O Sistema Endcrino

Maio de 2008

Fisiologia Geral

Realizado por: Adlio Santos, n 19702, LBCM Carolina Guibentif, n20612, LBCM Fbia Gomes, n 20153, LBCM
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Introduo: generalidades sobre o sistema endcrino

O sistema endcrino consiste em vrias glndulas espalhadas pelo corpo que embora no estejam ligadas fisicamente formam um sistema do ponto vista funcional. As glndulas endcrinas levam a cabo as suas funes por intermdio de secreo de hormonas na corrente sangunea e vrias interaces entre as prprias glndulas.

Figura 1: rgos do sistema endcrino

Depois de libertadas na corrente sangunea as hormonas afectam especificamente um determinado tipo de clulas, as suas clulas alvo nas quais iram regular ou induzir algum tipo de funo. Esta especificidade deve-se ao facto de apenas as clulas alvo de uma determinada hormona apresentarem receptores a ela adequados.

Figura 2: mecanismo da comunicao hormonal

O sistema endcrino um dos dois principais reguladores da homeostase do organismo, sendo o outro o sistema nervoso, mas enquanto este ultimo responsvel por respostas rpidas e precisas, o sistema endcrino por sua vez responsvel por processos em que o importante o seu tempo de durao e no a sua velocidade. O sistema endcrino responsvel por processos como: Regulao do balano hdrico (H2O/electrlitos) Regulao do metabolismo de nutrientes orgnicos Induo de mudanas para adaptao a situaes de stress Controle do crescimento Regulao da produo de glbulos brancos Controlo e coordenao da circulao sangunea, digesto e absoro de nutrientes. Existem interaces entre glndulas endcrinas na medida em que a produo e secreo de uma hormona em alguns casos regulada pela aco de outra hormona. Este o caso thyroid-stimulating hormone (TSH) que e produzida pela pituitria anterior e regula a actividade da glndula tiride. Hormonas deste tipo so denominadas hormonas trpicas. Este facto demonstra alguma da complexidade inerente ao sistema endcrino, mas existem ainda outros factores que tornam este sistema ainda mais complexo: Uma nica glndula pode produzir mais do que uma hormona, como o caso da

Pituitria anterior que secreta 6 hormonas diferentes, mediante diferentes mecanismos de controle, todas elas com funes distintas Uma nica hormona pode ser secretada por mais do que uma glndula, como exemplo temos a hormona somatostatina, secretada tanto pelo hipotlamo como pelo pncreas
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Uma hormona pode ter mais do que um tipo de clulas alvo. Um exemplo deste

facto o da vasopressina que promove a reabsoro de gua nos tbulos dos rins assim como a vasoconstrio nas arterolas ou o caso da insulina que actua sobre os msculos, fgado e tecido adiposo coordenando as suas actividades para um armazenamento de nutrientes eficiente. A secreo de algumas hormonas varia ao longo do tempo de forma cclica permitindo deste modo a coordenao dessas hormonas em relao ao tempo. Isto evidente no controle de ciclos reprodutivos, como o caso do ciclo menstrual. Uma clula pode ser alvo de mais do que uma hormona. Este o caso das clulas O mesmo mensageiro qumico pode ser uma hormona ou um neurotransmissor hepticas cuja actividade regulada tanto pela aco da insulina, como do glucagon. dependendo da sua origem e da forma como chega clula alvo, um bom exemplo para estes casos o da Norepinefrina que pode ser secretada como hormona pela medula adrenal ou como neurotransmissor pelas fibras nervosas simpticas. Alguns rgos so exclusivamente endcrinos, ou seja so especializados apenas na secreo de hormonas (como a pituitria anterior) enquanto outros tm tambm funes no endcrinas, como o caso dos testculos que produzem esperma para alm de tambm secretarem testosterona.

I. Categorias de hormonas
Pptidos: A maioria das hormonas pertence a esta categoria, consistem em cadeias de aminocidos de tamanhos variados, so hidroflicas e lipofbicas.
Aminas: A este grupo pertencem as hormonas derivadas da tirosina incluindo tanto as hormonas secretadas pela glndula tiroide e pela medula adrenal. As catecoaminas so hidroflicas e lipofbicas. Esterides: so lipdicas, derivadas do colesterol e incluem as hormonas secretadas pelo crtex adrenal e as gnadas, assim como a maioria das hormonas presentes na placenta. So hidrofbicas e lipoflicas.

II.

