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Gua de Fluoroquinolonas. Dr. A.R. Urdaneta B. y Dra. B.C. Urdaneta J. Dr. Ali Ayubi. Nov 2010

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA

FLUOROQUINOLONAS
ORIGEN.- Las fluoroquinolonas son agentes antibacterianos sintticos, que han venido desarrollndose extensamente a partir de modificaciones de la estructura qumica bsica del Acido Nalidixico, para optimizar su actividad antimicrobiana y propiedades farmacocinticas y disminuir sus efectos adversos. ESTRUCTURA QUMICA.- La caracterstica principal que distingue a la mayora de las fluoroquinolonas de su predecesor, el cido Nalidxico, es la adicin de un tomo de Fluor en posicin 6 y una molcula de piperazina en posicin 7.

Otras caractersticas estructurales que les confieren diferentes propiedades farmacocinticas y de espectro, permiten su clasificacin en 4 Generaciones, quedando el Acido Nalidixico, actualmente en desuso, como representante de la Primera Generacin. La Ciprofloxacina (II G), considerada el prototipo de las fluoroquinolonas, posee un anillo de ciclopropano en posicin 1. Gatifloxacina (III G) y Moxifloxacina (IV G) tambin poseen el mismo ciclopropano en posicin 1, pero adems tienen un grupo metilo o metoxi en posicin 8, por lo que algunos autores las denominan 8-metoxi-fluoroquinolonas. MECANISMO DE ACCION.- Las fluoroquinolonas actan en el citoplasma bacteriano, por lo que necesitan atravesar la membrana externa (en los gram -) y luego la membrana interna para alcanzar sus receptores en el citoplasma: las topoisomerasas. Se han descrito 4 tipos de topoisomerasas. En los procesos de replicacin o transcripcin del ADN las dos hlices del mismo deben ser separadas, lo cual resulta en superenrrollamiento positivo excesivo del ADN en el frente del punto de separacin. Para combatir este obstculo, la topoisomerasa II, tambin llamada Girasa del ADN, es responsable de la realizacin constante de un superenrrollamiento negativo en el ADN. Esto requiere que ambas hlices sean cortadas, cada nueve pares de bases nitrogenadas, por accin de las dos subunidades A de esta topoisomerasa, para permitir el paso de un segmento de ADN a travs del corte, y luego el corte es resellado por la accin de las dos subunidades B de la misma enzima. La 1

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topoisomerasa II, adems, remueve el exceso de ADN originado por replicacin en el extremo del superenrollamiento. La topoisomerasa IV ayuda a separar las molculas hijas de ADN. Las fluoroquinolonas inhiben a estas dos topoisomerasas conduciendo a un cese letal de la replicacin del ADN bacteriano, obtenindose un efecto bactericida. ESPECTRO ANTIMICROBIANO.- Los aspectos ms resaltantes de las existentes en Venezuela, no incluyen al cido nalidxico, el cual no tiene actualmente uso clnico. 1.-Todas las fluoroquinolonas son de amplio espectro. 2.-Tienen actividad dbil sobre gram positivos aerobicos y facultativos, y no deben utilizarse en este tipo de infecciones. Excepciones a este enunciado lo constituyen la Levofloxacina, considerada la unica FQ de IIG altamente efectiva contra Str. pneumoniae (incluyendo cepas Pen-RI y Pen-R) y Gatifloxacina (III G) y Moxifloxacina (IV G), en las cuales la actividad contra Str. Pneumoniae ha ido aumentando sucesivamente. Tambin son las ms activas contra S. aureus Met-S, aunque en estos casos se recomienda su uso combinadas con Rifampicina. Por estas razones algunos autores denominan a estas tres drogas, fluoroquinolonas activas contra gram positivos: FQ(GP). Adicionalmente, Ciprofloxacina y Levofloxacina (II G), son drogas de primera eleccin en el tratamiento del ntrax, particularmente ante la sospecha de cepas resistentes a la Penicilina. 3.- Los microorganismos gram negativos, son en lineas generales, mucho mas sensibles que los gram positivos. Las fluoroquinolonas tienen buena actividad contra Neisserias, Enterobacteriaceas, Ps. aeruginosa, Haemophilus, Vibrio, C. jejuni, F. Tularensis, L. Pneumophila y Aeromonas. Contra Ps. aeruginosa y otros gram negativos, la de mayor actividad contina siendo Ciprofloxacina. 4.- Algunos autores consideran que Levo, Gati y Moxifloxacina tienen cierta actividad contra anaerobios estrictos, incluyendo en el caso de Moxifloxacina al B. fragilis, sin embargo esta actividad es inferior a otros antimicrobianos activos contra anaerobios. 5.- Son activas contra Chlamidias y Micoplasmas. 6.- Ciprofloxacina, Ofloxacina y Moxifloxacina tienen actividad contra M. tuberculosis y otras especies de Mycobacterias; en estas infecciones deben utilizarse en combinacin con otros antimicrobianos. 7.- Moxifloxacina es activa contra Gardnerella Vaginalis. PRIMERAS ELECCIONES.Bacilos Gram positivos: B. anthracis (Ciprofloxacina o Levofloxacina) Cocos gram negativos: N. Gonorrhoae. Bacilos gram negativos: Enterobacteriaceas: E. coli K. pneumoniae P. vulgaris, Prov. rettgeri, M. morgagni Prov. stuartii Serratia Salmonella Shigella Y. enterocoltica Otros bacilos gram negativos: Ps. aeruginosa V. cholerae L. pneumophila 2

