INTRODUCCION A LA PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGA DEFINICIN

La psiconeuroinmunoendocrinologa (PNIE) comprende el estudio de la relacin de los mecanismos regulatorios y de control del organismo. La comunicacin entre sus componentes es determinada por diferentes tipos de sealizacin molecular, conformando as distintos subsistemas en permanente interrelacin. Clsicamente tenemos un subsistema psquico-neurolgico dado por los neurotransmisores, neuromediadores y neuromoduladores, otro inmunolgico, dado por las interleuquinas e

inmunomediadores y otro endocrinolgico dado por las hormonas y pptidos. Pero hoy sabemos que cada uno de los componentes que forman la PNIE es capaz de interrelacionarse con otro o bien actuar sobre s mismo (automodulacin) mediante todos los idiomas PNIE, as, ningn mensajero es propio de un sistema sino que todos son "vehculos de informacin" psico-neuro-inmuno-endcrinos. Podramos decir, en sentido amplio, que se trata de los sistemas de comunicaciones entre las distintas partes del organismo, conceptualizados en una red de trabajo interrelacionada (network) que deben funcionar armnicamente como un todo y en permanente interconexin con el medio en que se desarrollan.

NEUROANATOMA Y NEUROFISIOLOGA
El sistema PNIE est constituido por distintos subsistemas con bases anatmicas y funcionales propias e interrelacionadas. A continuacin describiremos a cada uno de ellos, como base terica para posteriormente describir la fisiologa y la fisiopatologa de cada eje PNIE en sucesivas entregas.

I. Psicolgico
Este nivel se encuentra expresado fundamentalmente por los circuitos lmbico, paralmbico y pineal. Estas estructuras son las encargadas de la exteriorizacin de las conductas ante el procesamiento de las emociones. 1) Circuito Lmbico: es el circuito de lo vital, de lo propioceptivo, de lo primigenio, de lo visceral y de lo ancestral; estando compuesto de varios centros fundamentales:

Hipocampo: responsable de las memorias propias y de las memorias genticas o instintos. Es el sitio de mayor interaccin PNIE, con receptores para esteroides y otras sustancias, dependiendo de esta

estructura la modulacin de varios ejes gonadales (principalmente en el stress homeosttico y en el distress). Su alteracin fisiolgica y su reduccin anatmica se observa en enfermedades que cursan con hipercortisolemia (depresin endgena, distress o stress crnico) o hipocortisolemia (depresin atpica, sindrome de fatiga crnica, sndrome de stress postraumtico) Amgdala: responsable de la autopreservacin y de las vivencias de familiaridad, procesador del disparo conductual de "fight, flight, faint y freeze" en respuesta a alguna amenaza. Sus centros mediobasales son ms antiguos y conectan con el resto del sistema lmbico, sus ncleos corticolaterales son ms nuevos y conectan con el telencfalo. Septum: responsable de la preservacin de la especie (los mecanismos de moderacin septohipocampales son fundamentales en la gnesis de la ansiedad como veremos en la segunda parte de este curso) Comisura anterior: responsable de la conexin de fibras blancas lmbicas de ambos hemisferios. Es al sistema lmbico lo que el cuerpo calloso es al telencfalo. Ambos presentan ms fibras de asociacin en cerebros femeninos que masculinos. Ganglios basales lmbicos: accumbens y fundus striati, encargados de darle estabilidad a las conductas instintivas (al igual que el estriado extrapiramidal lo hace con el movimiento). El estriado ventral es psiquitrico, describindose alteraciones funcionales en desordenes afectivos y psicosis. De este modo este sistema nos conecta con lo ms primitivo, lo ms arcaico o ancestral de nuestras emociones y conductas. Decimos que me permite la vinculacin de mi persona conmigo mismo.