Os mecanismos de sntese, armazenamento e secreo dependem do tipo

de hormonas em considerao.
Sero aqui descritos os mecanismos de sntese, armazenamento e secreo para cada um dos trs tipos de hormonas descritos anteriormente. 1 Pptidos Dada a sua natureza, a sua sntese de hormonas peptdicas no difere da de outras protenas celulares da via secretria: so sintetizados por ribossomas membranares (associados membrana do retculo endoplasmtico rugoso RER), passando para o RER, posteriormente para o Aparelho de Golgi AG, em que so distribudos em vesculas secretrias. Estas ficam armazenadas no citoplasma at a clula ser sujeita ao estmulo que levar fuso das vesculas com a membrana plasmtica e libertao das hormonas por exocitose. No RE e no AG os pptidos sofrem maturao por clivagem enzimtica. A prprohormona (nome dado ao longo pptido precursor sintetizado pelo ribossoma) passa assim a prohormona (aps a clivagem do seu pptido de sinal), e por fim a hormona activa aps clivagem enzimtica de certas pores peptdicas. Estas pores clivadas da pro-hormona so co-excretadas com a hormona final, no se lhes conhecendo no entanto qualquer tipo de funo biolgica. Sendo este tipo de hormonas armazenado no citoplasma para excreo em resposta a um sinal, a regulao da sua secreo feita ao nvel de excreo celular, contrariamente por exemplo ao caso das hormonas esterides, cuja regulao feita ao nvel da sntese (dado no existir, no seu caso, armazenamento). 2 Hormonas esterides Estas hormonas so sintetizadas pelas denominadas clulas esteroidognicas. O seu nico precursor o colesterol, modificado enzimaticamente. Estas modificaes podem ser o tipo e a posio de grupos laterais na molcula, assim como o grau de saturao do anel esteride. So realizadas por um conjunto de enzimas especfico, tanto da hormona a sintetizar
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como do rgo esteridognico. Estas enzimas esto geralmente localizadas num dado compartimento celular como o RE ou a mitocndria. Aps a sua sntese, as hormonas esterides, lipossolveis, difundem directamente atravs da membrana plasmtica para o meio extra-celular e para a circulao sangunea. Por vezes, ainda sofrem alteraes na circulao sangunea ou nos rgos-alvo. Assim, como referido acima, a regulao da excreo destas hormonas feita ao nvel da sua sntese e no da excreo. 3 Aminas Como referido anteriormente s existem duas hormonas nesta categoria, com mecanismos de sntese diferentes, mas com trs caractersticas em comum: Ambas derivam do aminocido Tirosina Nenhuma das enzimas directamente envolvidas na sntese se encontra em So hormonas armazenadas antes da sua libertao

organelos da clula secretria Vimos nesta parte que os mecanismos de sntese, armazenamento e libertao diferem consoante o tipo de hormonas e as suas caractersticas qumicas. Uma vez na corrente sangunea, no entanto, o seu transporte para o(s) rgo(s)-alvo tambm depende destas caractersticas.

III.

Transporte no sangue
PPTIDOS: sendo na sua maioria hormonas hidroflicas, so transportadas dissolvidas

no plasma. HORMONAS LIPOFLICAS: o caso das hormonas esterides e da hormona tiride. No sendo solveis no plasma, so transportadas associando-se de forma reversvel a uma protena plasmtica. Esta em certos casos especfica da hormona considerada, noutros a hormona associa-se a qualquer protena plasmtica. Aqui, s a pequena fraco de hormonas no seu estado livre biologicamente activa e susceptvel de atravessar as paredes dos capilares at clula-alvo. Uma vez que interactuou com a clula-alvo, a hormona , neste caso, desactivada ou removida, podendo actuar uma nica vez numa nica clula.
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O equilbrio dinmico destas hormonas entre o seu estado ligado e estado livre regulvel, constituindo a forma ligada um tipo de armazenamento. CATECOLAMINAS: so um caso peculiar, no sentido em que, apesar da sua natureza hidroflica, s 50% destas hormonas circula livremente, estando os restantes 50% ligados a albumina. A utilidade desta ligao ainda permanece por esclarecer. As caractersticas qumicas determinam igualmente o tipo de administrao teraputica das hormonas. As hormonas esterides e a hormona tiride, sendo insensveis aco das enzimas do sistema digestivo, podem ser administradas por via oral, como o caso dos esterides presentes nas plulas contraceptivas. No caso das outras hormonas, mais vulnerveis s enzimas do sistema digestivo, requerem outras formas de administrao como a injeco. este o caso da insulina, hormona peptdica administrada a doentes diabticos.

IV. A associao com receptor da clula alvo e os efeitos resultantes tambm dependem das caractersticas hidropticas das hormonas
1 - Localizao do receptor na clula-alvo

Tanto a localizao do receptor hormonal na clula-alvo como o mecanismo de ligao da hormona dependem das caractersticas da hormona em questo em termos de solubilidade. HORMONAS HIDROFLICAS (pptidos, catecolaminas): no podem passar atravs da membrana bilipdica, os seus receptores situam-se portanto geralmente na superfcie externa da membrana plasmtica (receptores de superfcie) HORMONAS LIPOFLICAS (esterides, hormona da tiride): atravessam facilmente a membrana bilipdica, situando-se os seus receptores no interior da clula-alvo.

2 - Mecanismo de aco da hormona na clula-alvo Os efeitos celulares da interaco entre a hormona e o seu receptor dependem no s do tipo de hormona em questo como da clula-alvo. Em todos os casos, estes efeitos consistem na alterao, em termos de actividade ou de quantidade, de protenas intra-celulares. HORMONAS HIDROFLICAS: tm dois mecanismos de actuao: A alterao conformacional do receptor de superfcie leva alterao das protenas de canais membranares adjacentes: efeito de modificao da permeabilidade da membrana da clula-alvo a certos solutos. A interaco da hormona com o receptor leva activao de sistemas de mensageiros secundrios, levando alterao da actividade de protenas (geralmente enzimas) intra-celulares pr-existentes. Alterao da actividade de protenas (canais membranares, enzimas) prexistentes na clula-alvo. HORMONAS LIPOFLICAS: os seus efeitos celulares consistem na activao de genes especficos, levando formao de novas protenas. Alterao da quantidade/existncia de protenas celulares. 3 - Descrio de dois mecanismos especficos:

Activao de sistemas de mensageiros secundrios: (Fig. 3)

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Ligao da hormona a receptor de superfcie => activao de protena G Protena G activa a enzima adenil-ciclase => formao de cAMP a partir de ATP cAMP desencadeia sucessivas reaces qumicas que levam alterao da Alterao da actividade celular, que constitui a resposta fisiolgica final da

(intermedirio)
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conformao e da actividade de protena(s) enzimticas(s) celular(es)

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clula-alvo hormona.

