Revista Argentina de Endocrinologa y Metabolismo Copyright 2003 por la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo

Vol 40 No. 3

TRABAJO ORIGINAL

Estudio multicntrico retrospectivo de incidentalo mas hipofisarios.

Retrospective study of incidentally discovered pituitary lessions.
Fainstein Day, Patricia; Guitelman, Mirtha; Artese, Rosa; Fiszledjer, L.; Chervin, A.; Vitale, M.; Stalldecker, Graciela; De Miguel, V.; Cornal, Dora; Alfieri, Anala; Mallea Gil, Susana; Aurea, J.
Departamento de Neuroendocrinologa de la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo, Buenos Aires (1202).

Resumen
La prevalencia de lesiones hipofisarias previamente no sospechadas (incidentalomas hipofisarios) ha sido estudiada en autopsias y por mtodos diagnsticos por imgenes (tomografa computada /TAC, y resonancia magntica nuclear /RMN) siendo estimada en 6 al 27% en las necropsias y 10 al 37% de los estudios por TAC/RMN, segn las series. Casi todas las lesiones observadas son microincidentalomas y el 50% seran inmunohistoqumicamente positivos para prolactina. Sin embargo, en la prctica clnica, muchos de los pacientes con incidentalomas hipofisarios (IH) referidos al endocrinlogo o neurocirujano para su evaluacin, portan macroincidentalomas que pueden asociarse a transtornos neurolgicos y/o disfuncin endcrina. Objetivos: Establecer la incidencia de macro vs. microinicidentalomas hipofisarios, la morbilidad endcrina y/o neurolgica asociada y la necesidad de tratamiento quirrgico y/o endocrinolgico en pacientes estudiados en los ltimos seis aos (1994-2000) en varios hospitales con centros endocrinolgicos de la ciudad de Buenos Aires. Pacientes y Mtodos: El estudio incluy la evaluacin retrospectiva de 46 pacientes portadores de IH (22 varones), edad 16-77 a.Treinta y ocho de los pacientes fueron seguidos durante 0.75 a 6 aos (mediana 3.2 a). Inicialmente todos los pacientes fueron estudiados con dosajes hormonales, campo visual y RMN que fueron repetidos durante el seguimiento. Resultados: Ventinueve (63%) de los 46 pacientes presentaban macro-IH y 17 (37%) eran micro-IH. Ventitrs (75%) de los macro-IH eran portados por pacientes de sexo masculino y todos los varones menos uno presentaron macro-HI. Diez (21.7%) se asociaron a defectos del campo visual. Las causas que llevaron a la RMN fueron, en orden de frecuencia: cefaleas crnicas leves a moderadas (33%), trauma craneoenceflico (15%), sinusitis (15%), accidente vascular cerebral (12.5%), vrtigo (7.5%), convulsiones (5%), disminucin de la memoDireccin Postal: Dra. Patricia Fainstein Day, Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano, Gascn 450, Ciudad de Buenos Aires. E-mail: pfainstein@hotmail.com Palabras clave: Incidentaloma, incidentalomas hipofisarios, hipopituitarismo, adenomas clnicamente no funcionantes, resonancia magntica hipofisaria. Key words: Incidentaloma, Pituitary Incidentaloma, Hypopituitarism, Clinical Non-Functioning Adenomas, Pituitary Magnetic Resonance.

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ria (2.5%) y crisis hipertensivas (2.5%). La deficiencia parcial de la funcin hipofisaria anterior fue confirmada en 19 pacientes (43.7%), siendo el hipogonadismo secundario la ms prevalente (30%), siguiendo en orden de frecuencia el hipotiroidismo (13.2%) e hipoadrenalismo (8.7%) secundarios. Adems, diez tumores (21%) se asociaron a hiperprolactinemia por desconexin. Siete IH (16%) IH eran prolactinomas (16.2%) y fueron tratados con agonistas dopaminrgicos. Diecisiete IH (37%) fueron sometidos a ciruga. Segn el anlisis inmunohistoqumico de los tumores estudiados, el 30% eran gonadotrofinomas, el 40% adenomas pluri-hormonales no secretantes y el 30%, adenomas no reactivos para los anticuerpos anti-hormonas de la hipfisis anterior. Uno de los macro-IH fue un craneofaringioma. Uno de los 11 micro-HI y uno de los 7 macro-HI que no fueron tratados evidenciaron crecimiento segn RMN, durante el seguimiento. Conclusiones: Nuestro estudio indica que, a pesar de lo sugerido por los estudios en autopsias y por imgenes, la mayora de los HI, no son clnicamente inocentes. Los pacientes con IH que llegan a la consulta son portadores de macro-IH. La gran mayora de los casos se trata de pacientes de sexo masculino con adenomas clnicamente no funcionantes. Aproximadamente la mitad de estos pacientes requiere tratamiento quirrgico o con agonistas dopaminrgicos adems de sustitucin hormonal.

