CAPTULO 2

Clulas do Sistema Imune

Paula Raffin Pohlmann

INTRODUO
Conforme descrito no captulo anterior, o sistema imunolgico tem como funo eliminar os agentes infecciosos, minimizando o dano que eles podem causar ao organismo. Tambm capaz de detectar e inativar partculas estranhas, de reconhecer e atacar clulas tumorais ou de transplantes incompatveis. A resposta imunolgica conta com a participao de vrios tipos diferentes de clulas e com a produo de inmeros fatores solveis teis na ativao e modulao desta resposta. Estas clulas esto presentes normalmente como clulas circulantes no sangue e na linfa, como agregados linfides anatomicamente definidos nos rgos linfides e ainda espalhadas nos diferentes tecidos, exceo do sistema nervoso central. A distribuio anatmica destas clulas e a sua capacidade de circular entre o sangue, a linfa e os tecidos de importncia crtica no desenvolvimento de uma resposta imune eficaz. As principais clulas que compem o sistema imunolgico so os leuccitos. Eles podem ser classificados morfologicamente conforme a presena de grnulos citoplasmticos: granulcitos e agranulcitos. Outro critrio de classificao dos leuccitos a forma de seu ncleo, sendo divididos em polimorfonucleares e monomorfonucleares (Tabela 1).
TABELA 1 CLASSIFICAO MORFOLGICA DOS LEUCCITOS CLASSIFICAO CONFORME O CITOPLASMA Granulcitos Agranulcitos LEUCCITOS Neutrfilos Eosinfilos Basfilos Moncitos CLASSIFICAO CONFORME O NCLEO Polimorfonucleares Monomorfonucleares

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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Linfcitos

Estas classificaes levam em considerao critrios que podem ser obtidos atravs de microscopia ptica. Entretanto, h outras classificaes que no podem ser feitas somente com base nestes critrios. H subtipos de leuccitos que s podem ser diferenciados atravs de estudos de imuno-histoqumica, analisando seus marcadores de superfcie. Este o caso dos linfcitos T e B, que parecem muito semelhantes em esfregaos de sangue perifrico, mas que tm funes completamente diferentes. Dentro das inmeras reaes que acontecem durante uma resposta imune, dependendo do agente estranho envolvido, um determinado tipo de leuccitos ser mais importante do que outro. Por exemplo, na resposta imune contra helmintos, mais til ter uma clula que capaz de lanar grnulos citotxicos o mais prximo possvel do parasito (eosinfilos), do que um excelente fagcito. Esta clula consegue destruir partculas englobadas, mas no pode fagocitar um helminto inteiro (Figura 1A). Por outro lado, os parasitas intracelulares obrigatrios, como o caso dos vrus, devem ser combatidos atravs da destruio da clula hospedeira. Neste caso, a citotoxicidade celular, mediada por linfcitos T-auxiliares (helper-TH) e citotxicos, de importncia fundamental (Figura 1B). J as bactrias em geral, que tm amplo trnsito extracelular, so combatidas atravs da ao de neutrfilos, que destrem as bactrias fagocitadas atravs de digesto intracelular, e de anticorpos produzidos por plasmcitos (clulas da linhagem dos linfcitos B) (Figura 1C). Por tudo isso, ao analisar um leucograma, no nos deve surpreender a eosinofilia diante de uma parasitose intestinal, uma linfocitose durante uma virose e uma neutrofilia decorrente do aumento do nmero de neutrfilos maduros e daqueles com ncleo em basto (suas formas mais jovens) na infeco bacteriana aguda. Conforme previamente descrito, a resposta imunolgica que desencadeada pela presena de um patgeno se constitui basicamente no reconhecimento do elemento estranho, genericamente chamado de antgeno, e no desenvolvimento das aes necessrias para elimin-lo. Entretanto, cada linfcito capaz de reagir especificamente somente a um antgeno. Portanto, a populao de linfcitos disponveis para agir contra um determinado agente infeccioso , a princpio, pequena. Aps o primeiro contato os linfcitos ativados sofrem clonagem, aumentando o nmero de clulas capazes de reagir quele antgeno.
Receptor para Fc do Anticorpo

Larva de Helminto

Fc Desgranulao Sobre o Verme Fc Fc Fc

Figura 1a Para cada agente agressor h mecanismos diferentes de resposta Eosinfilo Anticorp imunolgica. Os helmintos so animais muito grandes para serem fagocitados. O ataque o imunolgico feito pelos eosinfilos, que desgranulam sobre o verme, danificando sua