Figura 3: transduo de sinal com o cAMP como mensageiro secundrio

Aqui est descrito o processo em que o mensageiro celular envolvido o cAMP, outras hormonas actuam atravs do io Ca2+, outras atravs de outros mensageiros secundrios ainda desconhecidos. Activao de genes por hormonas lipoflicas: (Fig. 4)
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Difuso atravs da membrana da hormona lipoflica livre, associao com O receptor tem geralmente dois domnios, uma vez que a hormona se ligou ao

receptor no interior da clula, por vezes do ncleo

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domnio de ligao com a hormona, o complexo receptor-hormona associa-se, graas ao domnio de ligao ao DNA com uma sequncia especfica: HRE (hormone response element)
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Activao da transcrio do gene e sntese de protena, que constitui a resposta

fisiolgica final da clula-alvo hormona

Figura 4: mecanismo de aco de hormonas lipoflicas

V.

Desencadeamento e durao da resposta hormonal (em comparao com

a resposta neuronal)
Tanto o desencadeamento como a durao da resposta neuronal tm duraes na ordem dos milissegundos. No que diz respeito resposta hormonal, estes processos tm duraes na ordem dos minutos ou at mesmo de horas, consoante o tipo de mecanismo envolvido: Actuao atravs de mensageiro secundrio: o desencadeamento da resposta, uma vez que houve associao da hormona com o receptor, d-se em minutos. Uma vez que foi activada uma enzima, na fase final do processo, a resposta dura enquanto a enzima em questo estiver activa, independentemente da presena da hormona. Respostas que requerem a sntese de novas protenas podem chegar a demorar vrias horas. Mais uma vez, o efeito dura enquanto a protena sintetizada no for degradada, independentemente da presena da hormona.

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VI.

A concentrao das hormonas no sangue

Ao contrrio do que acontece durante uma comunicao neural onde so usadas

grandes concentraes de neurotransmissores, verifica-se que as hormonas se encontram activas a concentraes extremamente baixas, podendo chegar a 1 pg (10-12 gramas) por mL. Isto pressupe que a aco das hormonas (quer hidroflicas ou lipoflicas) seja grandemente amplificada na clula-alvo. Assim, uma hormona peptdica, por exemplo, ao interagir com o seu receptor membranar, dar origem formao de vrias molculas de cAMP que por sua vez iro levar, passo a passo, activao de vrias protenas intracelulares. A aco de uma hormona esteride igualmente amplificada no sentido em que esta, ao provocar a transcrio de um gene, levar formao de vrios mRNAs, cada um promovendo a sntese de vrias protenas por vrios ribossomas. Dado que o efeito das hormonas proporcional sua concentrao no sangue, seria de esperar que essas concentraes estivessem sujeitas a controlo, de acordo com as necessidades homeostticas.

VII.

Regulao da concentrao de hormonas no sangue

Esta regulao feita a quatro nveis (Figura 5): (1) quantidade de hormona secretada pela glndula endcrina para o sangue; (2) quantidade metabolicamente activa (para algumas hormonas); (3) capacidade para se ligarem a protenas do plasma (no caso de hormonas lipoflicas); (4) quantidade removida do sangue por inactivao metablica e excretada na urina.

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Figura 5: mecanismos de Regulao da concentrao de hormonas no sangue

A actividade da hormona depende contudo igualmente da acessibilidade e da sensibilidade do seu receptor na clula-alvo, aspectos que sero aqui descritos mais frente. Como feita a regulao da secreo hormonal? 1 Regulao da secreo hormonal Esta pode ser feita de trs formas, consoante o rgo endcrino e a hormona em questo: CONTROLO POR FEEDBACK NEGATIVO: Este tipo de controlo existe quando o output de um sistema induz uma alterao no input e responsvel pela manuteno da concentrao de uma hormona num determinado nvel. Temos p exemplo da hormona da tiride: quando a sua concentrao livre do plasma baixa at um valor limite, a pituitria anterior secreta TSH (hormona estimuladora da tiride) que estimula a tiride a produzir mais hormona. Porm, a hormona da tiride, a partir de uma dada concentrao, inibe a secreo de mais TSH pela pituitria anterior - feedback negativo. Desta forma, assim que glndula tiride inicia a secreo devido TSH, esta no continua indefinidamente. Em vez disso, a secreo da hormona da tiride cessa quando a sua concentrao livre no plasma for a correcta. REFLEXOS NEUROENDCRINOS: Como o nome indica, este tipo de controlo inclui tanto componentes endcrinos como neuronais, sendo responsvel pelo aumento repentino da
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secreo de uma hormona em resposta a estmulos especficos, frequentemente externos. Como exemplo temos o caso da epinefrina que secretada pela medula adrenal e unicamente controlada pelo sistema nervoso simptico. Existem tambm sistemas de controlo endcrino que utilizam o controlo por feedback para manter o nvel basal de hormona constante e os reflexos neuroendcrinos para aumentar subitamente os nveis de secreo em resposta a um aumento da necessidade dessa hormona. RITMOS CIRCADIANOS: Este tipo de secreo feita de forma cclica, para que os nveis de hormona no sangue variem de forma regular, segundo ciclos de 24 horas. Esta regularidade conseguida graas a osciladores endgenos neuronais, cujo ritmo mantido em fase com os ciclos dia/noite ambientais. 2 Inactivao e excreo de hormonas Este processo no regulado; ocorre continuamente, graas passagem da circulao sangunea pelo fgado e pelos rins, principais rgos de excreo. A medio das quantidades de hormonas na urina constitui assim um meio simples e no invasivo para avaliar os nveis de secreo endcrinos. O tempo decorrido em mdia entre a secreo das hormonas e a sua inactivao na corrente sangunea varia consoante o tipo de hormona em considerao: HORMONAS HIDROFLICAS: so rapidamente degradadas enzimaticamente, tendo um tempo de meia-vida bastante breve (na ordem de minutos ou horas). Certas hormonas peptdicas, como a insulina, uma vez ligadas ao receptor, so endocitadas com este ltimo e degradadas no lisossoma. HORMONAS LIPOFLICAS: dado que circulam ligadas a transportadores plasmticos, estas hormonas so muito menos vulnerveis e mantm-se em circulao mais tempo, podendo ficar vrias horas ou at mesmo vrios dias. Enquanto se encontram em circulao, muitas destas hormonas sfrem alteraes, diminuindo a sua actividade biolgica e aumentando a sua solubilidade, podendo ser mais facilmente degradadas.