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CLASIFICACIN Y FARMACOCINETICA.CLASIFICACIN I Generacin Acido Nalidixico II Generacin CIPROFLOXACINA Norfloxacina Ofloxacina Lomefloxacina LEVOFLOXACINA Pefloxacina III Generacin GATIFLOXACINA IV Generacin MOXIFLOXACINA V de Adm Biod(%) T1/2 (hs.) Exc.Renal (%) Interv.Adm. -------------------- -----------------------------------

Oral -I.V. Oral Oral - I.V. Oral Oral -I.V. Oral - I.V.

70-80 30-50 >95 80 >99 >95

3.3 3.3 5.0 7.8 6-8 10.5

29 27 73 66 80 11

c/12 hs. c/24 hs.

Oral -I.V.

96

7.8

72

Oral -I.V.

92

10-14

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VIAS DE ADMINISTRACIN.1.- VIA ORAL: a) Las fluoroquinolonas son absorbidas en alto porcentaje por va oral, con excepcin de la Norfloxacina (30 a 50% biodisponibilidad), lo cual sin embargo hace a sta til en el tratamiento de infecciones intestinales por microorganismos sensibles a estos antimicrobianos. b) Debe tenerse el cuidado de no administrarlas por va oral conjuntamente con productos que contengan Ca, Mg, Al, Bi, Fe, Zn o Sucralfato, pues estos agentes interfieren con la absorcin de estas drogas. c) Ofloxacina, Levofloxacina, Gatifloxacina y Moxifloxacina deben administrarse 4 horas antes o despus de la ingestin de comidas, pues stas tambin impiden su absorcin. 2.- VIA ENDOVENOSA: a) Slo se justifica cuando existen contraindicaciones para la va oral, ya que la absorcin gastrointestinal ocurre en alto porcentaje para la mayora de ellas. b) Las fluoroquinolonas no deben administrarse rpidamente en forma de bolo por va intravenosa, ni en venoclisis de larga duracin. Las preparaciones para esta va deben ser diludas previamente en un volumen apropiado y administradas en una hora aproximadamente. c) No todas las fluoroquinolonas existen en preparaciones para uso endovenoso. Las presentaciones y sus compatibilidades varan para cada FQ. La mayora se presentan en soluciones concentradas, usualmente en agua esteril o dextrosa al 5%, que pueden ser diludas con soluciones: de ClNa al 0,9%; Ringer lactato; glucosada al 5% y 10%; fructosa al 10%, y mezclas de glucosada al 5% con 0,30% o 0,45% de ClNa, o en bolsa flexibles conteniendo la FQ previamente diluda en dextrosa al 5% para ser administradas sin mayor dilucin.