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Captulo 2

CLULAS DO SISTEMA IMUNE

parede. Para otimizar o efeito citotxico de seus grnulos, os eosinfilos so auxiliados por anticorpos especficos contra antgenos de superfcie do helminto, garantindo a proximidade necessria entre ambos, para que o ataque seja efetivo.
Hepatcitos Normais

Protenas da Superfcie Normal do Hepatcito

CHP I

Linfcito T-Citotxico

Antgeno Viral

Figura 1b O hepatcito infectado expressa protenas estranhas codificadas Grnulos pelo vrus em sua superfcie (Ag). Estas protenas so reconhecidas juntamente Hepatcito Citotxicos com as protenas de classe I do MHC pelo linfcito T-citotxico (LTC). Este tornaInfectado se ativado, prolifera-se e lana grnulos citotxicos contra o hepatcito infectado, com a finalidade de destrui-lo.

Bactrias LB

Macrfago

Opsonizao

Plasmcito

Receptor Figurado As bactrias so reconhecidas como estranhas e desencadeiam uma para Fc 1c Anticorpos Anticorpo resposta imune especfica contra elas. Esta resposta culmina com a produo de anticorpos especficos contra Lisossoma Estes anticorpos se ligam superfcie bacteriana, a bactria.

facilitando a fagocitose pelo macrfago (processo denominado opsonizao). O macrfago fagocita a bactria e promove a fuso do fagossoma com lisossomas existentes previamente, provocando a destruio intracelular da bactria.

AS CLULAS

DO

SISTEMA IMUNE

As clulas envolvidas na resposta imune pertencem linhagem hematopoitica, ou seja, provm da clula troncular da medula ssea ou hemocitoblasto. Esta clula

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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localiza-se na maior parte do tempo na medula ssea e pode dar origem a qualquer clula da linhagem hematopoitica (Figura 2). De forma geral, a demanda perifrica de clulas canaliza a produo medular, favorecendo uma determinada linhagem. Na anemia decorrente de hemorragia, por exemplo, as clulas tronculares tero uma tendncia maior diferenciao para a linhagem eritrocitria. Nas infeces agudas aumenta o consumo de leuccitos, havendo necessidade de incrementar a produo medular destas clulas.

Plaquetas Linfcito T (Timo)

Megacaricit o Eritrcito Reticulcit o CLULA TRONCULAR

Moncito

Macrfago:
- Clulas de Kupffer - Clulas de Langerhans - Histicitos - Micrglia - Osteoclastos - Macrfagos Alveolares e Peritoneais

Progenitor da Srie Mieloctica

Progenitor da Srie Linfoctica Linfcito B (Medula ssea)

Eosinfilo

Basfilo Neutrfilo Bastonado

Plasmcit o

Figura 2 Clula troncular da medula ssea e as diferentes linhagens celulares. (1) Srie Neutrfilo Linfoctica; (2) Srie Granuloctica; (3) Srie Monoctica; (4)Segmentado Srie Eritroctica; (5) Srie Tromboctica.

Como visto, as clulas mais importantes para a resposta imune so os leuccitos. Os leuccitos diferenciam-se em duas linhagens principais: a linfide e a mielide. A linhagem linfide produz os diferentes tipos de linfcitos. A linhagem mielide responsvel pela populao de moncitos, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos e basfilos. As hemcias e as plaquetas tambm podem ter uma participao menor nos fenmenos imunolgicos, sendo provenientes da linhagem eritrocitria e megacarioctica, respectivamente. Outras clulas que no fazem parte da linhagem hematopoitica, como os fibroblastos ou clulas epiteliais, tambm podem atuar dentro da resposta imune. No controle das infeces virais, por exemplo, a produo de interferon (IFN) pelas clulas teciduais tende a impedir a infeco de clulas vizinhas normais pelos vrus, minimizando o nmero de clulas do hospedeiro a serem destrudas pelo sistema imune para debelar a infeco.