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VIII.

Problemas hormonais
Devem-se geralmente a concentraes plasmticas anormais, por desregulao da

secreo endcrina. Uma secreo excessiva denominada hipersecreo, e o contrrio hiposecreo. Disfunes hormonais podem igualmente ser devidas a uma resposta celular inadequada. 1 Hiposecreo Pode-se dever a um ou mais dos seguintes factores: Genticos: ausncia de uma enzima essencial para a produo da hormona Dieta: quando esta deficiente num composto necessrio sntese da hormona Qumico ou txico: certos insecticidas, por exemplo, degradam o crtex adrenal Imunolgico: reaces auto-imunes contra os tecidos endcrinos Doena: um cancro e a tuberculose, quando co-incidentes, podem levar Iatrognico: derivado de interveno mdica, como a remoo cirrgica do tecido Idioptico: quando no se conhece a razo

destruio de glndulas endcrinas endcrino

Fala-se tambm de dois tipos de hiposecreo: Primria: o rgo endcrino tem uma disfuno que o leva a secretar pouca Secundria: o rgo endcrino funciona normalmente: o problema reside na quantidade de hormona deficincia da secreo da hormona trpica reguladora As estratgias teraputicas para este tipo de disfuno consistem na administrao da hormona em falta, de outra com os mesmos efeitos ou de uma hormona homloga de outra espcie. Hormonas para este tipo de uso clnico podem vir de: Tecidos endcrinos de reserva Tecidos placentrios de mulheres grvidas
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Hormonas sintetizadas em laboratrio Fbricas de hormonas (bactrias manipuladas geneticamente e estimuladas a

produzir a hormona) 2 Hipersecreo: Tal como a hiposecreo, pode ser primria ou secundria. Pode ser causada por: Tumores em rgos endcrinos, que produzem assim mais quantidades de Factores imunognicos, como a estimulao de rgos endcrinos por anticorpos Ingesto excessiva, por exemplo, de hormonas esterides por atletas para hormona anormais que mimetizam a aco das hormonas trpicas aumento da massa muscular Os tratamentos consistem principalmente na administrao de substncias inibidoras da aco da hormona ou inibidoras da sua secreo. 3 Resposta celular anormal Temos neste caso o exemplo da feminizao testicular, em que os receptores da testosterona no so sintetizados, devido a um defeito gentico especfico. A resposta celular pode, tal como a secreo hormonal, ser regulada.

IX.

Regulao da resposta celular

Esta regulao feita ao nvel da produo de receptores membranares e pode ser feita

por dois tipos de processos: a Down regulation e a interaco entre hormonas. 1 - Down regulation Quando os nveis de secreo de uma hormona so demasiado elevados, as culasalvo acabam por se dessensibilizar. No caso da insulina, por exemplo, uma vez que se associa ao receptor, o complexo insulina-receptor endocitado e degradado no lisossoma, sendo depois produzidos mais receptores. Quando os nveis de insulina so muito elevados, a degradao de
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receptores acaba por ser mais rpida do que a sua produo, diminuindo assim a quantidade de receptores na superfcie da clula-alvo. 2 Interaco entre hormonas Existem trs tipos de interaco: permissividade, sinergia e antagonismo. PERMISSIVIDADE: Quando uma primeira hormona actua, levando a um aumento da excitabilidade da clula-alvo hormona seguinte, permitindo assim a sua actividade SINERGIA: Quando as aces de verias hormonas se complementam, e a sua actividade mais efectiva quando levada a cabo em conjunto do que individualmente. ANTAGONISMO: o contrrio da permissividade; a actuao da primeira hormona leva reduo da quantidade de receptores para a segunda, diminuindo assim a sua efectividade.