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Pefloxacina, se presenta en ampollas de 400mg en 5 ml de agua esteril para ser diluda en 250 ml de solucin glucosada al 5%. No debe administrarse con soluciones que contengan cloruros por el riesgo de precipitacin. 3.- USO TOPICO (SOLUCIONES OFTALMICAS): a) Ciprofloxacina, Lomefloxacina y Norfloxacina se presentan en soluciones al 0,3% para tratamiento de infecciones superficiales oculares y sus anexos. DISTRIBUCIN.- La unin a protenas plasmticas vara desde un 10% para Lomefloxacina hasta el 50% para Moxifloxacina. El volumen de distribucin es alto, obtenindose en orina, rin, pulmn, tejido prstatico, higado, bilis, heces, y en clulas fagocticas como los neutrfilos y macrfagos, concentraciones mayores que en el suero. En el tejido seo y liquido prosttico las concentraciones son menores que las sricas. En el LCR , Ciprofloxacina, Levofloxacina y Gatifloxacina alcanzan concentraciones de un 26%, 30 a 50% y 36%, respectivamente, en relacin a las concentraciones sricas. En el feto y leche materna pueden alcanzar concentraciones variables. METABOLISMO Y EXCRECIN .-Las fluoroquinolonas de menor porcentaje de excrecin renal pueden ser parcialmente metabolizadas a nivel heptico originando metabolitos inactivos, o ser eliminadas parcialmente no metabolizadas por bilis, pudiendo ocurrir un ciclo enteroheptico; tal es el caso de Ciprofloxacina y Norfloxacina. Pefloxacina tiene la peculiaridad de ser metabolizada a Norfloxacina, ha sido retirada del mercado en EE.UU. Moxifloxacina es metabolizada aproximadamente en un 50% por conjugacin con cido glucurnico o sulfatos, un 25% se excreta inalterada en las heces y un 20% en la orina. Gatifloxacina, aunque es eliminada en un 72% por el rin, la fraccin restante puede ser metabolizada a glucurnidos. Debido a esta falta de biotransformacin por enzimas de Fase 1, se consideran a estas 8-metoxi-fluoroquinolonas, relativamente libre de interacciones metablicas importantes descritas para otras FQs. Para las eliminadas en alto porcentaje por el rion, operan mecanismos tanto de filtracin glomerular como de secrecin tubular. Se recomienda ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal. EFECTOS ADVERSOS.- Las fluoroquinolonas son generalmente bien toleradas. Los efectos adversos ms comunes implican: El tracto gastrointestinal: 3% a 17% de los pacientes refieren nuseas moderadas, vmitos o malestar abdominal. A nivel del SNC: 0,9% a 11% de los pacientes pueden presentarse cefalea y mareos moderados. Alucinaciones, delirio y convulsiones han sido descritos en sujetos que han recibido concomitantemente teofilina o fenbuprofeno. Rash, prurito o reacciones de fotosensibilidad: 0,5 a 2%. Erosin permanente del cartlago de crecimiento se ha observado en animales inmaduros, por la cual est contraindicado su uso en nios, adolescentes y madres en perodo de lactacin; sin embargo, han sido administradas a nios con fibrosis quistica, o infecciones urinarias complicadas y resistentes a multiples antimicrobianos, 4

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observndose sntomas articulares que han sido reversibles. Si resulta ineludible su administracin a nios y adolescentes, debe vigilarse prospectivamente la aparicin de destruccin del cartlago. Artritis y tendonitis reversibles, han sido descritas en mayores de 65 aos, que en algunos casos ha evolucionado hacia la inflamacin y ruptura del tendn de Aquiles. Abortos y teratognesis ocurren en varias especies animales, por lo cual se contraindica tambin su uso en el embarazo. Alargamiento del intervalo QTc puede ocurrir con cualquiera de estos agentes, aunque ha sido menor con Ciprofloxacina. Se recomienda evitar el uso conjunto de FQs con drogas que potencialmente pueden producir este mismo efecto. Reacciones locales por su uso EV, flebitis y tromboflebitis, cuando se administran por venas pequeas; se recomienda utilizar siempre venas de mayor dimetro. Elevacin de transaminasas, leucopenia y eosinofilia transitorias: 0,2 a 3%. Hiper o hipoglicemia, por mecanismos desconocidos. Esto es de gran importancia en pacientes diabticos que reciben insulina, y se suma a las interacciones metablicas que pueden ocurrir con hipoglicemiantes orales. INTERACCIONES.Metablicas: pueden inhibir el metabolismo de teofilina, warfarina,digoxina, midazolam, y gliburide. Con drogas que potencialmente pueden producir alargamiento del intervalo QTc, lo cual puede originar arritmias graves, tales como torcedura de la punta y fibrilacin ventricular, particularmente si existe adems hipokalemia, hipomagnesemia, o bradicardia. Ej. de tales drogas tenemos: antiarrtmicos: amiodarona, disopiramida, flecainida, procainamida, quinidina, sotalol; antimicrobianos: eritromicina, claritromicina, foscarnet, mefloquina, pentamidina; antihipertensivos: bepridil, isradipina, nicardipina; psicofrmacos: fluoxetina, sertralina, triciclicos, venlafaxina, haloperidol, droperidol, fenotiazinas, pimozida, quetiapina, ziprasidona; otros: salmeterol, sumatriptan, fosfenitona, indapamida, tamoxifeno.

Dr. Antonio R. Urdaneta B. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. LUZ. Dra. Belisa C. Urdaneta J. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Odontologa. LUZ. Septiembre de 2003