RESUMEN La mucosa gastrointestinal esta expuesta a numerosas sustancias producidas tanto por el propio organismo (Ej.

HCL, Pepsina), as como muchos agentes exgenos (AINES, alcohol, etc.), que daan la mucosa. El organismo ha desarrollado una capacidad de proteccin de la mucosa por medio de diversos mecanismos que aqu detallamos. Los anticidos se conoce actan neutralizando el cido, ms recientemente se ha demostrado una accin adicional importante que se denomina citoproteccin y que se explica en este artculo. INTRODUCCIN La mucosa gstrica est constantemente expuesta a numerosos factores agresivos exgenos y endgenos. Factores agresivos como el cido clorhdrico (HCI) y la pepsina estn presentes dentro del lumen gastrointestinal y son importantes para la digestin inicial del alimento. El HCI en particular est suficientemente concentrado (ms de 2 millones de veces que el pH tisular) para daar el tejido; pero bajo circunstancias normales la mucosa gastroduodenal est protegida por sus propios mecanismos de defensa. Adems los cidos biliares y la lisolecitina, que refluyen a menudo del duodeno, pueden potencialmente daar la mucosa gstrica. Adems de los factores endgenos, la mucosa gastroduodenal es sujeto de ataque de un nmero de agentes exgenos ingeridos: antiinflamatorios no esteroideos (AINES), como aspirina e indometacina; alcohol y agentes quimioteraputicos. Todos ellos causan erosiones gstricas, sangrado y ulceraciones. Adems de estos agentes el Helicobacter pylori, comnmente encontrado en el estmago humano, produce varias toxinas capaces de daar la mucosa gstrica. El fumar acta como un factor agresivo al reducir el flujo sanguneo de la mucosa gstrica, inhibiendo la produccin de prostaglandinas mucosas y aumentando el reflujo de bilis dentro del estmago desde el duodeno. MECANISMOS DEFENSIVOS DE LA MUCOSA La habilidad protectora de la mucosa gastroduodenal normal contra factores agresivos endgenos y exgenos es debida a un nmero de procesos defensivos (que operan dentro y alrededor de la mucosa) presentados diagramticamente en la figura 1, y listados aqu. 1) Capa estable de Moco y Bicarbonato La primera lnea de defensa de la mucosa es la capa estable formada por el gel mucoso y el bicarbonato que cubren la superficie luminal mucosa y as mantienen un microambiente neutro en las clulas superficiales epiteliales. Adems de ser parte de la capa estable, el moco sirve como lubricante, retarda la difusin de hidrogeniones y pepsina, inhibe la activacin del pepsingeno y ejerce una accin antibacteriana. Un grupo de hormonas gastrointestinales como la gastrina y secretina; la prostaglandina E2 y agentes colinrgicos estimulan la secrecin de moco. Tambin algunos medicamentos activos tpicamente (tal como los anticidos) estimulan la secrecin de moco. El bicarbonato es secretado al lumen por clulas epiteliales superficiales y parcialmente por clulas parietales estimuladas ("marea alcalina"). El gel mucoso minimiza la prdida luminal de bicarbonato manteniendo as un microclima neutro en la superficie mucosa. La secrecin de bicarbonato es estimulada por las prostaglandinas y compuestos con aluminio (Ej. anticidos). 2) Clulas Epiteliales superficiales La segunda lnea de defensa mucosa est formada por la capa continua de clulas epiteliales superficiales que segregan moco y bicarbonato (contribuyendo a la capa estable) y generan prostaglandinas. Debido a la presencia de fosfolpidos en su superficie, estas clulas son hidrofbicas, repeliendo el cido y agentes dainos hidrosolubles. Interconectados por uniones firmes (o rgidas), las

clulas superficiales epiteliales forman una "barrera" que previene la retrodifusin de cido y pepsina. 3) Renovacin Celular La continua renovacin celular, desde clulas progenitoras en la zona proliferativa mucosa, produce el reemplazo de clulas superficiales daadas o viejas. Estas clulas progenitoras en la zona del cuello de la glndula, expresan receptores para el factor de crecimiento epidrmico y pptidos relacionados, como el factor de crecimiento transformante alfa que son los principales factores de crecimiento responsables de esta proliferacin celular. Usualmente lleva de 3 a 5 das reemplazar completamente el epitelio superficial. Ms tiempo (meses) toma reemplazar las clulas glandulares. La injuria superficial al epitelio mucoso es restituida en algunas horas por medio de la migracin de clulas del rea del cuello. 