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Captulo 2

CLULAS DO SISTEMA IMUNE

As aes imunolgicas contra um agente estranho potencialmente perigoso podem ser divididas conforme aspectos fisiolgicos em dois tipos principais: a resposta inespecfica e a resposta especfica. Cada uma das duas ocorre provavelmente de forma simultnea, mas as clulas envolvidas e a comunicao bioqumica entre elas diferente. A resposta imunolgica inespecfica a forma mais primitiva. Em geral inicia rapidamente aps o contato com algum antgeno e desempenhada basicamente pelos granulcitos (neutrfilos, eosinfilos e basfilos) e macrfagos. Estas clulas no precisam de estmulos muito elaborados para atuar. So a primeira linha de defesa celular. Os moncitos, macrfagos teciduais e os neutrfilos so as clulas que possuem atividade fagoctica relevante. A desvantagem que, aps controlada a infeco, estas clulas no conferem qualquer memria imunolgica para o organismo. Isto significa que cada contato com determinado agente agressor ser encarado como uma nova batalha, como se fosse um agente desconhecido, implicando em um risco vital a cada contgio. J com a resposta imunolgica especfica, todos os processos so mais elaborados. Desde o reconhecimento do antgeno, passando pela clonagem (multiplicao de clulas de defesa) e ativao celular, at os processos efetores da resposta imune, observa-se uma complexidade muito maior no sistema. As clulas envolvidas na resposta especfica so os linfcitos T e B. Estas clulas atacam especificamente o antgeno que gerou a ativao da resposta, atravs de substncias muito mais elaboradas, como os anticorpos. Alm disso, aps um primeiro contato com o antgeno, restam numerosas clulas especficas contra ele, as quais permanecem disponveis aps a resoluo do processo e funcionam como clulas de memria. Isto significa que aps um segundo contato com o mesmo agente agressor, o sistema imune j est parcialmente preparado a combat-lo, evitando assim o desenvolvimento repetido de doenas, o que muito mais vantajoso para o organismo. Somente animais mais evoludos contam com estes mecanismos de defesa.

LINFCITOS
Todos os linfcitos so derivados das clulas tronculares da medula ssea. Desenvolvem-se nos rgos linfides primrios (timo e medula ssea), podendo migrar pela circulao at os rgos linfides secundrios. Alguns linfcitos podem ter vida longa e permanecer circulando por anos como clula memria. A especificidade da resposta imune devida aos linfcitos. Eles so as nicas clulas capazes de reconhecer especificamente os diferentes determinantes antignicos. Na microscopia ptica possvel distinguir os linfcitos com base na relao ncleocitoplasma presente. Existem dois tipos morfolgicos: os linfcitos pequenos, com pouco citoplasma e com ncleo redondo e os linfcitos grandes granulares, nos quais h um pouco mais de citoplasma alm do ncleo. O citosol contm grnulos azurfilos quando corados com Giemsa e o ncleo apresenta indentaes. Os ltimos podem ser confundidos com os moncitos. Entretanto, no possvel diferenciar os linfcitos T dos linfcitos B, nem identificar linfcitos T-auxiliares, citotxicos ou supressores com base nestes critrios. O critrio de distino destas clulas o estudo de seus marcadores de superfcie. Todas as clulas expressam um grande nmero de molculas diferentes em sua superfcie. Estas molculas, quando identificadas, podem ser utilizadas para distinguir diferentes populaes de clulas. Por isso, estas molculas foram denominadas genericamente de marcadores de superfcie. Cada subtipo de linfcito apresenta