Abstract
The presence of previously unsuspected pituitary tumors (incidentalomas) has been studied at autopsy and by computarized tomographic scanning (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). The incidence showed by autopsy studies has been found to be 6 to 27%, and 10 to 37% by CT/MRI. Almost all of them are microincidentalomas and, in autopsy studies, 50% are immuno-histochemically positive for prolactin. However, patients who are referred for study of pituitary incidentalomas could often have macroadenomas which may present with neurologic and /or endocrine abnormalities. The aim of our study was to establish the incidence of macro vs. microincidentalomas, the need of medical and/or surgical treatment and the neurologic and endocrine disfunction in a retrospective evaluation of patients with pitituary incidentalomas (PI) studied in the last 6 years (1994-2000). Patients and methods: Our study included 46 patients with PI (22 male), aged 16 to 77 years. Thirty-eigth of them were followed for 0.75 to 6 years (mean 3.2 y.). Initially, all patients were evaluated by hormonal testing, ophtalmological evaluation and MRI, which were repeated during the follow-up. Results: Twenty-nine (63%) out of 46 patients had macro-PI and 17 (37%) were micro-PI. Twenty-three (75%) of the macro-PI were carried by male patients and ten (34.5%) had visual field defects. The most common causes that led to MRI/CT were: chronic headache (33%), cranial trauma (15%), sinusitis (15%) and stroke (12.5%). Partial deficiency of anterior pitituary function was confirmed in 19 PI (43.7%), being secondary hypogonadism, the most prevalent (73.5%). Seven PI (16.2%) were prolactinomas and were treated by dopamine agonists. Seventeen PI (37%) underwent surgery. Immunohistochemical analysis showed that 30% were gonadotropinomas, 40% were plurihomonal non-secreting adenomas and 30% were pituitary adenomas that did not react whith any of the anterior pituitary hormone antibodies. One of the operated macro-PI was a craneopharyngioma. One, out of 11 micro-PI, and one, out of 7 macro-PI, that had not been treated showed and increment in size whithin the follow-up. Conclusions: Our data indicate that a higher percentage of pituitary incidentalomas are macro-incidentalomas, in opposition to which could be expected from necropsy and imaging studies. Most of macro- PI are found in male patients, are clinical non-functioning adenomas and a half of them required surgery besides hormonal sustitution.

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Introduccin
La prevalencia de lesiones hipofisarias previamente no sospechadas (incidentalomas hipofisarios) ha sido anteriormente estudiada en autopsias, estimndose entre el 4.8 al 27% 4,2 y, en alrededor del 10%, en estudios de diagnstico por imgenes 3 tratndose en todos los casos de hallazgos incidentales y en la gran mayora de lesiones menores de 10 mm. Sin embargo, en la prctica clnica, en muchos de los pacientes con incidentalomas hipofisarios (IH) referidos al endocrinlogo o al neurocirujano para su evaluacin, resultaron ser macro-incidentalomas que pueden asociarse con trastornos neurolgicos y/o disfuncin endocrina, aunque slo ocasionalmente esto ha sido destacado en la literatura mdica 4. Los objetivos del presente estudio fueron: a) Establecer los motivos de la consulta que ms frecuentemente llevan al diagnstico de IH. b) Evaluar la incidencia de micro vs. macro-IH, segn estudio por resonancia magntica. c) Estudiar la morbilidad endocrina y neurolgica asociadas. d) Evaluar la necesidad de tratamiento quirrgico y/o endocrinolgico. e) Clasificar los tumores operados segn el examen antomopatolgico. Los pacientes portadores de IH fueron estudiados en centros endocrinolgicos de siete hospitales de la ciudad de Buenos Aires.

hs) era menor de 3 ug/dL o la respuesta al test corto de estmulo con ACTH era menor de 18 ug/dL. Un cortisol matinal de 18 o ms ug/dL se consider un dato excluyente de insuficiencia suprarrenal. El eje hipfiso-tiroideo se evalu como insuficiente cuando los dosajes de tiroxina libre y/o total fueron bajos con respecto al rango del mtodo utilizado y se asociaron a tirotrofina normal o baja. En los pacientes con niveles de prolactina normales, el eje hipotlamo-hipfiso-gonadal fue considerado afectado cuando -en varones- la testosterona basal era baja para el rango de referencia local, cuando -en mujeres premenopusicas- presentaban amenorrea y -en postmenopusicas- cuando los niveles de hormona folculoestimulante eran inapropiadamente bajos. El eje de hormona de crecimiento no fue debidamente explorado (test de hipoglucemia insulnica u otros test de estmulo) en ninguno de los pacientes de la serie. El hallazgo de valores normales de hormona de crecimiento y/o de somatomedina C basales circulantes no excluyeron afectacin de dicho eje. El diagnstico de prolactinoma se realiz en base al nivel circulante de prolactina mayor de 70 ng/mL en los microadenomas y mayores de 200 ng/mL en los macroadenomas 5. Los niveles de p rolactina inferiores asociados con imgenes hipofisarias fueron interpretados como secundarios al de deficiencias en la secrecin de dopamina o su llegada al hipotlamo (hiperprolactinemia por desconexin) 6.