4) "Marca Alcalina" Las clulas parietales secretantes de HCI al lumen gstrico en forma simultanea secretando bicarbonato dentro del lumen de la microvascularidad adyacente. De all el bicarbonato es transportado hacia la porcin superior de la foveola contribuyendo al microclima neutro en la superficie luminal. 5) Microcirculacin La microcirculacin mucosa libera oxgeno y nutrientes a la mucosa completa y remueve sustancias txicas. El endotelio microvascular genera vasodilatadores tales como la prostaciclina y el xido ntrico (NO), que protegen a la mucosa gstrica contra la injuria y se oponen a la accin daina de la mucosa de los vasoconstrictores, como leucotrieno C4' tromboxano A2 y endotelina. Cuando la microvasculatura est daada, las clulas endoteliales de la microvascularidad perifrica a las reas lesionadas inician la reparacin y reconstruccin de la trama microvascular a travs de la angiognesis. 6) Prostagiandinas La generacin permanente de prostaglandinas E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2) por la mucosa es crucial para mantener la integridad de la mucosa. Casi todos los mecanismos defensivos de la mucosa son estimulados o facilitados por prostaglandinas exgenas o endgenas. La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por agentes antiinflamatorios no esteroideos o la neutralizacin de las prostaglandinas endgenas por anticuerpos especficos resultan en la formacin de lceras gstricas e intestinales. 7) Nervios Sensoriales La estimulacin de nervios sensoriales gstricos conduce a la liberacin de neurotransmisores como el pptido relacionado al gen de la calcitonina (PRGC) y la sustancia P en las terminaciones nerviosas, localizados dentro o cerca de los grandes vasos subrnucosos. PRGC ejerce una accin protectora de la mucosa ms probablemente a travs de la vasodilatacin de los vasos submucosos va la generacin de xido ntrico. Adems, macrfagos de la mucosa, leucocitos y clulas endoteliales secretan una gama de citoquinas que afectan el crecimiento celular y su proliferacin. 8) Matrix Extracelular La matrix extracelular y sus componentes especficos tales como fibronectina, laminina, y colgeno proporcionan un soporte estructural para las clulas epiteliales y endoteliales, y juegan un importante rol en la adherencia, migracin, proliferacin y diferenciacin celular. La matrix extracelular est compuesta por clulas (fibroblastos, miofibroblastos), glucosaminoglicanos (proteoglicanos unidos a protenas cido hialurnico no ligado a protenas y heparina), protena fibrilares tales como colgenos y elastina y glicoprotenas no filamentosas (fibronectina, laminina, entactina, ondulina y otros). Hasta hace poco la matrix extracelular se consideraba como meramente una trama extracelular para sostener las clulas epiteliales. Trabajos recientes indican que la matrix extracelular juega un rol activo

en las funciones de la mucosa. Se ha reconocido que los componentes de la matrix extracelular estn unidos a travs de integrinas con el citoesqueleto celular permitiendo la transferencia bidireccional de informacin respecto a la forma de la clula y su crecimiento. Fijacin celular, migracin, proliferacin y diferenciacin. La matrix extracelular est compuesta de componentes que conducen comunicacin a las clulas respecto a cambios en su ambiente. Estos componentes permiten la interaccin de la matrix extracelular con el epitelio gstrico mucoso y las clulas endoteliales. FISIOPATOLOGA DEL DAO MUCOSO GASTRODUODENAL. INJURA AGUDA DE LA MUCOSA GSTRICA Cuando la mucosa gstrica se expone a agentes lesivos como la aspirina, indometacina, cidos biliares, toxinas del Helicobacter pylori o a factores necrotizantes como alcohol, isquemia o agentes corrosivos, la mucosa desarrolla modificaciones morfolgicas, ultra estructurales y funcionales ante la injuria. El desarrollo y extensin de la injuria mucosa depende de la naturaleza y concentracin del agente gastrolesivo. Como est representado en la Figura 2, la injuria aguda de la mucosa gstrica consiste de (1) disrupcin de la capa estable y la superficie hidrofbica, (2) injuria y exfoliacin de la superficie epitelial con prdida de su barrera y funcin elctrica, (3) injuria de capas ms profundas de la mucosa gstrica incluyendo: (a) clulas endoteliales microvasculares, (b) zona de clulas progenitoras y (c) clulas parietales y principales. El dao del endotelio microvascular conduce al estasis microvascular, cesacin del suministro de oxgeno, del transporte de nutrientes y de ah a una necrosis por isquemia. El dao microvascular ocurre tempranamente durante la injuria mucosa, precede a la necrosis de las clulas glandulares y aade un componente isqumico a la injuria txica directa de