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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marcadores caractersticos, que nos permitem identificar de que tipo ele . A maioria destes marcadores de superfcie podem ser identificados atravs de tcnicas sofisticadas que empregam anticorpos monoclonais e citometria de fluxo. Os anticorpos monoclonais identificadores se ligam especificamente ao marcador em questo, determinando se o marcador est presente ou no. Quando o marcador est presente diz-se que a clula positiva. Ao contrrio, quando ausente, negativa para aquele marcador. Os diferentes centros de pesquisa em vrias partes do mundo descreveram inmeros marcadores como sendo caractersticos das mais variadas clulas. Cada marcador foi denominado por uma instituio de forma diferente. Aps algum tempo, o mesmo marcador possua mais de uma denominao, dependendo da instituio que o estava descrevendo. Para evitar problemas de comunicao dentro da comunidade cientfica mundial, foram feitas reunies de consenso e a nomenclatura foi uniformizada. O sistema de CD (cluster of differentiation) foi criado em referncia aos grupos de anticorpos monoclonais que se ligavam especificamente a cada marcador de superfcie leucocitrio. Assim, os anticorpos monoclonais dos diferentes centros de pesquisa que se ligavam a um marcador em particular foram agrupados de acordo com caractersticas bioqumicas, recebendo um nmero identificador (por exemplo CD1, CD4, etc.). Desta forma, os marcadores moleculares foram definidos conforme a informao que eles ofereciam. O CD3, por exemplo, est presente nas clulas da linhagem T. Toda clula CD3+ pode ser considerada T. Outros marcadores podem estar presentes somente numa fase de diferenciao celular, como o caso do CD1, que marca linfcitos T do timo e que no est presente em linfcitos T perifricos maduros. Alm dos linfcitos T e B, um terceiro subgrupo de linfcitos foi reconhecido. Inicialmente esta populao recebeu a denominao de clulas nulas, porque no expressam marcadores caractersticos de clulas T ou B. Atualmente estes linfcitos so conhecidos como Natural Killer Cells (clulas NK). Eles reconhecem diretamente alteraes proticas presentes na membrana das clulas, destruindo-as de forma inespecfica. Os linfcitos em geral sofrem uma seqncia de alteraes aps serem ativados. Antes do estmulo antignico, os linfcitos pequenos permanecem em repouso, na fase G0 do ciclo celular. Se estes linfcitos no tiverem contato com o antgeno para o qual so especficos, provavelmente morrero em poucas semanas e a populao ser mantida s custas dos precursores provenientes da medula ssea. Em resposta ao estmulo antignico, os linfcitos pequenos que estavam em repouso entram na fase G1 do ciclo celular. Eles tornam-se maiores e recebem o nome de linfoblastos. Estas clulas, quando estimuladas, apresentam maior quantidade de organelas citoplasmticas, assim como de RNA, quando comparadas aos linfcitos em repouso. Os linfoblastos progridem no ciclo celular em direo da fase S, seguindo-se a diviso mittica. Este processo de proliferao celular chamado de clonagem. No caso dos linfcitos B, alm da clonagem, eles sofrem diferenciao em plasmcitos. Algumas clulas decorrentes da clonagem de linfcitos T e B aps o estmulo antignico no chegam a se diferenciar at o estgio final de clulas efetoras. Ao contrrio, tornam-se clulas de memria. Estas clulas so capazes de sobreviver por longos perodos de tempo, talvez 20 anos ou mais, mesmo na ausncia aparente de estmulo antignico. Elas somente produziro molculas efetoras por ocasio de um novo contato com o antgeno ao qual so especficas. A existncia de clulas de memria fundamental para a preveno de doenas infecciosas atravs do uso de vacinas.

LINFCITOS T

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Captulo 2

CLULAS DO SISTEMA IMUNE

Existem vrios tipos diferentes de linfcitos T. Os linfcitos T-auxiliares coordenam toda resposta imune, reconhecendo o agente agressor (antgeno) e ativando as diferentes funes efetoras necessrias. Os linfcitos T-citotxicos atuam destruindo diretamente clulas reconhecidas como estranhas, como transplantes incompatveis, clulas parasitadas por vrus e clulas neoplsicas. Os linfcitos T eram distinguidos genericamente dos linfcitos B pela sua propriedade de ligao casual com eritrcitos de ovelha. Atualmente, a separao definitiva feita pela presena do receptor antignico de clula T (TCR, T-Cell Receptor). Aproximadamente 90 a 95% dos linfcitos T circulantes so TCR-2+. Os 5 a 10% restantes so TCR-1+. Os linfcitos T-auxiliares e citotxicos reconhecem somente antgenos peptdicos ligados a protenas codificadas pelo complexo de histocompatibilidade principal (MHC - major histocompatibility complex) e expressas na superfcie de outras clulas. Portanto, os linfcitos T reconhecem e respondem a antgenos associados superfcie celular, mas no a antgenos solveis livres. Os linfcitos T TCR-2+ podem ainda ser subdivididos entre CD4 e CD8. Os que expressam o marcador CD4 so os que auxiliam e ativam a resposta imune, portanto, denominados de linfcitos T-auxiliares (CD4+). Estes linfcitos reconhecem o antgeno em combinao com protenas de classe II do MHC. Os linfcitos que expressam a molcula CD8 so predominantemente citotxicos. Eles reconhecem o antgeno em conjuno com protenas de classe I do MHC. Alguns linfcitos T CD8+ ou T CD4+ exercem atividade supressora sobre a resposta imunolgica. A maioria dos linfcitos T TCR-1 + no expressam o CD4 nem o CD8. Em resposta ao estmulo antignico, os linfcitos T-auxiliares secretam substncias chamadas citocinas. A funo das citocinas promover a proliferao e a diferenciao dos linfcitos T, assim como das outras clulas, incluindo linfcitos B e macrfagos. Ento, alm dos marcadores de superfcie, o padro de secreo de citocinas tambm pode ser utilizado para classificar os diferentes linfcitos T. A maioria das citocinas tem uma ao parcrina. Um exemplo a interleucina-2 (IL-2) e o interferon- (IFN-)Error! Bookmark not defined. produzidos pelo linfcito T-auxiliar ativado. importante salientar que diversos marcadores presentes na superfcie de linfcitos T tambm podem ser encontrados em outras clulas, como por exemplo o CD2, que pode estar presente nas clulas NK. LINFCITOS B Os linfcitos B ativados pela resposta imunolgica proliferam e se diferenciam em plasmcitos. Os plasmcitos produzem uma grande quantidade de anticorpos especficos (imunoglobulinas) contra o agente agressor envolvido. Os linfcitos B podem ser identificados pela presena de imunoglobulinas em sua superfcie. O prprio linfcito B produz estas imunoglobulinas e insere-as em sua membrana, onde agem como receptores especficos para antgenos. Somente as clulas da linhagem B podem produzir anticorpos. A maioria dos linfcitos B expressam as protenas de classe II do MHC (locus DR, DQ e DP), o que importante na cooperao clula T-clula B. Os marcadores mais utilizados na atualidade para identificar as clulas da linhagem B so o CD19, o CD20 e o CD22.

