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Depresin - Biologa de los Trastornos Afectivos

INTRODUCCIN
Se acepta que la etiopatogenia de los trastornos afectivos (depresin-mana), como la de otros trastornos psiquitricos, debe ser multifactorial, existiendo factores genticos/biolgicos y tambin psicosociales (personalidad, acontecimientos vitales, soporte social...). As, podramos hablar de unos factores predisponentes, otros precipitantes y otros ms mantenedores del trastorno depresivo, que habr que tener en cuenta en la exploracin y en el momento de planificar el tratamiento. Segn nos refiramos a una depresin reactiva, una distimia, un trastorno depresivo mayor o una melancola, el peso se decantar hacia uno u otro de los factores etiolgicos. As, en la depresin mayor melanclica, que se considera un trastorno eminentemente "endgeno" y que es el que presenta una clnica de mayor gravedad, se piensa que la influencia de factores gentico-biolgicos es determinante en su inicio y evolucin. Ya Hipcrates reconoce en su Corpus hippocraticum un tipus melancholicus inclinado a padecer melancola, de especial incidencia en primavera y otoo, y cuya causa relaciona con una patologa de los humores bsicos y concretamente con un exceso o alteracin de la bilis negra (Lewis, 1967). Desde entonces las descripciones clnicas y clasificaciones han ido perfilando mejor la clnica de los trastornos afectivos, pero no ha sido hasta hace pocas dcadas, en que el inicio de los primeros tratamientos antidepresivos eficaces, en los aos cincuenta, propicia las primeras teoras biolgicas de la depresin, favorecidas por las progresivas anomalas biolgicas detectadas en las depresiones endgenas (tabla I).

PRIMERAS HIPTESIS BIOLGICAS DE LA DEPRESIN


La bioqumica es uno de los campos ms fructferos en el estudio de la biologa de la depresin, aunque los hallazgos no permitan ser concluyentes. Desde que se sientan las primeras bases del conocimiento funcional del sistema nervioso central, surgen las primeras hiptesis biolgicas de la fisiopatologa de los trastornos afectivos y de los posibles mecanismos de accin de los frmacos antidepresivos. Las primeras hiptesis biolgicas valorables fueron la de la deficiencia

catecolamnica (Schildkraut, 1965; Bunney y Davis, 1965) y la hiptesis de la deficiencia indolamnica (Coppen, 1967; Lapin y Oxenkrug, 1969). La hiptesis de deficiencia catecolamnica se basaba en la observacin de que muchos frmacos con efecto estimulante-antidepresivo (DOPA, anfetaminas,

salbutamol, noradrenalina

antidepresivos (NA) y

tricclicos...) la

tenan

un

efecto

activador de

de

la

aumentaban

concentracin

sinptica

este

neurotransmisor, mientras que otras sustancias que producan deplecin de NA (reserpina, alfametildopa, propranolol, alfametilparatirosina) producan sntomas depression-like. Esta hiptesis postulaba, en sntesis, que la depresin sera el resultado de un dficit central de NA, y que la mana podra deberse a un exceso cerebral de este neurotransmisor. La hiptesis indolamnica refera que el dficit cerebral de serotonina (5-HT) era responsable de la enfermedad depresiva, basndose en el hallazgo de que la utilizacin como antihipertensivo de la reserpina, alcaloide que vaca los depsitos intraneuronales de 5-HT, provocaba depresin en un porcentaje elevado de pacientes hipertensos (Goodwin y Bunney, 1971); por otro lado, frmacos que aumentaban la 5-HT sinptica, como la 5-hidroxitriptamina (5-HTP), el l-triptfano (TRP) o algunos antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) mejoraban la sintomatologa depresiva. Adems, existe la evidencia de que la mayora de medicacin antidepresiva y tambin la terapia electroconvulsiva tienen un profundo efecto en el sistema neurotransmisor catecolamnico e indolamnico (Murphy et al, 1978; Carlsson y Linqdvinst, 1978; Charney et al, 1981). De las observaciones sealadas no era ilgico concluir las hiptesis referidas; sin embargo, estas hiptesis no explicaban la falta de eficacia inmediata de los tratamientos antidepresivos, a pesar de los rpidos efectos de diversos antidepresivos para aumentar las concentraciones sinpticas de 5-HT y de NA. Adems, sustancias que de forma similar afectan presinpticamente a la funcin monoaminrgica, caso de la anfetamina y la cocana, no son antidepresivos eficaces. Por otro lado, la deficiencia de NA o de 5-HT, o bien de los metabolitos en lquido cefalorraqudeo (LCR), sangre u orina, no han sido consistentemente demostradas