Resultados Pacientes y Mtodos

El estudio incluy la evaluacin retrospectiva de 46 pacientes con IH, atendidos entre los aos 1994 y 2000. El rango de edad fue de 16 a 77 aos, 22 de los pacientes eran varones. De los cuarenta y seis pacientes iniciales, treinta y ocho fueron seguidos durante 0.75 a 6 aos (mediana 3.2 aos). Todos los pacientes fueron estudiados con dosajes hormonales basales, campo visual y resonancia magntica nuclear (RMN) que fueron repetidos durante el seguimiento. El eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal fue considerado deficiente cuando el cortisol matinal (8-9 Los motivos de consulta de la poblacin estudiada fueron, en orden decreciente: - Cefalea crnica o recurrente como sntoma aislado (32.5%; n:13) - Trauma enceflico (15%; n:6) - Sinusitis (15%; n:6) - Accidente vascular cerebral (12.5%; n:5) - Vrtigo (7.5%; n:3) - Convulsiones (5%; n:2) - Trastornos en la marcha (5%; n:2) - Alteraciones mnsicas (2.5%; n:1) - Crisis hipertensivas (2.5%; n:1)

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Los estudios por imgenes (RMN) iniciales mostraron que 29 (63%) de los 46 pacientes eran portadores de macro-HI (12 a 52 mm) y el 75% de los mismos fueron varones. A su vez, destacamos que todos los varones incluidos en el estudio, menos uno, tenan macro-HI. Con respecto a la presencia de disfuncin endocrina: La deficiencia parcial de la funcin hipofisaria anterior fue hallada en el 43.7% (n=19), siendo el hipogonadismo secundario la ms frecuente (30%), siguiendo en orden de frecuencia el hipotiroidismo (13.2%) y el hipoadrenalismo (8.7%) secundarios. El 21% (n=10) presentaba hiperprolactinemia interpretada por desconexin. El 16% (n=7) fueron prolactinomas.

Discusin
Nuestro estudio indica que una proporcin significativa de los pacientes portadores de IH referidos al endocrinlogo o neurocirujano para su evaluacin son macro-IH clnicamente no funcionantes, y que la mitad de los mismos requiere tratamiento quirrgico o con agonistas dopaminrgicos, adems de sustitucin hormonal. El IH se define como una masa tumoral en la regin selar, hallada ocasionalmente y previamente no sospechada por la presencia de sntomas o signos neurolgicos relacionados con el tumor 7. El trmino incidentaloma ha sido cuestionado por Costello 8 quien introduce la denominacin adenomas hipofisarios subclnicos. En las ltimas dcadas, el uso masivo de tcnicas radiolgicas como la tomografa axial computada (TAC) y la resonancia magntica nuclear (RMN) han determinado el hallazgo incidental de masas asintomticas en diferentes rganos. Hall y col.3 estudiaron cien sujetos voluntarios asintomticos mediante RMN, encontrando que el 10% de estos presentaban anormalidades en la regin selar compatibles con microadenomas de 3 a 6 mm de dimetro. Chambers y col.9 describen zonas de baja densidad, mayores de 3 mm por TAC en 10 de 50 voluntarios normales. Estos autores analizan el material de 100 autopsias pertenecientes a pacientes sin sospecha de patologa selar, encontrando anormalidades en 24 de ellos. Las lesiones encontradas correspondan a once microadenomas, seis quistes de la pars intermedia, tres infartos hipofisarios y cuatro metstasis. Otras lesiones, como quistes epidermoides y abcesos, han sido mencionadas en otras publicaciones 10,11. Es interesante destacar que otras lesiones (quistes y microadenomas) menores de 3 mm fueron tambin descriptas pero se consideraran relevantes y slo sospechosas de patologa aquellas mayores de 3 mm 12. Por otro lado, lesiones mayores de 1 cm, compatibles con macroadenoma, no han sido mencionadas como hallazgo en las series de autopsias no seleccionadas ni en las de estudios por imgenes de la regin selar. En nuestra serie de 46 pacientes, el 63% de la poblacin estudiada present macroadenomas, siendo de sexo masculino la mayora de los