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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Quando uma clula precursora comprometida com a linhagem B se diferencia, comea a produzir anticorpos. Esta diferenciao progride e origina os plasmcitos. Eles so responsveis pela produo de anticorpos em concentraes adequadas para a resposta imune. Algumas clulas da linhagem B, entretanto, no desenvolvem retculo endoplasmtico rugoso, no chegando at o estgio de plasmcitos. Elas permanecem localizadas nos centros germinativos dos folculos, provavelmente como clulas de memria do sistema imunolgico. Elas garantem uma resposta rpida e eficiente em um segundo contato com determinado antgeno, proporcionando imunidade duradoura. Alm de linfcitos B, entre as clulas de memria tambm esto possivelmente linfcitos T. O CD29, por exemplo, um marcador bastante tardio de linfcitos T, que est presente em clulas de memria.

CLULAS NK (NATURAL KILLER) A clula NK um linfcito grande e granular. O seu marcador o CD16 (FcError! Bookmark not defined.RIII). Entretanto, este marcador no especfico das clulas NK, podendo ser encontrado tambm em neutrfilos, em alguns macrfagos e em alguns linfcitos T (em geral quando TCR1+). A principal funo das clulas NK destruir clulas parasitadas por vrus e clulas neoplsicas. Aparentemente as clulas NK so capazes de reconhecer glicoprotenas de alto peso molecular que aparecem na superfcie de clulas infectadas por vrus. A ativao das clulas NK leva ao deslocamento intracitoplasmtico de seus grnulos em direo clulaalvo em poucos minutos. Em seguida, ocorre a liberao destes grnulos para o meio extracelular, no espao entre a NK e a clula-alvo. A destruio da clula-alvo pela ao da clula NK acontece por ativao da apoptose. Este o mecanismo pelo qual a morte da clula provocada por ativao gentica do seu processo de autodestruio. Alm disso, atravs de seu receptor para IgG (FcError! Bookmark not defined.RIII), a clula NK pode ligar-se a alvos que estejam cobertos de IgG, em uma atividade denominada de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC Antibody Dependent Cellular Citotoxicity). Quando entram em contato com IL-2, as clulas NK tornam-se ativadas. Estas clulas NK ativadas adquirem propriedades citotxicas mais intensas e so denominadas de clulas LAK (lymphokine Activated Killer Cells).

MACRFAGOS E MONCITOS
Os moncitos e macrfagos so derivados das clulas tronculares da medula ssea e tm como principais funes a fagocitose de partculas estranhas e a apresentao de antgenos para os linfcitos T-auxiliares. A clula progenitora mielide diferencia-se em promoncito e ento em moncito na medula ssea. Estas clulas ganham a circulao sangnea, saem dos vasos atravs da diapedese (Figura 3) e distribuem-se pelos diferentes

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Captulo 2

CLULAS DO SISTEMA IMUNE

tecidos. Os moncitos que saram para os tecidos, tornando-se fixos, passam a se chamar macrfagos. Nos tecidos, podem permanecer por semanas ou meses. Conforme o tecido ou rgo em que se encontram, os macrfagos recebem um nome distinto (Tabela 2).