en los pacientes depresivos. (Charney et al, 1981), a pesar de los esfuerzos desarrollados por mltiples investigaciones en refrendar estas hiptesis. Los importantes trabajos iniciales de M. Asberg (1976) que muestran una disminucin clara del metabolito primario de la 5-HT, el 5-hidroxiindolactico (5HIAA) en LCR de un grupo de pacientes depresivos con mayor riesgo suicida o con conducta impulsiva, no son confirmados por otros estudios (Koslow et al, 1983; Gerner et al, 1984), y por otro lado tambin se ha observado una disminucin del 5HIAA en otros diagnsticos no afectivos (Asberg et al, 1987; Roy et al, 1990). Actualmente sabemos que no es posible que una hiptesis tan simplista, como es la de la carencia nica de uno u otro neurotransmisor, pueda explicar la etiopatogenia de los trastornos afectivos ms endgenos. El avance de estos ltimos aos en el conocimiento de la compleja regulacin de la sntesis de los neurotransmisores y de su liberacin a nivel sinptico, los datos ofrecidos por las determinaciones de los receptores pre y postsinpticos y las interacciones de estos receptores con los sistemas de segundos y terceros mensajeros, as como las relaciones de los diferentes neurotransmisores entre s y con otras sustancias, entre otros hallazgos, obligan a modificar estas hiptesis biolgicas primarias sobre la fisiopatologa de los trastornos afectivos. A pesar de que varios neurotransmisores (5-HT, NA, dopamina, GABA, acetilcolina) y neuropptidos (somatostatina, vasopresina, colecistocinina, opioides endgenos y corticoliberina) se relacionan actualmente de una forma directa o indirectamente en la patogenia de los trastornos afectivos, las sustancias que siguen estando ms implicadas en investigaciones recientes continan siendo los neurotransmisores noradrenrgicos, y sobre todo la 5-HT (serotonina), aunque el modelo basado en la carencia de una u otra sustancia ha ido cediendo terreno a teoras basadas en el desequilibrio entre los sistemas de

neurotransmisin y sobre todo en la desregulacin de los receptores donde actan y que regulan la actividad de dichos neurotransmisores.

NUEVAS LINEAS DE INVESTIGACIN EN LA ETIOPATOGENIA DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS


Disponemos en la actualidad de datos que indican que las alteraciones del sistema neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el nmero o sensibilidad de los receptores pre y postsinpticos en el sistema nervioso central, sin una alteracin en la cantidad del neurotransmisor mismo. Las hiptesis basadas en la "deficiencia" de neurotransmisores han sido pues modificadas y se proponen nuevas hiptesis que implican al "receptor" de la accin antidepresiva. Estas hiptesis establecen que la fisiopatologa de la depresin podra estar ms relacionada con una anormal regulacin de la sensibilidad del receptor que con deficiencias en el neurotransmisor, y que el retraso en la presentacin de los efectos teraputicos del tratamiento antidepresivo estara relacionado con alteraciones tiempo-dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamnicos e indolamnicos (Charney et al, 1981). Un similar punto de vista de "hiptesis de desregulacin" ha sido expresado tambin por Siever y Davis (1985), que proponen que en el trastorno afectivo los mecanismos homeostticos que controlan la funcin del neurotransmisor estaran "desregulados" y que los agentes farmacolgicos antidepresivos efectivos retorna ran el sistema a una regulacin normal. Los receptores para neurotransmisores tienen como misin recibir mensajes qumicos especficos y traducirlos en las correspondientes respuestas neuronales postsinpticas. Se cree que la superficie externa del receptor sirve para reconocer y unirse al transmisor qumico, mientras que la superficie interna acta como un transductor para efectuar los cambios intracelulares. Cada receptor tiene como mnimo dos componentes, uno de reconocimiento y otro efector, y existe un conjunto ms o menos complejo de componentes intermedios en dependencia del tipo de receptor de que se trate. Seran los receptores, ms que el neurotransmisor, los que van a determinar qu transmisor ser el que acte sobre una clula dada y si la accin resultante de esta accin ser excitatoria o inhibidora.

