharge duration may merge continuously with those EMG discharges that are responsible for movements that are longer lasting. It should be recognized that the literature contains other uses of the term peripheral myoclonus. For example, some studies report myoclonus associated with peripheral nervous system lesions, but posit that the myoclonus itself is centrally generated and results from central reorganization. Treatment The first consideration is given to reversing any underlying etiology of the myoclonus. The most straightforward example is that of drug-inducedmyoclonus, and discontinuation of the drug usually eliminates the myoclonus. Other potentially reversible causes of myoclonus are an acquired abnormal metabolic state, removable toxin, or an excisable lesion. However, in the majority of myoclonus cases, treatment of the underlying disorder usually is neither possible nor effective, and symptomatic treatment is justified if the myoclonus is disabling enough. The best strategy for symptomatic treatment is derived from using the physiologic classification as a surrogate for the myoclonus pathophysiology. A drug treatment used for one physiologic classification may not work well in another or may even worsen the condition. If the myoclonusphysiology classification cannot be determined, then presuming the myoclonus physiology that usually occurs in that particular diagnosis is a reasonable way to proceed cautiously. If the diagnosis and myoclonus physiology are unknown, there is little to guide an approach to treatment. In this instance, the drugs that work in cortical myoclonus may be tried first because cortical myoclonus physiology is the most common. However, the clinician should be prepared for poor results until the reason for the myoclonus is better understood. There is sparse controlled evidence on the treatment of myoclonus. Side effects are commonly dose-limiting. The following discussion about treatment is outlined under the physiologic classification of the myoclonus. Cortical Myoclonus Treatment Drug treatment presumably attempts to normalize inhibitory processes within the sensorimotor cortex. Levetiracetam, piracetam, sodium valproate, and clonazepam are the four most effective agents. Multiple drug combinations may be necessary, but there may be increased side effects. Amelioration of the myoclonus is rare. However, important improvement may be attained with decreased disability. [39] , [40] , [41] , [42] , [43] , [44] Levetiracetam and PiracetamThese are related drugs and have had limited controlled study. Their mechanism ofaction remains unknown, but their binding to the synaptic vesicle protein 2A may be important for moderating neurotransmitter release. Both are well tolerated and generally nonsedating. Because of their relatively favorable side effect profile, these drugs are used initially or as an add-on treatment. There are anecdotal reports for levetiracetam responsiveness in many of the specific etiologies of cortical myoclonus listed in Box 3. Daily dosagesof levetiracetam range from 1000 to 3000 mg and dosages of piracetam range from 2.4 to 21.6 g. An abrupt withdrawal may precipitate a severe worsening of myoclonus, and in the case of piracetam, seizures may occur.
[38]

Sodium valproatemany patients need doses of 1200 to 2000 mg/d for myoclonus treatment.

[45]