TECIDO

Neutrfilo Fora do Vaso

Vaso Sangne o Diapedese

Endotli o Vascular MEDULA SSEA Neutrfilo Circulante Neutrfilo Marginado

Figura 3 Diapedese. O neutrfilo produzido na medula ssea, segue para a circulao sangnea e sofre marginao (fica aderido ao endotlio) ou fica circulando com o sangue. Quando est marginado, pode sair do vaso (diapedese) atravs das junes entre as clulas endoteliais. Nos tecidos, emitem pseudpodos para locomoo at foco inflamatrio. Tm vida curta (medida em horas) fora do vaso.

TABELA 2 MACRFAGOS E SUA LOCALIZAO NOME Clula de Langerhans Histicito Clula de Kupffer Osteoclasto Macrfago alveolar Micrglia Clula mesangial glomrulo LOCALIZAO Epiderme Derme Fgado Osso Pulmo Sistema nervoso central do Rim

Para ocorrer fagocitose necessrio que o microorganismo ou partcula estranha fique aderido superfcie do macrfago atravs de receptores. Estes podem ligar-se a certos carboidratos presentes na parede bacteriana, a anticorpos como IgG ou a fraes do complemento aderidas partcula que ser fagocitada. Os macrfagos apresentam receptores para anticorpos do tipo IgG na sua superfcie: FcError! Bookmark not defined.RI (CD64) de alta afinidade, FcError! Bookmark not defined.RII (CD32) de afinidade intermediria e FcError! Bookmark not defined.RIII (CD16) de baixa afinidade. Estes trs receptores para IgG provavelmente possuem funes diferentes, incluindo o estmulo para destruio por mecanismos extracelulares, opsonizao e fagocitose. Outro receptor importante para a apreenso do microorganismo para fagocitose o CR1 (receptor para a frao C3b do complemento, CD35). Aps a adeso do microorganismo ou partcula membrana do macrfago inicia-se o processo de ingesto atravs da ativao da membrana e de sistemas contrteis citoplasmticos do macrfago, com conseqente emisso de pseudpodos em direo da partcula, at englob-la

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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totalmente. Aps a fagocitose, a partcula fagocitada aparece no citoplasma do macrfago como uma incluso, o fagossoma. Rapidamente grnulos citoplasmticos so transportados at o fagossoma, havendo fuso de suas membranas e descarregamento do contedo dos grnulos sobre o microorganismo aprisionado. O estudo dos fagolisossomas demonstrou a existncia de inmeros mecanismos microbicidas diferentes envolvidos neste processo. Alguns macrfagos/moncitos expressam protenas de classe II do MHC, as quais so importantes no processo de apresentao do antgeno. Os macrfagos expressam ainda receptores para fatores estimulantes provenientes de linfcitos. Entre eles, esto os receptores para IL-2 e IFN-Error! Bookmark not defined.. Os macrfagos ativados, por sua vez, liberam citocinas como IFN, IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF- - Tumor Necrosis FactorError! Bookmark not defined.). Muitas vezes, numa resposta inflamatria, os macrfagos se fundem, dando origem a grandes massas de citoplasma contendo um nmero varivel de ncleos (clulas gigantes multinucleadas ou de corpo estranho). As clulas apresentadoras de antgenos (APC - Antigen-Presenting Cells) so uma populao heterognea de leuccitos com capacidade imunoestimulatria. Algumas outras clulas que no so fagcitos, tais como clulas epiteliais e endoteliais, tambm so capazes de apresentar antgenos para os linfcitos, quando estimuladas por citocinas. As clulas apresentadoras de antgeno encontram-se principalmente na pele e nos rgos linfides. Acredita-se que as clulas de Langerhans da epiderme, ricas em determinantes de classe II do MHC (HLA - human leukocyte antigen) codificadas pelo locus DR, capturam o antgeno na epiderme, carregam-no atravs da pele, entram na circulao linftica e migram at a regio paracortical dos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes. Na paracortical, estas APC interagem com os linfcitos T-auxiliares ali presentes, apresentando o antgeno e dando incio a uma srie de reaes cujo objetivo final destruir o elemento estranho. Outra populao especializada de APC a de clulas dendrticas foliculares, as quais se encontram em reas de tecido linfide ricas em linfcitos B, como o bao e os folculos dos linfonodos. Estas APC apresentam os antgenos diretamente aos linfcitos B, no expressam determinantes da classe II do MHC na superfcie, mas sim receptores para imunoglobulinas (FcError! Bookmark not defined.R) e para fraes do complemento (CR1 e CR2). As APC tambm esto presentes em grande nmero no timo. So ricas em antgenos prprios, incluindo as molculas de classe II do MHC. Como visto previamente, o timo tem um papel fundamental no desenvolvimento e maturao dos linfcitos T. As clulas interdigitantes parecem ter como funo deletar os clones de linfcitos que reagiriam contra antgenos prprios. Os linfcitos B ativados tambm expressam protenas da classe II do MHC. Portanto, at mesmo os linfcitos B podem agir como APC.