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A glande pineal e os ciclos circadianos

A actividade cclica de certos rgos regulada a dois nveis: (SCN) A glande pineal, que sincroniza o relgio biolgico com os ciclos dia/noite, factores ambientais externos. Como funcionam estes dois sistemas e como se relacionam? 1 SCN: pacemaker dos ciclos circadianos O ncleo supraquiasmtico constitudo por um conjunto de corpos celulares neuronais localizados no hipotlamo, por cima do quiasma ptico (Figura 6). A sua actividade cclica assegurada por uma auto-estimulao cclica que regula o ritmo circadiano do prprio organismo. O relgio biolgico, que regula internamente o ritmo circadiano do organismo, independentemente de factores externos, constitudo pelo Ncleo Supraquiasmtico

Figura 6: Localizao da glande pineal e do ncleo suprequiasmtico

Os mecanismos moleculares subjacentes a este fenmeno esto baseados na autoinduo constitutiva de certos genes destes neurnios. Codificam para umas denominadas clock-proteins ou protenas-relgio que se acumulam no citoplasma at ser atingida uma massa
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crtica, momento em que comeam a entrar para dentro do ncleo. A, bloqueiam os genes responsveis pela sua prpria sntese. No ncleo so progressivamente degradadas, at que deixam de bloquear os genes em questo, iniciando assim um novo ciclo. Estes mecanismos moleculares geram assim um output cclico por parte destes neurnios, levando a alteraes cclicas de rgos efectores. No entanto, estes ciclos moleculares auto-sustentados tm uma durao de aproximadamente 25 horas, variando de um indivduo para outro, encontrando-se assim partida desfasados dos ciclos ambientais dia/noite. Na realidade no este o caso, como se faz a sincronizao entre estes ritmos internos e os ritmos dirios ambientais? 2 A glande pineal, secretora de melatonina A glande pineal uma estrutura nervosa localizada no centro do crebro e responsvel pela secreo da hormona melatonina, sendo esta denominada hormona da escurido, por ser secretada principalmente durante perodos de escurido. As alteraes ambientais na intensidade da luz so detectadas por fotorreceptores especficos desta funo que se encontram na retina (mas diferentes dos que so responsveis pela viso). Estes sinais luminosos so assim transmitidos glande pineal atravs de um caminho nervoso que passa pelo SCN. A identidade dos fotorreceptores no se encontra ainda totalmente averiguada, suspeitando-se tratar-se da melanopsina, protena encontrada em clulas especficas da glande retinal. Experincias em humanos indicam, no entanto, que mesmo luz que no atinge os olhos susceptvel de influenciar o ritmo circadiano, indiciando eventualmente a existncia de fotorreceptores no sangue. Em animais so j conhecidos sistemas de fotorreceptores envolvidos na regulao dos ritmos circadianos que no se encontram nos olhos. No ser humano, estes fotorreceptores sanguneos poderiam ser a hemoglobina ou a bilirrubina, ambos pigmentos capazes de absorver radiaes luminosas. 3 As propriedades teraputicas da melatonia A melatonina parece, no entanto, possuir funcionalidades para alm da regulao natural dos ciclos circadianos que indicam numerosas aplicaes teraputicas preciosas:

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Induz um sono profundo, sem no entanto possuir os efeitos colaterais Inibe hormonas estimulatrias da actividade reprodutora Observa-se com efeito, na puberdade, uma diminuio significativa da secreo desta hormona Encontra-se em estudo a hiptese desta hormona ser usada como contraceptivo, sendo que inibe a ovulao e diminui a produo de esperma Est relacionada com fenmenos sazonais (de reproduo, migrao, Tem propriedades antioxidantes, facultando proteco contra a aco de

habitualmente correntes na utilizao dos agentes hipnticos habituais

hibernao, etc.) de animais em funo da durao dos dias radicais livres. Teria assim aplicaes teraputicas contra vrias doenas (doenas degenerativas ou coronrias, cancro), assim como a capacidade de atrasar os processos de envelhecimento idade Aumenta a imunidade, podendo reverter, segundo experincias em animais, o atrofio do timo (rgo em que se d a maturao dos linfcitos T) que ocorre com a

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Hipotlamo e Pituitria
A pituitria (fig. 7), tambm conhecida como hipfise, uma pequena glndula localizada na base do crebro, abaixo do hipotlamo e ligado a este por uma estrutura denominada connecting stalk. constituda por dois lbulos, a pituitria anterior e posterior que, apesar de possurem a mesma localizao, so anatmica e funcionalmente muito diferentes, derivando de partes diferentes do crebro (durante a embriognese). A pituitria posterior ou neurohipfise constituda por tecido nervoso enquanto que a pituitria anterior ou adenohipfise composta por tecido epitelial glandular.

Figura 7: Localizao anatmica da pituitria e do hipotlamo

Em algumas espcies de vertebrados inferiores (anfbios, rpteis, peixes) a adenohipfise inclui um terceiro lbulo que secreta MSHs (melanocyte-stimulating hormones) envolvida na camuflagem dessas espcies, pois as MSHs controlam a disperso de grnulos que contm o pigmento melanina. Nos humanos a adenohipfise que secreta MSHs, porm, estas no esto envolvidas nas diferenas de cor de pele das vrias raas e, portanto, um excesso de MSH no provoca escurecimento da pele. Estas hormonas tm a funo de ajudar no controlo da ingesto de alimentos e pensa-se ter influncia ao nvel do sistema nervoso (talvez no melhoramento da memria e aprendizagem) e do sistema imune (suprimindo o mesmo quando a resposta imune excessiva). A libertao de hormonas pela hipfise controlada pelo hipotlamo de duas diferentes formas (como se pode ver na figura): enquanto que a pituitria posterior est ligada ao hipotlamo por uma via neuronal, a pituitria anterior encontra-se ligada ao hipotlamo por uma nica via vascular.

