DISTRIBUCION DE MEDICAMENTOS 3 6. INTERACCIONES DURANTE EL PROCESO DE DISTRIBUCION TABLA 01. INTERACCIONES DURANTE EL PROCESO DE ABSORCION DE MEDICAMENTOS.

7. BARRERAS BIOLOGICAS:

FIG.

01.

MEDICAMENTOS QUE ATRAVIESAN LA BARRERA HEMATOENCEFLICA PLACENTARIA Y LA LECHE MATERNA.

7.1 BARRERA HEMATOENCEFLICA: Anatmicamente, los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del organismo. En el endotelio apenas hay espacios intercelulares libres, estando todas las clulas pegadas unas a otras, impidiendo de esta manera la salida a travs de poros. Pero, adems el 85% de la pared vascular externa est recubierto por terminaciones astrocticas, que dificultan el paso de frmacos por difusin pasiva. Las condiciones de paso de la BHE pueden alterarse en situaciones tales como una inflamacin menngea, favoreciendo el paso de frmacos al interior cerebral. No obstante, existen reas cerebrales libres de tales dificultades, como puede ser por ejemplo el rea postrema. En los plexos coroideos, en el interior de los ventrculos, se forma el lquido cefaloraqudeo (LCR) donde se considera que la concentracin de frmacos es muy semejante a la existente en el espacio extracelular cerebral.

FIGURA 02. LA BARRERA HEMATOENCEFLICA. Es una separacin funcional entre el cerebro y el resto del organismo; y uno de los componentes de esta barrera se encuentra en los capilares sanguneos cerebrales, los cuales son menos permeables, que los del resto del cuerpo, a sustancias que circulan en la sangre. Los pies gliales, extensiones astrocticas que rodean los vasos capilares, tambin son parte de la barrera hematoenceflica. A la izquierda se muestra un capilar cerebral y a la derecha un capilar no cerebral. Ntese que la unin entre las clulas endoteliales de este ltimo muestran aberturas (fenestraciones) que los capilares cerebrales no poseen; stos, por lo contrario, contienen ms mitocondrias, proveedoras de energa de los sistemas de transportacin, que acarrean sustancias a uno y a otro lado de la pared capilar. Alteraciones patolgicas de la barrera: 1.- Inflamacin de las meninges. 2.- Aumento de la presin craneal. 3.- Isquemia. 4.- Anoxia. 5.- Neoplasias. 6.- Estados convulsivos. Alteraciones fisiolgicas: En el recin nacido no existe barrera la que demora 2 3 semanas en desarrollarse.

7.2 LA BARRERA PLACENTARIA: Al contrario que a nivel del SNC en la placenta no existen alteraciones morfolgicas que dificulten en paso de frmacos al interior del embrin o feto. De hecho, el paso de frmacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del frmaco y del flujo sanguneo placentario. Es por ello que casi cualquier frmaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. El concepto de que la placenta constituye una barrera para los frmacos es falso, el feto esta expuesto en cierto grado, a todos los frmacos administrados a la madre. En general, los frmacos liposolubles (morfina, barbitricos, anestsicos generales), pasan a travs de la placenta por difusin pasiva; la glucosa por difusin facilitada; los iones y aminocidos por transporte activo; las protenas (inmunoglobulinas) por pinocitosis; los amonios cuaternarios (relajantes musculares) y las sustancias hidrosolubles de alto peso molecular (mayor de 1000) no atraviesan la barrera placentaria. Por otra parte, dado que el pH de la sangre fetal es ligeramente inferior al de la sangre materna, tienden a acumularse en el feto los medicamentos de carcter bsico. En general deben evitarse los frmacos durante los 3 primeros meses de embarazo. Ejemplo de sus consecuencias pueden ser el sndrome alcohlico fetal en madres tomadoras crnicas ( corresponde al sndrome de privacin alcohlica visto en el feto), teratognesis, anomalas congnitas, etc. 7.3 HEMATOACUOSA (en el ojo). FIGURA 03. Barrera Hematoacuosa.

La estructura y el funcionamiento de la barrera hematoacuosa es francamente complejo y en su aspecto morfolgico participa tanto un componente epitelial como un componente endotelial. En su estructura es posible diferenciar una parte posterior, que restringe la penetracin de solutos a la cmara posterior, y una parte anterior que limita el paso de ciertas sustancias hacia la cmara anterior. Las estructuras anatmicas fundamentales implicadas en la barrera hematoacuosa son el cuerpo ciliar y el iris.