CLULAS DENDRTICAS
linhagem dos

So clulas que derivam provavelmente dos precursores medulares e so relacionados fagcitos mononucleares. Apresentam projees membranosas no citoplasma, que lembram espinhos. Entre elas esto as clulas dendrticas interdigitantes e as clulas foliculares dendrticas. As clulas dendrticas interdigitantes esto presentes no interstcio de vrios rgos. So abundantes nas reas ricas em clulas T do linfonodo e do bao. Na epiderme recebem a denominao de clulas de Langerhans. So clulas muito eficientes na apresentao de antgenos aos linfcitos T-auxiliares. Parecem ser capazes de carregar os antgenos desde a epiderme at o linfonodo mais prximo, onde a resposta imune inicia.

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Captulo 2

CLULAS DO SISTEMA IMUNE

As clulas foliculares dendrticas esto presentes no centro germinativo dos folculos linfticos dos linfonodos, do bao e dos agregados linfocitrios associados a mucosas (MALT - Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). As clulas foliculares dendrticas no parecem ser derivadas de precursores medulares.

POLIMORFONUCLEARES
Os granulcitos polimorfonucleares (PMN) so leuccitos que apresentam o citoplasma rico em grnulos e o ncleo de mltiplas formas. A permanncia dos granulcitos no sangue costuma ser pequena, em mdia de 6 a 8 horas. Ao contrrio dos moncitos/macrfagos, que podem durar meses nos tecidos, os polimorfonucleares tm vida curta. Representam normalmente 60 a 70% dos leuccitos do sangue perifrico. Sob estmulo de fatores inflamatrios como a IL-8, saem da circulao para os tecidos (diapedese), onde podem viver por at 2 a 3 dias. A funo predominante dos polimorfonucleares a fagocitose. NEUTRFILOS Os neutrfilos so os leuccitos granulcitos dominantes da circulao sangnea. No so capazes de se dividir e tm vida curta. Eles originam-se no compartimento de formao da medula ssea, a partir da maturao da linhagem mielide. Posteriormente, passam para o compartimento medular de reserva, onde podem persistir por um perodo de tempo varivel, at que haja um estmulo perifrico inflamatrio que desencadeie o seu recrutamento, provocando sua sada para a circulao sangnea. O derramamento de neutrfilos na circulao tem como conseqncia uma leucocitose s custas de neutrofilia detectvel no hemograma. Quando necessrio, os leuccitos do compartimento medular de reserva seguem para o compartimento circulante. Neste compartimento podem sofrer marginao. Os neutrfilos marginados podem voltar circulao, permanecer marginados ou sofrer diapedese, quando saem do vaso. Cerca de 50% dos neutrfilos do sangue esto no compartimento de marginao, o que explica porque as neutrofilias no significam necessariamente um aumento na produo de neutrfilos, mas eventualmente um deslocamento do compartimento de marginao para o circulante. A neutrofilia provocada pela desmarginao de neutrfilos pode ser devida ao uso de corticides, adrenalina ou at exerccio fsico de grande intensidade. Os neutrfilos compem cerca de 90% dos granulcitos circulantes. O ncleo costuma ser multilobulado (em geral 3 segmentos). O citoplasma cheio de grnulos. Os grnulos podem ser de dois tipos: azurfiros (primrios), que aparecem precocemente e apresentam a morfologia tpica de lisossomas, que contm mieloperoxidase; e especficos (secundrios), que so peroxidase-negativos e contm lactoferrina, lisozima e fosfatase alcalina. H tambm grandes depsitos de glicognio que podem ser utilizados na gliclise, possibilitando o funcionamento destas clulas em condies de anaerobiose. Os neutrfilos so especialmente importantes na defesa contra bactrias. EOSINFILOS