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Figura 8: Pituitria e Hipotlamo

1 Pituitria Posterior A pituitria posterior pode ser considerada uma extenso do hipotlamo (tanto anatmica como funcionalmente), uma vez que ambos formam um sistema neuroendcrino constitudo por dois tipos de agregados neuronais- o ncleo supra-ptico e o ncleo paraventricular- que se iniciam no hipotlamo. Os axnios destes neurnios prolongam-se at neurohipfise, passando pelo connecting stalk e terminando nos capilares da mesma. A pituitria posterior , ento, constituda por um conjunto de clulas denominadas pitucitos que incluem as terminaes nervosas (provenientes do hipotlamo) e clulas de suporte.

Figura 9: Estrutura do conjunto Pituitria e Hipotlamo 21

A funo da neuropituitria repor hormonas e, para isso, liberta no sangue (mediante um estmulo apropriado) vasopressina e oxitocina, duas pequenas hormonas peptdicas sintetizadas nos corpos celulares dos neurnios do hipotlamo. Ambos os ncleos (supra-ptico e paraventricular) so capazes de produzir qualquer um destes pptidos hidroflicos, mas um neurnio s pode produzir um tipo de hormona (ou vasopressina ou oxitocina). Um estmulo o responsvel pela criao de um potencial de aco no hipotlamo, fazendo com que as hormonas passem do mesmo para a pituitria posterior, em grnulos secretores, ao longo do citoplasma dos axnios at aos terminais da neurohipfise. Cada terminal pode repor qualquer uma das hormonas mas no as duas, permitindo assim que a vasopressina seja libertada independentemente da oxitocina. A vasopressina uma hormona antidiurtica (ADH) responsvel pela reteno de gua no fgado (efeito anti-diurtico) e pela contraco do tecido muscular das arterolas (efeito vasoconstrictor). Em condies normais, a ADH o primeiro factor endcrino a regular as perdas de gua na urina e o balano hdrico do corpo, desempenhando um papel mnimo na regulao da presso sangunea. Em situaes de grande esforo, por exemplo, quando se pratica exerccio fsico intenso sob temperaturas elevadas, os osmo-receptores existentes no hipotlamo detectam um aumento na osmolaridade do plasma, levando ao aumento da secreo de vasopressina que cumpre o seu papel anti-diurtico. A oxitocina estimula a contraco do tero durante o parto (desencadeado por reflexos com origem na parede do tero) e tambm responsvel pela sada do leite durante a amamentao (devido a reflexos desencadeados na primeira vez que a me amamenta a criana). Tambm se pensa que esta hormona esteja relacionada com diversos comportamentos como os maternais.

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2 Pituitria Anterior

Figura 10: Funes endcrinas da pituitria anterior

A principal diferena entre a pituitria posterior e anterior que esta ltima capaz de sintetizar as suas prprias hormonas que so depois libertadas na corrente sangunea. A adenopituitria possui diferentes populaes celulares responsveis pela secreo de seis tipos diferentes de hormonas peptdicas: 1. Hormona do crescimento (GH, somatotropina)- a principal hormona responsvel pela regulao do crescimento e de metabolismos intermedirios; 2. Hormona estimulatria da tiride (TSH, tirotropina)- responsvel pela secreo da hormona da tiride e do crescimento da glndula tiride; 3. Hormona adrenocorticotrpica (ACTH, adrenocorticotropina)- promove o crescimento do crtex adrenal e da secreo de cortisol pelo mesmo;

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4. Hormona estimuladora do folculo (FSH)- nas mulheres estimula o crescimento e desenvolvimento dos folculos dos ovrios e promove a secreo de estrognio pelos ovrios; nos homens essencial para a produo de esperma. 5. Hormona luteinizante (LH)- nas mulheres responsvel pela ovulao e pela luteinizao (formao de um corpo secretor de hormona no ovrio, aps ovulao); nos homens responsvel pela estimulao das clulas de Leydig nos testculos que secretam testosterona (da o seu nome alternativo ICSH- hormona estimulatria de clulas intersticiais). 6. Prolactina (PRL)- nas mulheres responsvel pelo desenvolvimento dos seios e pela produo de leite; nos homens pensa-se ser responsvel pela induo da produo dos receptores testiculares LH. Estudos sugerem que esta hormona possa estar envolvida no sistema imunitrio e no auxlio do desenvolvimento de novos tecidos de vasos sanguneos (em ambos os sexos). Estas hormonas podem dividir-se em dois grupos: as hormonas trpicas que regulam a secreo de outra glndula endcrina especfica, como so o caso da TSH, ACTH, FSH e LH; e as gonadotropinas que controlam a secreo das hormonas sexuais pelas gnadas (ovrios e testculos), como so o caso de FSH e LH. A hormona do crescimento exerce o seu efeito de promoo de crescimento indirectamente, estimulando a libertao de somatomedinas (hormonas do fgado) e, por isso, ambgua a sua categorizao como hormona trpica. De todas as hormonas trpicas, a FSH, LH e GH so as nicas que exercem o seu efeito em clulas-alvo no-endcrinas (porque estimulam a secreo de outras hormonas). A prolactina a nica hormona da adenopituitria que no estimula a secreo de outra hormona. Nenhuma destas seis hormonas secretada a uma taxa constante e, apesar de possurem sistemas de controlo especficos, existem alguns padres regulatrios em comum. Assim, pode dizer-se que os dois factores mais importantes na regulao da secreo de hormonas pela pituitria anterior so as hormonas do hipotlamo e o feedback das hormonas das glndulas-alvo. Vamos ento ver como que isto acontece.