Los receptores han pasado de ser considerados como estructuras rgidas a serlo como estructuras plsticas que responden bsicamente a cambios en la homestasis del neurotransmisor. En algunos casos el receptor est acoplado a la adenilciclasa, y la formacin de AMPc iniciar una serie de cambios entre los que se incluyen la fosforilacin de protenas enzimticas intracelulares o de la propia membrana; esto ofrece un mecanismo intracelular que amplifica o implica al primer mensajero en una secuencia de reacciones metablicas intracelulares. Otros tipos de acciones de transduccin de los neurotransmisores son los de abrir canales de membrana para movimientos inicos y otros movimientos moleculares, as como la liberacin de hormonas y otros neurotransmisores o en la sntesis de protenas. Diferentes alteraciones relacionadas con los receptores pueden estar implicadas en la fisiopatologa de los trastornos afectivos. Tericamente la alteracin puede encontrarse en el nmero o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el complejo receptor-efector, en el mecanismo de transduccin de la correspondiente seal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinpticos activados por dicho efectores. De todas las posibilidades de alteracin referidas, la del nmero de receptores ha sido la informada con ms frecuencia, aunque tambin se han encontrado alteraciones en su afinidad. Los receptores son protenas cuya cantidad puede aumentar o disminuir slo por sntesis o desgradacin; al tratarse de un proceso que consume tiempo, esto podra ser la causa de la lenta accin teraputica de los antidepresivos. Se ha supuesto que los antidepresivos tricclicos comunes inhiben inmediatamente el mecanismo de recaptacin de NA y/o de 5-HT en la neurona presinptica, lo que originara un incremento de la concentracin de neurotransmisores en los receptores postsinpticos; en respuesta a ello la neurona postsinptica puede reducir el nmero de receptores y presumiblemente tambin su actividad (down regulation). La correlacin encontrada por la investigacin bsica entre la down regulation de

los receptores postsinpticos betaadrenrgicos y la respuesta clnica a los antidepresivos es probablemente en la actualidad uno de los pocos datos que sugiere un papel directo del sistema noradrenrgico en la depresin. Debido a la existencia de autorreceptores inhibidores en la neurona presinptica, el incremento en la concentracin del neurotransmisor en el espacio intersinptico disminuir la liberacin del mismo. Los estudios realizados sobre receptores alfa-2 en plaquetas (modelo perifrico del sistema noradrenrgico) han mostrado resultados aparentemente contradictorios. La activacin de los receptores alfa-2 producir una disminucin de la NA liberada. Se ha detectado un incremento de estos receptores en pacientes depresivos frente a controles (Garca Sevilla et al, 1981 y 1987; Siener y Uhde, 1984; Piletz et al, 1990), si bien otros estudios no encuentran estas diferencias (Wood y Coper, 1982; Siever et al, 1987). Las ltimas consecuencias de estos desplazamientos del equilibio entre la concentracin del neurotransmisor y la sensibilidad del receptor postsinptico y presinptico an no estn claras. A estas modificaciones del receptor, secundarias a cambios en su activacin por el neurotransmisor correspondiente, hay que aadir otras denominadas heterostticas, en las que la modulacin del receptor no se debe o no se acompaa de cambios en la sntesis, liberacin o metabolismo del neurotransmisor en la porcin presinptica de la neurona. Estas alteraciones receptor-receptor pueden ejercerse a travs de un circuito local, entre sinapsis adyacentes situadas en la misma dendrita, o bien a travs de un comodulador comn, o sea con interacciones entre receptores situados en la misma sinapsis. Las hiptesis de la desregulacin y de la sensibilidad del receptor proponen, en sntesis, que deficiencias funcionales en la neurotransmisin pueden ocurrir con un contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias catecolamnicas e indolamnicas en los pacientes

depresivos (Heninger et al, 1990), y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan implicadas en la fisiopatologa de los trastornos afectivos y en la accin teraputica a los frmacos antidepresivos.

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Fuente: JANO - Viernes 19 Febrero 1999. Volumen 56 - Nmero 1288 p. 57