Transient gastrointestinal

upset may occur during initial treatment, usually with nausea and vomiting, but sometimes with abdominal pain and diarrhea. Hair loss, tremor, hepatotoxicity, and drowsiness may also occur. ClonazepamLarge doses of clonazepam are often necessary (as much as 6 mg/d or more) but should be introduced slowly. Undue drowsiness and ataxia are the only major adverse effects and can sometimes be overcome by gradually increasing the dosage. Abrupt reductions and withdrawals can result in a marked deterioration in myoclonus and withdrawal seizures. Unfortunately, tolerance to this drug is common and may develop over a period of several months. Other agentsPrimidone and phenobarbital are useful at times, but generally are limited to add-on therapy or when seizures [45] [46] coexist with themyoclonus. Zonisamide may help as an add-on therapy. Phenytoin and carbamazepine are helpful in only a minority of patients. In others, phenytoin may exacerbate myoclonus. Vigabatrin may also lead to a paradoxic increase in myoclonus in some patients. These examples serve as a useful reminder that antiseizure medications, old and new, have the potential to worsen myoclonus in certain patients. Sodium oxybate, the sodium salt of -hydroxybutyric acid, has been reported to decrease cortical myoclonus in a few patients. Cortical-Subcortical Myoclonus Treatment The myoclonus in primary generalized epilepsies falls under this physiologic classification. As such, conventional antiseizure medications for generalized epilepsy are used. Valproic acid is the major drug of choice for these disorders. The favorable controlled evidence for efficacy is mostly for juvenile myoclonic epilepsy. Less impressive results are seen in other childhood myoclonic epilepsy syndromes. Lamotrigine may be used alone or as an adjunct to valproic acid but has the [49] potential to worsen the myoclonic seizures. Ethosuximide, zonisamide, and clonazepam are mainly used as adjuncts. Polypharmacy may be useful but is limited by side effects. Paradoxically, antiseizure medications, including phenytoin, carbamazepine, and lamotrigine, which are often used for partial seizures, sometimes increase seizures or myoclonus in these syndromes. Intravenous valproic acid can be useful in myoclonic seizure status. Subcortical-Suprasegmental Myoclonus Treatment Standard antiepileptic treatments are usually not helpful in subcortical myoclonus. In essential myoclonus (including myoclonus-dystonia), treatments such as clonazepam and benzhexol (anticholinergic) are the most useful. Sodium oxybate, the sodium salt of -hydroxybutyric acid, has been reported to decrease myoclonus in a few cases of myoclonusdystonia. Deep brain stimulation of the thalamus or globus pallidus has had success in case reports and awaits [51] confirmation in a larger number of patients. [52] Reticular reflex myoclonus and opsoclonus-myoclonus respond partially to clonazepam. The opsoclonus-myoclonus syndrome has recently been reported to be responsive to intravenous immunoglobulin therapy, but this may be treating the [53] underlying autoimmune disorder rather than themyoclonus per se. In childhood, the opsoclonus-myoclonus syndrome may occur with a neuroblastoma, and treatment considerations differ from the adult form. Clonazepam is the first line of therapy for propriospinal myoclonus and in exaggerated startle syndromes such as hyperekplexia. Segmental Myoclonus Treatment Palatal myoclonus can be challenging to treat. The list of drugs with anecdotal success in palatal myoclonus includes but is not limited to clonazepam, carbamazepine, baclofen (Lioresal), anticholinergics, tetrabenazine, valproic acid, phenytoin, [38] lamotrigine, sumatriptan, and piracetam. Because ear clicking is so disabling when it occurs in palatal myoclonus, surgical treatments including tensor veli palatini tenotomy and occlusion of the eustachian tube have been tried with variable success. Botulinum toxin injections have worked in some cases, but these injections may be difficult to perform, and [55] spread of the toxin can produce significant side effects. Clonazepam, in dosages up to 6 mg/d, is the drug of first choice in spinal segmental myoclonus but usually leads to only partial improvement at most. Diazepam, carbamazepine, tetrabenazine, and levetiracetam may prove useful. Botulinum toxin [56] injections for the pain and movements ofspinal segmental myoclonus are sometimes successful. Peripheral Myoclonus Treatment For the quick movements in hemifacial spasm, botulinum toxin injection is the established first line therapy. Other [57] causes of peripheralmyoclonus have also responded to botulinum toxin injections. Drugs for peripheral myoclonus are almost always unsatisfactory, but carbamazepine shows improvement in a few cases.
[37] [54] [47] [50] [48] [47] [45]

REFERENCES: 1 Marsden C.D., Hallett M., Fahn S.: The nosology and pathophysiology of myoclonus. In: Marsden C.D., Fahn S., ed. Movement disorders, ButterworthsLondon1982: 196-248. 2 Caviness J.N., Brown P.: Myoclonus: current concepts and recent advances. Lancet Neurol 3. 598-607.2004; Full Text 3 Caviness J.N., Alving L.I., Maraganore D.M., et al: The incidence and prevalence of myoclonus in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc 74. 565-569.1999; Abstract

Shibasaki

H.:

Electrophysiological

studies of myoclonus.

AAEM

minimonograph

#30.

Muscle

Nerve 23. 321-

335.2000; Abstract 5 Caviness J.N.: Clinical neurophysiology of myoclonus. Ch. 32 In: Hallett M., ed. Movement disorders. Handbook of clinical neurophysiology, vol. 6 Ikeda A., Kakigi R., Funai N., et al: 1. ElsevierAmsterdam2003: Cortical tremor: a variant of cortical reflex myoclonus. 521-548. Neurology 40. 1561-