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3 Hormonas libertadoras e inibidoras do hipotlamo ajudam a regular a secreo de hormonas pela pituitria anterior Cada hormona da pituitria anterior fortemente controlada por outras hormonas produzidas pelo hipotlamo (denominadas neurohormonas regulatrias) que, por sua vez, so controladas por diversos inputs (neuronais e hormonais) nas clulas neurosecretoras do hipotlamo.
Tabela 1: hormonas hipofisiotrpicas responsveis pela estimulao ou inibio da secreo das hormonas da adenohipfise

A tabela 1 mostra as sete hormonas hipofisiotrpicas responsveis pela estimulao ou inibio da secreo das hormonas da adenohipfise. Estas pequenas hormonas peptdicas so classificadas como inibidoras ou estimuladoras consoante a sua aco, por exemplo, a TRH (hormona libertadora de tirotropina) estimula a libertao de TSH (tirotropina) na pituitria anterior enquanto que a PIH (hormona inibidora de prolactina) inibe a libertao de prolactina na pituitria anterior. de salientar que, na maioria dos casos, est envolvida uma cadeia hierrquica de trs hormonas: uma primeira hormona hipofisiotrpica do hipotlamo que controla o output de uma segunda hormona na pituitria anterior que, por sua vez, regula a secreo de uma terceira hormona na glndula endcrina-alvo, esta ltima responsvel pelo efeito fisiolgico (figura 11).
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Mas, ento, o que que regula a secreo dessa primeira hormona, a hipofisiotpica (no hipotlamo)? Sabe-se que estes neurnios secretores de hormonas recebem inmeros inputs de informao, tanto neuronal como hormonal, excitatrio e inibitrio, que necessitam de integrar. Muitos estudos se fazem com o objectivo de se tentar compreender a complexidade destes inputs neuronais e como que as diferentes partes do crebro interagem com estes neurnios secretores de hormonas no hipotlamo. Sabe-se que alguns destes inputs possuem informao sobre a variao das condies ambientais, ou seja, informao externa ao organismo, como o caso do aumento da secreo de CRH (hormona libertadora de corticotropina), em casos de stress. Sabe-se tambm que existem diversas conexes neuronais entre o hipotlamo e partes do crebro responsveis pelas emoes como o caso do sistema lmbico. Isto faz com que as nossas emoes influenciem a secreo de hormonas hipofisiotrpicas, o que permite explicar certas manifestaes como irregularidades no ciclo menstrual quando a mulher est perturbada emocionalmente. Para alm disso, os neurnios tambm so controlados por diversos inputs qumicos que chegam ao hipotlamo atravs do sangue. Ao contrrio de outras partes do crebro, existem partes do hipotlamo que no esto sob controlo da barreira sangue-crebro, o que permite ao hipotlamo controlar facilmente as alteraes qumicas no sangue.
Figura 11: mecanismo da actividade secretora do hipotlamo

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Figura 12: Vascularizao da pituitria

Quanto conexo entre o hipotlamo e a adenohipfise, esta feita por um nico canal vascular: o sistema portal hipotalmico-hipofiseal. Este consiste num conjunto de canais vasculares onde o sangue venoso passa directamente de um conjunto de capilares para um vaso conector, regressando novamente a um conjunto de capilares, como se pode ver na figura 12. Esta conexo capilar-capilar contrasta com o contacto directo que se observa entre o hipotlamo e a neurohipfise. A vantagem prende-se com o facto de quase todo o sangue fornecido adenopituitria ter obrigatoriamente de passar primeiro pelo hipotlamo. Isto faz com que o portal hipotalmico-hipofiseal funcione como um canal onde as hormonas libertadoras e inibidoras podem ser libertadas pelo hipotlamo directamente para a pituitria anterior, a concentraes relativamente elevadas, efectuando um bypass circulao normal. 4 Hormonas da glndula-alvo inibem a secreo de hormonas do hipotlamo e da pituitria anterior via feedback negativo Como j foi dito, as hormonas hiposifiotrpicas iniciam uma sequncia de trs hormonas: (1) hormona hipofisiotrpica, (2) hormona trpica da pituitria anterior e (3) hormona periferal da glndula endcrina-alvo. Normalmente, para alm de produzir o seu efeito fisiolgico, a hormona da glndula-alvo tambm suprime a secreo da hormona trpica (1) que iniciou o processo. Este mecanismo de feedback negativo (figura 13) actua directamente na pituitria (por si mesmo) ou ao nvel das hormonas hipotalmicas que, por sua vez, regulam a funo da pituitria anterior. Este mecanismo garante que, uma vez activado o sistema hormonal, a sua secreo no aumenta continuamente. Os ritmos diurnos funcionam por este tipo de regulao negativa
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sendo que os set points vo-se alterando ao longo do dia. Para alm disso, outros tipos de inputs podem quebrar o controlo por feedback negativo, alterando a secreo da hormona (ou seja, o set level) consoante as necessidades. Por exemplo, o stress aumenta o set point da secreo de cortisol.