El 21% (n=10) present alteraciones del campo visual: hemianopsia bitemporal (n=4), cuadrantopsias (n=3), disminucin global (n=2) y escotomas (n=1). Los diez pacientes con defectos del campo visual eran portadores de macro-HI. Con respecto al tratamiento: el 36% (n=17) de los pacientes fue sometido a ciruga (va transeptoesfenoidal en 16) y el 19% recibi tratamiento con agonistas dopaminrgicos (7 prolactinomas y 2 pacientes con hiperprolactinemia moderada). La indicacin quirrgica se bas, en general, en el tamao de los tumores no funcionantes (todos eran macro-HI) y en las alteraciones del campo visual. El resto de los pacientes (45%) no recibi tratamiento o no volvi a ser evaluado por el grupo tratante. De los pacientes no tratados y evaluados posteriormente slo uno de los 11 micro-HI y uno de los 7 macro-HI evidenciaron crecimiento tumoral significativo segn RMN durante el seguimiento. El estudio antomopatolgico de los tumores operados mostr que el 94% (n=16) result ser adenoma hipofisario y el 6% (n=1), craneofaringioma. De los dieciseis adenomas operados trece fueron estudiados con tcnicas de inmunohistoqumica: 23% gonadotrofinomas (n=3), 31% adenomas plurihormonales (n=4), 15% (n=2) positivos para GH solamente y 31% (n=4) no reaccionaron con ningn anticuerpo antihormonas anterohipofisarias.

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portadores (75%). Existe, segn nuestra investigacin blibiogrfica, slo un trabajo publicado recientemente sobre IH en el que el hallazgo de macro-IH fue significativo 4. Feldkamp y col. efectuaron un estudio retrospectivo de 67 pacientes con IH hallando que el 37.3% eran macroadenomas, tambin -la mayora de ellos- en pacientes de sexo masculino. Como estos autores, admitimos que el moderado nmero de IH totales y la mayor dificultad en su diagnstico podran explicar, en parte, la menor incidencia de micro-IH. En ambas series, los sujetos estudiados fueron pacientes en estudio y no en controles normales. En todos los casos tenan uno o ms sntomas o signos que, a su vez, derivaron en el pedido de una RMN de cabeza pero no de hipfisis. Debemos destacar que slo en este ltimo estudio, focalizado en la glndula hipofisaria, las imgenes coronales se obtienen cada 2-3 mm de ancho y, por lo tanto, la posibilidad de hallar imgenes menores de 1 cm disminuira drsticamente. Si bien otros autores 1 excluyen de sus series los tumores funcionantes, nosotros no lo hicimos y coincidimos tambin con Felkamp y col. en el hallazgo de un nmero significativo de prolactinomas. Esto se corresponde con el hecho de que se trata de los tumores hipofisarios ms frecuentemente hallados tanto clnicamente como en los estudios inmmunopatolgicos en autopsias 13,14. Pero, la mayora de los tumores de nuestra serie seran macro-IH compatibles con adenomas clnicamente no funcionantes y, dentro de esta clasificacin, gonadotrofinomas o adenomas plurihormonales silentes, segn los estudios inmunopatolgicos de los tejidos extirpados. Destacamos que tanto los gonadotrofinomas como los adenomas plurihormonales suelen presentarse como macroadenomas 15.

Con respecto al tratamiento, la ciruga fue indicada en 17 pacientes, macro-IH con diagnstico presuntivo de adenoma no funcionante en todos los casos, y con compromiso del campo visual en 10 de ellos. Por otro lado, slo 1 de los 7 macroadenomas no operados present un crecimiento significativo durante su seguimiento. Un tratamiento ms conservador podra ser admitido en los casos sin compromiso del campo visual dado la conducta no invasiva de la mayora de los adenomas pituitarios silentes 15. La proporcin de pacientes afectados por insuficiencia pituitaria en nuestra serie se corresponde con la alta frecuencia de lesiones mayores de 1 cm y los mecanismos conocidos de compresin y/o destruccin de la hipfisis normal remanente. La importancia del tratamiento sustitutivo del hipopituitarismo ha sido recientemente sealada 16. Landolt 17 sugiere abandonar el trmino incidentaloma que dice ser el producto del uso incorrecto del lenguaje mdico y cuestiona si seran asintomticos los macroadenomas hallados incidentalmente en estudios por imgenes. Posiblemente se trate, sin embargo, de un vocablo necesario en un momento de la prctica mdica en que la utilizacin frecuente de tcnicas de diagnstico cada vez ms sensibles se asocia al menor tiempo que, por diversos motivos, es destinado al interrogatorio de los pacientes. Si bien en estas condiciones podran surgir los llamados falsos positivos, nuestros hallazgos indican que, contrariamente a lo sugerido por las investigaciones en autopsias y estudios por imgenes 1-3, gran parte de los IH no seran de bajo riesgo clnico y la conducta mdica, en estos casos, no debera ser diferente de la correspondiente a patologa selar similar diagnosticada en otras circunstancias.

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El hombre moral piensa como debe, dice como siente, obra como quiere.
JOS INGENIEROS