2) Circuito Paralmbico: es el circuito de lo valorativo, del dar importancia, de jerarquizar y est compuesto por: Cortezas tempobasolateropolar y entorrinal: conectan lo sensorial con lo protoptico y lo emocional. Dan sentimiento a las sensaciones. Recordemos que en las alteraciones del neurodesarrollo, descriptas en la gnesis de las psicosis, se describen fallas en la migracin en las capas basales con falta de maduracin de sus clulas. Corteza orbitaria: sede del "yo social". Acta como la corteza de la censura, evitando actos pulsionales en aras de un bien comn, es una de las cortezas que ms nos diferencias de nuestros primos primates. Su disfuncin est descripta en psicpatas impulsivos y su hiperactividad en melncolicos inhibidos graves. Corteza prefrontal: cumple una funcin cognitiva y de intelectualizacin de las vivencias. Es la corteza del razonamiento y sus connatos emocionales, disminuyendo su funcin en los estados de deterioro cognitivo. Su componente dorsolateral es responsable de la funcin ejecutiva, que se pierde en las psicosis y en las enfermedades mentales crnicas.

Cortezas asociativas: vinculan los centros sensoriales primarios que recepcionan la seal sensorial con el reconocimiento y el procesamiento de la misma. Valga como ejemplo que con la corteza visual 17 vemos forma y dimensin, con la 18 obtenemos mejor definicin y reconocimiento pero solo con la 19 logramos el reconocimiento fsico y emocional de un objeto o sujeto. Cerebelo: considerado un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina del equilibrio motor, sensorial y conductual. Este rgano del SNC estuvo mudo (o mejor dicho, nosotros fuimos sordos a l) durante mucho tiempo, en que solo lo vinculabamos al movimiento motor. Hoy sabemos que alteraciones funcionales en su conexin con circuitos fronto-talmicos forman parte de la etiopatogenia de varias psicosis de aparicin temprana. As, este sistema paralmbico, filo y ontogenticamente ms nuevo que el lmbico, me permite relacionarme con los otros, mis congneres.

3) Circuito Pineal: es el responsable de la traduccin de las seales lumnicas en qumicas, permitiendo la sincronizacin de los ritmos biolgicos endgenos (ritmos circadianos), con los ritmos externos. Iniciandose en las clulas ganglionares retinales, se integra en el ncleo supraquiasmtico hipotalmico (marcapasos endgeno) y termina en la glndula pineal. Esta produce al menos veinte sustancias diferentes que actan como sincronizadores de distintos ritmos biolgicos. Entre las ms importantes podemos mencionar a la melatonina, la arginina, la vasopresina y el factor inhibidor de la secrecin de gonadotrofinas (GIF). El sistema permitir la sincronizacin de los ritmos internos hipotalmicos con los ritmos exgenos dados por los llamados zeitgebers o dadores de tiempo como el ciclo luz-oscuridad, la disponibilidad de alimento y la estacionalidad, entre otros. Le dedicaremos una detallada revisin en la entrega N 12 sobre cronobiologa As este sistema me permite vincularme con el mundo que me rodea y preveer y anticipar probables cambios en el medio ambiente.

Concluimos entonces que todo mensaje o estmulo externo se recibe en el telencfalo (cerebro nuevo o neocortezas o hemisferios), se discrimina y se ordena protopticamente en el diencfalo (el cerebro animal o medial) y se responde con conducta motora mediada por neurotransmisores o conducta autonmica o conducta emocional mediada por otros neuromediadores.

II. Neurolgico
Se expresa por el SNC y SNP, fundamentalmente mediante neurotransmisores y neurorreguladores. Los neurorreguladores se encuentran en mayor nmero que los neurotransmisores e incluyen, entre otros a los pptidos hipotalmicos, enterohormonas y citoquinas.