Figura 13: mecanismo de feedback negativo para o hipotlamo

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Controle do Sistema Endcrino sobre o crescimento

Durante o crescimento ocorre produo contnua de protenas e consequente aumento da massa corporal por aco da hormona de crescimento. Mas o aumento da massa corporal no o nico indicador de crescimento j que este se pode dever a reteno excessiva de agua ou tecido adiposo. O crescimento deve ser tambm sinnimo de crescimento sseo e aumento de tamanho e nmero de clulas nos tecidos moles. Outros Factores (que no a hormona de crescimento) que influenciam o crescimento A capacidade mxima de crescimento de um individuo determinada pelos seus Dieta adequada. Crianas que no mantm uma dieta com quantidades suficientes traos genticos de todos os amino cidos essenciais, no atingem a totalidade do seu potencial de crescimento. Os efeitos da m nutrio so mais severos quando ocorrem nos primeiros anos de vida. Doenas crnicas e condies ambientais stressantes. Atrofio no crescimento em situaes de stress devido secreo de cortisol por parte do cortex adrenal. Este promove o breakdown de proteinas, inibindo o crescimento sseo e bloqueando a secreo de hormona de crescimento(GH) Nveis normais de hormonas que influenciam o crescimento. Para alm da GH outras hormonas como a da tiride, insulina, e as hormonas sexuais desempenham papeis secundrios no crescimento. 1 Efeitos metablicos causados pela GH que no esto relacionados com o crescimento.
Favorecimento da clivagem de triglicridos, elevando assim os niveis de cidos gordos no sangue e aumenta os niveis de glucose no sangue diminuindo o uptake de glucose por parte dos msculos. Os msculos usaro os cidos gordos disponveis como fonte de energia. Deste modo a glucose disponvel no sangue ser utilizada apenas por tecidos exclusivamente dependentes de glucose, como o crebro.

2 Efeitos da GH no sentido do favorecimento do crescimento em tecidos moles

apoptose Hiperplasia aumento do numero de clulas por estimulao da diviso celular e inibio da

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Hipertrofia- aumento do tamanho das clulas por favorecimento da sntese proteica e

inibio da degradao de protenas

3 Crescimento sseo
Os ossos consistem em clulas (osteoblastos) e uma matriz extracelular orgnica produzida pelas mesmas. Esta matriz fortalecida pela presena de cristais de fosfato de clcio.Um osso consiste basicamente num troo cilindrico, a difise, com uma protuberncia em cada extremidade, a epfise. Num osso em crescimento a difise separada da epfise por uma camada de cartilagem, a placa epifiseal. No interior dos ossos existe uma cmara que contem medula ssea. O crescimento em e largura dos ossos d-se por adio de novo tecido osseo por cima do tecido j existente por parte dos osteoblastos (sendo estes estimulados pela GH) na camada exterior do osso e alargamento da cmara que contem a medula por parte dos osteoclastos. J o crescimento em comprimento deve-se ao proliferao e aumento de tamanho das clulas da placa epifiseal (tambm estimuladas pela GH), afastando a zona epifisial da zona diafisial obrigando deste modo o osso a crescer.

4 A GH no actua directamente sobre os tecidos Os efeitos do crescimento causados pela GH (hiperplasia, hipertrofia e crescimento sseo) no provm da sua actuao directa sobre os tecidos, esses processos so despoletados directamente por mediadores pptidicos as somatomedinas, tambm denominados IGF (insulinlike growth factors) devido sua semelhana insulina, tanto funcional como estruturalmente. So conhecidas duas: IGF-I e IGF-II.. A produo de IGF-I estimulada pela GH , embora este seja produzido na maioria dos tecidos, s o figado que a liberta na corrente sangunea. A sua produo no depende s do estimulo da GH mas tambm de factores como a idade ou o tipo de tecido em questo. Por sua vez a produo de IGF-II independente da GH, verica-se a sua produo em adultos embora no se saiba que funo desempenha nesses casos. 5 Secreo de GH regulada por duas hormonas : Growth hormone releasing hormone (GHRH)- estimula a secreo Growth hormone inibiting hormone (GHIH)- inibe a secreo

6 Factores que influenciam a secreo de GH

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Ao longo da maior parte do dia a secreo de GH baixa, mas, uma hora aps a entrada no estado de sono profundo a secreo de GH d-se 5 vezes mais do que no periodo diurno, e em seguida, volta a baixar rapidamente. A secreo de GH pode aumentar tambm em resposta a exerccio, stress ou hipoglicmia. Isto acontece de modo a manter os niveis de glucose no sangue constantes. A abundncia de amino cidos tambm despoleta um aumento da secreo de GH fazendo com que estes sejam utilizados na sntese proteica. 7 Secreo anormal de GH Dfice de GH- pode ser causado por defeito na pituitria (hormona que secreta GH) ou no hipotlamo (secreta GHRH). Quando ocorre na infncia provoca nanismo. Pode se dar o caso em que em que os tecidos no reagem normalmente GH, como o caso do nanismo de Laron. Em alguns casos os nveis de GH so normais mas os de somatomedinas insuficiente. Nos adultos a deficincia em GH causa reduzida massa muscular e densidade ssea. Implica tambm um risco acrescido de insuficincia cardaca. Excesso de GH- Na maioria das vezes causado por um tumor na pituitria (nas clulas que sintetizam a GH), se esta se der durante a infncia resultar em gigantismo, doena caracterizada por crescimento rpido e excessivo do indivduo mas de forma proporcional. Se este descontrole se der durante a adolescencia (depois das placas epifisiais fecharem) os ossos tornam-se mais largos e o tecido mole prolifera dando origem a um crescimento desproporcional do individuo, a acromegalia. 8 Outras hormonas essenciais para o crescimento para alem da GH Hormona da tiride Essencial para o crescimento mas no responsvel directa Insulina importante promotor da sntese proteica. O seu papel neste processo pode dever-se sua semelhana comas somatomedinas Andrognios Durante a puberdade terminam o crescimento linear (por ossificao das placas epifisiais) mas estimulam aumento de peso, de massa muscular e sntese proteica em vrios rgos. Estrognios Terminam o crescimento linear, fechando as placas epifisiais.

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