8. ACUMULACION Cuando la velocidad con que el frmaco es retirado de un tejido especfico es mucho menor que la de ingreso, se habla de acumulacin (concentracin) del frmaco. Los mecanismos de acumulacin ms frecuentemente observados son: Solubilidad: Si el frmaco es muy liposoluble presenta gran afinidad por el tejido adiposo el cual al ser muy poco perfundido dificulta el regreso del frmaco al torrente circulatorio. Unin a protenas especficas: Es el caso de la digoxina, la cual se une a protenas que nicamente se encuentra en tejido cardiaco. Las fenotiazinas (neurolpticos) se unen a la melanina presente en piel y ojos. Formacin de complejos: Las tetraciclinas reaccionan fcilmente con el calcio formando compuestos insolubles. Por esta razn se acumula en aquellos tejidos ricos en calcio (huesos y dientes) Activacin de sistemas de transporte: La mayora de frmacos adrenrgicos por su parecido estructural con la adrenalina, activan sistemas de transporte que concentran el frmaco en los rganos blanco. 9. EQUILIBRIO DE REDISTRIBUCION DE MEDICAMENTOS FIGURA 02: EQUILIBRIO DE DISTRIBUCION

10. VOLUMEN DE DISTRIBUCIN: TABLA 02: DEFINICION DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCION

La unin del frmaco a protenas y la salida del frmaco del interior vascular condicionan un parmetro que conocemos con el nombre de volumen de distribucin (Vd). Se define como Vd el volumen de agua corporal en el que el frmaco se encuentra realmente disuelto. Pero este parmetro de "Vd real" no es fcilmente medible por lo que recurrimos al "Vd aparente" que corresponde a: DOSIS Vd = ----------------Cp Decimos que este volumen de distribucin es aparente porque no refleja con exactitud dnde se encuentra el frmaco (Ver figura 02). Por ejemplo, si la Cp es muy baja el Vd ser muy alto, indicndonos que est acumulado en algn tejido; por el contrario, si el frmaco est muy unido a protenas la Cp ser alta y el Vd ser bajo. A pesar de ello nos sirve para conocer la distribucin corporal de un frmaco: Vd 3 litros ----------------- frmaco en plasma Vd 12 litros ----------------- frmaco en plasma + intersticio Vd 40 litros ----------------- frmaco en plasma + intersticio + clulas El valor clnico que representa conocer el volumen de distribucin es limitado. De manera muy general puede considerarse que si el Vd rgano diana el efecto farmacolgico tambin aumenta, disminuye. Pero si el Vd aumenta debido al depsito compartimento graso, entonces el efecto farmacolgico no contrario. aumenta a expensas del no obstante que la Cp de medicamento en el se ver incrementado, al

Es decir cambios en el Vd se reflejarn en la Cp que no forzosamente representan cambios en la respuesta farmacolgica.

FIGURA 02: ILUSTRACION DEL EFECTO DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCION DENTRO DE LOS TEJIDOS.

Variacin del Vd segn el paciente y sus caractersticas: 1.-La mujer embarazada aumenta su Vd, el frmaco tambin se dirige a los nuevos territorios. 2.-Edad: Los nios tienen mayor porcentaje de agua, a diferencia de los ancianos, cuyo porcentaje en grasa es mayor. Ello implica que la liposolubilidad es distinta para los distintas edades con un mismo frmaco. 3.-Patologa:Alteraciones de la perfusin sangunea perifrica. 4.-Hipoalbuminemia en frmacos de alta unin a ellos. 5.-Obesidad exagerada. 6.-Acidosis Metablica: altera la fraccin ionizada del frmaco. Deben considerarse estos factores al momento de dar los distintos frmacos.

TABLA 03. RELATIONSHIP BETWEEN THE EXTENT OF DISTRIBUTION AND VD IN A 70 KG NORMAL PERSON. (The numbers are only rough approximation) Vd, L 5 5-20 20-40 >40 % Body Weight Extent of Distribution 7 7-28 28-6 >56 Only in plasma In extracellular fluids In total body fluids. In deep tissues; bound to peripheral tissues

The extent of distribution of drugs are controlled by two main physicochemical properties: protein binding and partition coefficient.