Recordemos que la glia es fundamental como componente del SNC y que se encarga de funciones de crecimiento, de soporte, de conduccin, de produccin de factores de crecimiento neurales y de fenomenos de neuroplasticidad Debemos detenernos y explicarlo sencillamente pero de forma completa, los sistemas de neurotransmisin y los sistemas de conduccin de seales del SNC, pero por motivos didctico de programacin, lo haremos en la entrega N 2

III. Endocrinolgico
El Hipotlamo, como principal estructura neuroendcrina est conformado por la regin cerebral que rodea el sector inferior del tercer ventrculo, extendindose desde el quiasma ptico a los cuerpos mamilares. Se encuentra conectado entre s, con la neocorteza, con las otras reas cerebrales y con el sistema inmune. Produce factores peptdicos o glucopeptdicos uni o multifuncionales que regulan en forma inhibitoria o estimulatoria la liberacin de hormonas hipofisarias, las que a su vez regulan a las hormonas perifricas. De esta forma, se vinculan y regulan las conductas efectoras (endocrinas) con los estmulos viscerales y/o emocionales. Detallaremos ms adelante (entregas N3 a N 10) las principales vas endocrinas involucradas y neoconceptualizadas como ejes crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-perifricos. En cada uno

describiremos la fisiologa, los mecanismos centrales y perifricos que intervienen en su regulacin y su alteracion descripta en la etiopatogenia de las principales enfermedades psiquitricas. Todos los sistemas se interrelacionan entre si como iremos viendo en sucesivas entregas

iV. Inmunolgico
El sistema inmune (= exento de) posee como principal funcin la discriminacin entre lo propio y lo ajeno. Comparte esta funcin con el SNC adems de ser los dos nicos sistemas del organismo con capacidad de memoria y de aprendizaje. Ambos tienen regulacin por maduracin y apoptosis, es decir, que comparten caractersticas afines, no habituales para otros sistemas (una clula parietal gstrica no discrimina si el cido lo produjo su medio o proviene de un alimento, el SNC si diferencia lo propio y el sistema Inmune tampoco debiera cometer dos veces el mismo error salvo en las enfermedades autoinmunes). Revisaremos este concepto en la entrega N 11. Sus celulas efectoras se dividen en distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos segn sus CD o clusters de diferenciacin; que son grupos de anticuerpos monoclonales utilizados como marcadores de maduracin o de activacin linfocitaria.

Son fundamentales en el sistema inmune los procesos de comunicacin mediados por sustancias llamadas citoquinas. Dentro de las citoquinas estn las linfoquinas con actividad predominantemente linfocitaria y dentro de estas las interleuquinas. Tradicionalmente se denominaron interleuquinas a los mediadores leucocitarios que no haban recibido un nombre anterior de acuerdo con sus funciones; como ya lo habian recibido otras interleuquinas como los factores de crecimiento, los interferones y los factores de necrosis tumoral. Todas las citoquinas son plurifuncionales y actan siempre en forma complementaria. Para poder

conceptualizarlo mejor pensemos que cada una de ellas es una palabra en una frase de citoquinas que ser parte del mensaje producido; el resto del sistema inmune y de sus sistemas relacionados slo escucha y responde al mensaje final. As, las interleuquinas: Son unidades de informacin producidas en una clula de diferentes tipos celulares que ejercen su accin sobre otras clulas de la misma o de diferente estirpe. (pleiotrofismo). Son inmunotransmisores que vehiculizan informacin en el sistema PNIE. Componen sistemas de regulacin autcrina, parcrina y endocrina. Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas

o inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional). Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecfica como especfica. La regulacin ejercida es breve y autolimitada. Determinan diferentes efectos sobre una misma clula blanco (target). Sus acciones son a menudo redundantes. La accin de una est influenciada por otras. Poseen seales especficas para regular la expresin de muchos de sus receptores. La mayora de sus respuestas celulares requieren sntesis de ARNm y protenas. Actan regulando la divisin de muchas clulas blanco (ej: GF).

Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos, que pueden ser: Mediadores de inmunidad natural o inespecfica (IFN, TNF, IL-1, IL-6); Reguladores de activacin, diferenciacin y crecimiento de linfocitos ( IL-2, IL-4 ) Reguladores de mediacin inflamatoria (IFN , IL-10, IL-5, IL-12, MIF); Estimuladores de crecimiento y maduracin de leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, CSF, M-CSF). Ya dijimos que la relacin entre los cuatro sistemas se objetiva en la expresin recproca de receptores a sustancias comunes en clulas de cada uno. Es as que citoquinas, hormonas, neurotransmisores y neuropptidos encontrarn sus receptores especficos distribuidos en todos los tejidos. A modo de IL-11, GM-

ejemplo citamos al linfocito que expresa receptores a corticoides, VIP, insulina, estradiol, prolactina, testosterona, ACTH, agentes adrenrgicos, sustancia P, somatostatina, encefalinas y endorfinas. Podramos pensar que los linfocitos se comportan como verdaderas hipfisis perifricas circulantes. La gran mayora de estos factores son sintezados in situ, ya que estas clulas no tienen capacidad de almacenamiento y su liberacin es mediada por estmulos antignicos. A modo de ejemplo diremos que la ACTH hipofisaria se produce, almacena y libera en cantidades suficientes, pero debe viajar por el torrente sanguneo para ejercer su accin sobre la suprarrenal; los linfocitos, en cambio, producen cantidades mnimas pero infinidad de ellos la secretan frente a la glndula produciendo la misma accin en funcin del tiempo. (as un estado infeccioso puede tener la misma manifestacin de astenia y dficit sistmicos que la depresin endgena como veremos en la segunda parte de este curso). Todos los sistemas estn en permanente relacin y la modificacin en uno dar indefectiblemente cambio en el otro, en el siguiente grfico damos ejemplo de ello. Esto ser mejor comprendido luego de leer cada uno de los ejes en las sucesivas entregas.

CONCLUSIONES
Con la ntima interrelacin de los sistemas psicolgico, neurolgico, endocrinolgico e inmunolgico se conforma el sistema psiconeuroinmunoendocrino, que recalquemos es el realmente responsable de las respuestas adaptativas e integrativas desde y hacia el medio. Nadie duda que una situacin emocional pueda influir sobre el cuerpo y determinar o modificar una enfermedad, ni tampoco que una enfermedad pueda modificar la reaccin psicolgica del individuo hacia los dems y hacia el medio. Entendiendo los mecanismos psiconeuroinmunoendocrinolgicos que describimos someramente en este curso comprenderemos este causalismo. La desregulacin del sistema PNIE produce enfermedad que puede manifestarse en el plano fsico o psicolgico. Queda claro que cualquier patologa se expresa primordialmente en un sistema pero conlleva, indefectiblemente, a una alteracin en todo el resto del circuito. Sin embargo la repercusin psicolgica o emocional excede a la orgnica. No respondemos todos del mismo modo al mismo stress. Sabemos que la respuesta multimodal al stressor no depende de la calidad del mismo sino de la evaluacin cognitiva individual que cada uno hace, de acuerdo con el bagaje sociogentico-cultural que arrastra. La PNIE nos ensea lo errado del concepto de equilibrio. Lo normal es la adaptacin circadiana, metablica, endcrina y psicolgica a cambios permanentes. La fluctuacin y la adaptabilidad definen la salud. La prdida de esta capacidad es la enfermedad. Como conclusin final digamos que toda experiencia conflictiva o traumtica puede producir cambios orgnicos. Un hecho traumtico externo puede quedar grabado en tres tipos de memoria: la sensorial corta, la lmbico-temporal larga o la inmunoendcrina, que es eterna. En resumen, la PNIE pretende estudiar a la enfermedad como el resultado de la ruptura de un sistema. Tradicionalmente cada especialidad mdica entiende a la enfermedad slo parcialmente, parcialidad producto de un pensamiento unicausal y simplista. El ser humano es una complejidad de sistemas que nosotros dividimos para entender y aprender, pero no debemos perder el concepto de que el todo es ms que la suma de las partes. Solo as, ms que aprender, aprehenderemos la salud y la enfermedad. La PNIE recupera la versin holstica de la Medicina hipocrtica pero sin olvidar la singularidad de cada ser. Slo en la interaccin del hombre biolgico, psicolgico y social con su medio se entiende que no hay enfermedades sino enfermos.