1565.1990; Abstract 7 Caviness J.N., Kurth M.: Cortical myoclonus in Huntington's disease associated with an enlarged somatosensory evoked potential. Mov Disord 12. (6): 1046-1051.1997; Abstract 8 Uesaka Y., Terao Y., Ugawa Y., et al: Magnetoencephalographic analysis of cortical myoclonic jerks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 99. 141-148.1996; Abstract 9 Mima T., Nagamine T., Ikeda A., et al: Pathogenesis of cortical myoclonus studied by magnetoencephalography. Ann Neurol 43. 598-607.1998; Abstract 10 Mima T., Nagamine T., Mikuni N., et al: Cortical myoclonus. Sensorimotor hyperexcitability. Neurology 50. 933942.1998; Full Text 11 Brown P., Farmer S.F., Halliday D.M., et al: Coherent cortical and muscle discharge in cortical myoclonus. Brain 122. 461472.1999; Abstract 12 Caviness J.N., Adler C.H., Sabbagh M.N., et al: Abnormal corticomuscular coherence is associated with the small amplitude cortical myoclonus in Parkinson's disease. Mov Disord 18. 1157-1161.2003; Abstract 13 Fahn S.: Posthypoxic action myoclonus: review of the literature and report of two new cases with response to valproate and estrogen. Adv Neurol 26. 49-84.1979; Citation 14 Hauw J.J., Escourolle R., Baulac M., et al: Postmortem studies on posthypoxic and post-methyl bromide intoxication: case reports. Adv Neurol 26. 201-214.1979; 15 De Lean J., Richardson J.C., Rewcastle N.B.: Pathological findings in a case of hypoxic myoclonus treated with 5hydroxytryptophan and a decarboxylase inhibitor. Adv Neurol 26. 215-223.1979; Citation 16 Tai K.K., Bhidayasiri R., Truong D.D.: Post-hypoxic animal model of myoclonus. Parkinsonism Relat Disord 13. (7): 377381.2007; Abstract 17 Snead O.C.: Basic mechanisms of generalized absence seizures. Ann Neurol 37. 146-157.1995; Abstract 18 Savic I., Pauli S., Jan-Olof T., et al: In vivo demonstration of altered benzodiazepine receptor density in patients with generalized epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatr 57. 797-804.1994; 19 Deppe M., Kellinghaus C., Duning T., et al: Nerve fiber impairment of anterior thalamocortical circuitry in juvenile myoclonic epilepsy. Neurology 71. 1981-1985.2008; Full Text 20 Bradley C.A., Taghibiglou C., Collingridge G.L., et al: Mechanisms involved in the reduction of GABAA receptor 1-subunit expression caused by the epilepsy mutation A322D in the trafficking-competent receptor. J Biol Chem 23. (32): 2204322050.2008; Abstract 21 Murai M.J., Sassonia R.C., Zamboni A.H., et al: Characterization of the C-terminal half of human juvenile myoclonic epilepsy protein EFHC1: dimer formation blocks Ca2+ and Mg2+ binding to its functional EF-hand. Arch Biochem Biophys 477. 131138.2008; Abstract 22 Welty T.E.: Juvenile myoclonic epilepsy-epidemiology, pathophysiology, and management. Paediatr Drugs 8. (5): 303310.2006; Abstract 23 Roze E., Apartis E., Clot F., et al: Myoclonus-dystonia: clinical and electrophysiologic pattern related to SGCE mutations. Neurology 70. 1010-1016.2008; Full Text 24 Chan P., Gonzalez-Maeso J., De Rique Ruf F., et al: -Sarcoglycan immunoreactivity and mRNA expression in mouse brain. J Comp Neurol 482. 50-73.2005; Abstract 25 Yokoi F., Dang M.T., Li J., et al: Myoclonus, motor deficits, alterations in emotional responses and monoamine metabolism in -sarcoglycan deficient mice. J Biochem 140. 141-146.2006; Abstract 26 Hallett M., Chadwick D., Adam J., et al: Reticular reflex myoclonus: a physiological type of human post-hypoxic myoclonus. J Neurol Neurosurg Psychiatr 40. 253-264.1977; 27 Brown P.: Hyperekplexia. Handbook of clinical neurophysiology. ElsevierAmsterdam2003. p. 47989 28 Brown P., Thompson P.D., Rothwell J.C., et al: Axial myoclonus of propriospinal origin. Brain 114. 197-214.1991; Abstract 29 Cantello R., Gianelli M., Civardi C., et al: Focal subcortical reflex myoclonus. Arch Neurol 54. 187-196.1997; Abstract 30 Westmoreland B.F., Sharbrough F.W., Stockard J.J., et al: Brainstem auditory evoked potentials in 20 patients with palatal myoclonus. Arch Neurol 40. 155-158.1983; Abstract 31 Hopkins A.P., Michael W.F.: Spinal myoclonus. J Neurol Neurosurg Psychiatr 37. 1112-1115.1974; 32 Kono I., Ueda Y., Araki K., et al: Spinal myoclonus resembling belly dance. Mov Disord 9. (3): 325-329.1994; Abstract 33 Davis S.M., Murray N.M.F., Galea-Debono A., et al: Stimulus-sensitive spinal myoclonus. J Neurol Neurosurg Psychiatr 44. 884-888.1981; 34 Di Lazzaro V., Restuccia D., Nardone R., et al: Changes in spinal cord excitability in a patient with rhythmic