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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Os eosinfilos representam cerca de 2 a 5% dos leuccitos circulantes. Tm vrios grnulos citoplasmticos e um ncleo que costuma ser bilobulado. Na microscopia eletrnica observa-se que os grnulos citoplasmticos apresentam um cristalide central, diferente dos demais polimorfonucleares. Sua principal funo a destruio de organismos patognicos que so muito grandes para serem fagocitados, como o caso dos helmintos. Neste caso, o eosinfilo ativado procura a superfcie do parasito e provoca a extruso de seus grnulos citoplasmticos na superfcie (desgranulao), causando danos na parede do parasita. Os eosinfilos so atrados por produtos como o ECF-A (fator quimiottico dos eosinfilos na anafilaxia) liberado por linfcitos T, mastcitos e basfilos. A proximidade com o agressor maior quando o mesmo est coberto por anticorpos da classe IgG ou IgE, pois os eosinfilos expressam receptores para a poro Fc de ambas imunoglobulinas em sua superfcie (Figura 1A). Os eosinfilos liberam uma toxina conhecida como protena bsica principal sobre os parasitas. Eles tambm podem liberar histaminase, que inativa a histamina produzida pelos mastcitos. Os efeitos dos fatores liberados pelos eosinfilos so parte de uma modulao inibitria da reao inflamatria, impedindo a migrao de granulcitos para o stio infeccioso. BASFILOS Os basfilos so encontrados com pouca freqncia na circulao sangnea. Caracterizam-se pela presena de grnulos de cor violeta escuro no citoplasma. Estes grnulos so compostos de heparina, SRS-A (substncia de reao lenta da anafilaxia) e ECF-A (fator quimiottico dos eosinfilos na anafilaxia). Os basfilos, a exemplo dos mastcitos, exibem em sua superfcie o receptor de alta afinidade para IgE: FcRI. Quando em contato com um alergeno (antgeno que provoca reao alrgica), pode haver desgranulao. A desgranulao a fuso da membrana dos grnulos citoplasmticos com a membrana celular, resultando na expulso do contedo dos grnulos para o meio ambiente. A liberao de substncias como a histamina responsvel pelos efeitos clnicos da alergia. A principal funo dos basfilos provavelmente participar da defesa contra parasitas do tubo digestivo.

MASTCITOS
Os mastcitos no so encontrados no sangue, mas suas propriedades so muito semelhantes s dos basfilos. uma clula globosa, grande, sem prolongamentos e com o citoplasma cheio de grnulos basfilos. A liberao de mediadores qumicos armazenados nos mastcitos promove recrutamento de neutrfilos e de fraes do complemento presentes no plasma em direo do stio inflamatrio. Isto provoca relaxamento das paredes arteriolares, com conseqente aumento do fluxo sangneo e dilatao venular, ao mesmo tempo em que ocorre contrao do endotlio capilar no foco inflamatrio, permitindo ento exsudao das protenas plasmticas. Os neutrfilos recrutados sofrem marginao no endotlio dos capilares do foco inflamatrio, seguindo-se sua diapedese. J

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CLULAS DO SISTEMA IMUNE

nos tecidos eles continuam a sofrer a ao quimiottica dos mediadores liberados. Eles migram at o foco inflamatrio por gradiente de concentrao dos mediadores, at chegar ao microorganismo coberto por fraes do complemento. A desgranulao dos mastcitos provoca tambm reaes alrgicas denominadas reaes de hipersensibilidade imediata. Esta reao assim denominada porque acontece poucos minutos aps a penetrao do antgeno em indivduo sensibilizado previamente.

PLAQUETAS
As plaquetas derivam dos megacaricitos da medula ssea. Os megacaricitos so ricos em ribossomas livres e pobres em retculo endoplasmtico liso e rugoso. Durante a maturao dos megacaricitos, aparecem grnulos azurfilos visveis microscopia ptica. A seguir, acontece um aumento da quantidade de membranas lisas, que formam os canais de demarcao. Estas membranas confluem, dando origem membrana das plaquetas. Quando examinadas na microscopia eletrnica observam-se grnulos no interior das plaquetas, junto com organelas citoplasmticas. As plaquetas no contm ncleo. Expressam protenas de classe I do MHC, receptores para IgG e IgE (FcRII e FcRII respectivamente), receptores para o fator VIII e para o complexo GpIIb/IIIa, a citoadesina. Esta responsvel pela adeso ao fibrinognio e fibronectina. Tambm pode se ligar ao fator de von Willebrand. Aps dano endotelial, as plaquetas aderem-se superfcie do tecido danificado. Os agregados plaquetrios aumentam a permeabilidade, ativam o complemento e atraem leuccitos.

IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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