VIVENCIAS y ENFERMEDAD
Nadie duda que una situacin emocional pueda influir sobre el cuerpo y determinar o modificar una enfermedad, ni tampoco que una enfermedad pueda modificar la reaccin psicolgica del individuo hacia los dems y hacia el medio. Entendiendo los mecanismos psiconeuroinmunoendocrinolgicos que describimos someramente en este mdulo comprenderemos este causalismo. El estudio ms notorio es el estudio epidemiolgico de House et al., quienes evalan que el aislamiento afectivo es un factor de riesgo metablico tanto o ms importante que el tabaquismo, la hipertensin arterial o la obesidad. Tambin en un estudio retrospectivo Rozansky muestra como la depresin es el factor predisponente ms importante para enfermedad cardiovascular, por sobre la obesidad, el sedentarismo y el uso de drogas. Al hablar de stress en la ltima entrega de este ciclo comprenderemos las bases

psiconeuroinmunoendcrinas de estos fenmenos.

STRESS Y NEURODESARROLLO. Vivencias traumaticas tempranas

Para ejemplificar la importancia del sistema PNIE, en la gnesis de la enfermedad psiquitrica temprana explicaremos como las vivencias infantiles producen rupturas de equilibrio iniciales que se expresan en discapacidades de por vida. Los factores estresantes influyen en el desarrollo y la modelacin de todas las respuestas psiconeuroinmunoendcrinas. As, el rol de las llamadas "situaciones traumticas" sobre los procesos del neurodesarrollo ha sido en los ltimos aos un tema con gran nmero de investigaciones, las cuales muestran cada vez con mayor contundencia el papel determinante de las mismas tanto en la vida tanto pre como post natal. Hoy sabemos que muchas regiones del cerebro continan con neurognesis en la vida postnatal dado que se encuentran en estados pre-mitticos; entre ellas podemos mencionar al bulbo olfatorio, el hipocampo y el cerebelo. De igual forma tambin continan postnatalmente ciertos procesos de gliognesis cerebral. Se ir dando, entonces, en forma permanente una remodelacin (troquelado en el sentido de Lorenz) de las estructuras y las funciones del SNC. Debemos entonces aceptar que aquellas experiencias vitales, fundamentalmente tempranas, vividas como factores estresantes ya sean de carcter real y objetivable

(afecciones sistmicas, mal nutricin, catstrofes, etc.) o vivenciales menos objetivables (traumas psicolgicos, conflictos fantaseados, etc.), se objetivarn en alteraciones biolgicas. Sin importar el tipo, mientras estas experiencias sean evaluadas por el individuo como estresantes, mostrarn una interaccin con otros factores concomitantes (genticos, biolgicos, ambientales, psicolgicos, socio-culturales). De esta forma, el procesamiento individual ante los estmulos estar ntimamente relacionado con dichas trazas biolgicas, dando como resultante diferentes patrones de afrontamiento al stress. Son ya clsicos los trabajos de pacientes con abuso o maltrato infantil (incluyendo aqu no slo la agresin sino tambin el abandono) que muestran mayor vulnerabilidad a la depresin, a los trastornos de ansiedad y una menor capacidad de respuesta a factores estresantes en la edad adulta. Esto muestra claramente la influencia de las experiencias tempranas sobre las respuestas conductuales futuras, tanto normales como patolgicas. A nuestro criterio, este grfico que corresponde a Hein y Nemeroff es el correlato psiconeuroendcrino de las series complementarias freudianas.
Eventos adversos tempranos

Predisposicin gentica

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurognesis Aumento neurotoxicidad

Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Alteraciones Biolgicas

Cambios Conductuales y Emocionales - Depresin - Ansiedad

Lopez Mato, 03 adaptado deNemeroff

El fenotipo vulnerable tiene entonces hiperactividad lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal, hipertono noradrenrgico, aumento de los fenmenos de neurotoxicidad y disminucin de los fenmenos de neurognesis. A su vez, por la ntima interrelacin entre todos los sistemas psiconeuroinmunoendcrinos, este aumento de CRH llevar a una hipofuncin tiroidea y somatotrfica (consecuencia del aumento de somatostatinas) con modificaciones prolactnicas y alteraciones en el eje gonadal (consecuencia del aumento de

endorfinas). Es asimismo importante la inmunosupresin que se produce. Estas relaciones y consecuencias se detallaran en las futuras entregas al describir cada eje. Todas estas alteraciones se gatillan ante vivencias traumticas y condicionan respuestas adaptativas patolgicas que pueden perdurar de por vida.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

Bonet J, Luchina C: El estrs, la integracin central de la respuesta y el sistema de respuestas neuroinmunoendcrinas. En: Estrs y procesos de enfermedad. Arias P. y col. Ed. Biblos. Buenos Aires, Argentina. 1998. Boullosa O. Desrdenes Afectivos. en: Lopez Mato A., Boullosa O., Mrquez C. (Compiladores). Psiquiatra Neoclsica Vol. (I). Ed. Toquito. Buenos Aires, Argentina. 1996 Bremner JD., Narayan M., Andreson ER., et al.: Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 157. 2000. Bremner JD., Randall P., Scott TM., et al.: MRI-based meansurement of hippocampal volume in patients with combat-related post-traumatic stress disorder. Am J Psychiatry.153 (12) 1996 Guitelman A et al. Unidad Hipotlamo-Hipofisaria. Neuroendocrinologa Cnica.. Edimed. Buenos Aires, Argentina. 1983 Gurvits TV., Shenton ME., Hokama H., et al.: Reduced hippocampal volume on magnetic resonance imaging in chronic PTSD. Biol Psychiatry 40. 1996. Hein C., Nemeroff C.B.: The impact of early adverse experiences on brain systems involved in the pathophysiology of anxiety and affective disorders. Biol Psychiatry 1999 Holsboer F, Grasser A, Friess E, et al.: Steroid effects on central neurons and implications for psychiatric and neurological disorders. Ann NY Acad Sci. 1994 House J, Landis K, Umberson D. Social Relationships and Health, Science, 241: 1988 Illa G..:Inmunidad. Su interelacin psiconeuroendocrina. En: Lopez Mato A.

Psiconeuroinmunoendocrinologa. Aspectos epistemolgicos, clnicos y teraputicos. Ed. Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2002 Lopez Mato A: Psiconeuroinmunoendocrinologa. En: Lopez Mato A., Boullosa O., Mrquez C.. Psiquiatra Neoclsica Vol. I. Ed. Toquito. Argentina, Buenos Aires. 1996 Lopez Mato A. Introduccin a la Psiconeuroinmunoendocrinologa. En:

Psiconeuroinmunoendocrinologa II Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para neoparadigmas. Ed. Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004 Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinologa. El todo es ms que la suma de las partes. En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de gnero en salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004 Lopez Mato A. Stress, resiliencia y acritud. En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de gnero en salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004

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Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinologa. En: Marchant N, Monchablon A. Tratado de Psiquiatra. Grupo Gua. Buenos Aires, Argentina. 2005 Moline M, Wagner D.: Neuroendocrine and other biological rhythms in psychiatric illness. In: Nemeroff CH. Loosen P. Handbook of clinical psychoneuroendocrinology. Guilford press. NewYork. 1987 Nemeroff ChB; Loosen PT. Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. The Guilford Press. New York. 1987 Rozados R, Bokser L: Psiconeuroendocrinologa. En: Guitelman, A. y col. Unidad HipotlamoHipofisaria. Neuroendocrinologa clnica. Edimed. Buenos Aires. Argentina, 1983 Vacas MI; Ritta M; Cardinali D. La Glndula pineal. En: Guitelman A. Unidad HipotlamoHipofisaria. Neuroendocrinologa Clnica. Edimed. Buenos Aires, Argentina. 1983 Yehuda R., Boissoneau D., Mason JW., et al. Glucocorticoid receptor number and cortisol excretion in mood, anxiety, and psychotic disorders. Biol Psychiatry 34. 1993

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