segmental myoclonus. J Neurol Neurosurg Psychiatr 61. 641-644.1996; 35 Deuschl G., Mischke G., Schenck E., et al: Symptomatic and essential rhythmic palatal myoclonus. Brain 113. 16451672.1990; Abstract 36 Deuschl G., Toro C., Balls-Sole J., et al: Symptomatic and essential palatal tremor 1. Clinical, physiological and MRI analysis. Brain 117. 775-788.1994; Abstract 37 Valls-Sole J.: Electrodiagnostic studies of the facial nerve in peripheral facial palsy and hemifacial spasm. Muscle

Nerve 36. 14-20.2007; Abstract 38 Jankovic J., Pardo R.: Segmental myoclonus. Clinical and pharmacologic study. Arch Neurol 43. 1025-1031.1986; Abstract 39 Brown P., Steiger M.J., Thompson P.D., et al: Effectiveness of piracetam in cortical myoclonus. Mov Disord 8. 6368.1993; Abstract 40 Ikeda A., Shibasaki H., Tashiro K., et al: Clinical trial of piracetam in patients with myoclonus: nationwide multiinstitution study in Japan. Mov Disord 11. 691-700.1996; Abstract 41 Koskiniemi M., Vleymen B., Hakamies L., et al: Piracetam relieves symptoms in progressive myoclonus epilepsy: a multicentre, randomized, double blind, crossover study comparing the efficacy and safety of three dosages of oral piracetam with placebo. J Neurol Neurosurg Psychiatr 64. 344-348.1998; 42 Fedi M., Reutens D., Dubeau F., et al: Long-term efficacy and safety of piracetam in the treatment of progressive myoclonus epilepsy. Arch Neurol 58. 781-786.2001; Abstract 43 Frucht S.J., Louis E.D., Chuang C., et al: A pilot tolerability and efficacy study of levetiracetam in patients with chronic myoclonus. Neurology 57. 1112-1114.2001; Full Text 44 Genton P., Gelisse P.: Antimyoclonic effect of levetiracetam. Epileptic Disord 2. 209-212.2000; Abstract 45 Obeso J.A., Artieda J., Rothwell J.C., et al: The treatment of severe action myoclonus. Brain 112. 765-777.1988; 46 Kyllerman M., Ben-Menachem E.: Zonisamide for progressive myoclonus epilepsy: long-term observations in seven patients. Epilepsy Res 29. 109-114.1998; Abstract 47 Frucht S.J., Houghton W.C., Bordelon Y., et al: A single-blind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor. Neurology 65. 1967-1970.2005; Full Text 48 Wallace S.J.: Myoclonus and epilepsy in childhood: a review of treatment with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide. Epilepsy Res 29. 147-154.1998; Abstract 49 Buchanan N.: The use of lamotrigine in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 5. 149-151.1996; Abstract 50 Sheth R.D., Gidal B.E.: Intravenous valproic acid for myoclonic status epilepticus. Neurology 54. 1201.2000; Full Text 51 Magarinos-Ascone C.M., Regidor I., Martinez-Castrillo J.C., et al: Pallidal stimulation relieves myoclonus-dystonia syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatr 76. 989-991.2005; 52 Caviness J.N., Forsyth P.A., Layton D.D., et al: The movement disorder of adult opsoclonus. Mov Disord 10. 2227.1995; Abstract 53 Pless M., Ronthal M.: Treatment of opsoclonus-myoclonus with high-dose intravenous immunoglobulin. Neurology 46. 583584.1996; Full Text 54 Ensink R.J.H., Vingerhoets H.M., Schmidt C.W., et al: Treatment for severe palatoclonus by occlusion of the eustachian tube. Otol 55 Bryce G.E., Morrison M.D.: Neurotol 24. 714-716.2003; Abstract Botulinum toxin treatment of essential palatal myoclonus tinnitus. J Otolaryngol 27. 213-

216.1998; Abstract 56 Lagueny A., Tison G., Burbaud P., et al: Stimulus-sensitive spinal segmental myoclonus improved with injections of botulinum toxin type A. Mov Disord 14. 182-185.1999; Citation 57 Carnero-Pardo C., Sanchez-Alvarez J.C., Gomez-Camello A., et al: Myoclonus associated with thoracodorsal neuropathy. Mov Disord 13. (6): 971-972.1998; Citation