estas clulas. Los cambios vasculares (por ej. constriccin de las venas) producidos por la liberacin de mediadores vasoactivos pro inflamatorios de las clulas daadas (mastocitos, macrfagos y clulas endoteliales) comprometen adicionalmente la microcirculacin y finalmente resulta en necrosis mucosa. La disrupcin de la capa estable, la superficie hidrofbica y la exfoliacin del epitelio superficial con prdida de su funcin de barrera permite a agentes ulcerognicos y a factores agresivos penetrar la mucosa para liberar mediadores vasoactivos y proinflamatorios y exagerar la estasis microvascular posterior y/o el dao celular directo y los componentes de tejido conectivo de la mucosa. Todos estos eventos resultan en la formacin de erosiones o ulceraciones de la mucosa. La diferencia entre una erosin y una lcera es que la primera est confinada a la mucosa mientras una lcera penetra a la muscularis mucoide. PROTECCIN DE LA MUCOSA POR ANTICIDOS Desde el descubrimiento del cido clorhdrico en las secreciones gstricas una premisa del tratamiento de la lcera pptica ha sido que la neutralizacin del cido poda conducir a la curacin de las lceras. Los anticidos se convirtieron en una eleccin teraputica lgica y la investigacin en la farmacologa de los anticidos se convirtieron en una eleccin teraputica lgica y la investigacin en la farmacologa de los anticidos se centr principalmente en su capacidad neutralizante del cido. La neutralizacin del cido se ha pensado y asumido como el nico mecanismo de las acciones protectora y curativa de los anticidos. Los anticidos han mostrado en suma su efectividad para cicatrizar lceras duodenales y gstricas; pero algo muy interesante, la terapia anticida a dosis bajas con una capacidad neutralizante pequea (120-200 mmol/da) parece ser tan efectiva como una dosis mucho mayor (cinco veces) de anticidos. Los anticidos se ha encontrado que son ms efectivos que los antagonistas H2-histamina en prevenir las lceras inducidas por el estrs y el sangrado. Estos hallazgos indican que la accin curativa y protectora de los anticidos puede ser independiente de sus propiedades antineutralizantes. La citoproteccin se refiere a la habilidad de prostaglandinas y otros compuestos para proteger la mucosa contra varios agentes necrotizantes (incluyendo el alcohol absoluto) por mecanismos diferentes a la inhibicin o neutralizacin de la secrecin de cido gstrico. El concepto de la citoproteccin pone especial nfasis en los mecanismos defensivos de la mucosa gstrica, Las propiedades de la citoproteccin han sido reclamados como propios por varios frmacos usados en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa pptica, incluyendo los antagonistas H2-histamina como la cimetidina y la ranitidina. Los antagonistas H2 histamina pueden dar proteccin contra lesiones inducidas o facilitadas

por el cido pero son completamente inefectivas en la proteccin de la mucosa gstrica producida por agentes necrotizantes tales como el alcohol concentrado o la distensin gstrica. Varios estudios han demostrado que los anticidos son capaces de proteger la mucosa gstrica contra la injuria producida por indometacina, aspirina, HCI 0.6, NaOH 0.2 M. taurocolato sdico y etanol concentrado. Pero el anlisis detallado de los aspectos histolgicos, ultraestructurales y funcionales de la proteccin y su secuencia en el tiempo falta en la mayora de estos estudios. Nosotros hemos demostrado que los anticidos que contienen aluminio reducen la necrosis de la mucosa gstrica inducida por el etanol. Este tipo de injuria es independiente del cido luminal y no fue reducido an utilizando dosis muy altas de cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y omeprazol. El pretratamiento con anticido redujo significativamente la necrosis de la mucosa gstrica inducida por el alcohol, la extensin de la necrosis histolgica profunda y disminuy las prdidas sanguneas y de protenas intragstricas. Todos estos aspectos de la proteccin de la mucosa gstrica por anticidos fueron similares a la citoproteccin de la mucosa gstrica por prostaglandinas. En un estudio aparte encontramos que el anticido acidificado (con HCI) es 8-10 veces ms efectivo que el anticido regular en proteger a la mucosa de la injuria por alcohol. La accin protectora del Hidrxido de Aluminio: Hidrxido de Magnesio 650: 350 acidificado indica que el mecanismo de proteccin de la mucosa por este anticido es enteramente independiente de su habilidad para neutralizar el cido luminal y de all que tiene todas las propiedades de la citoproteccin. En un estudio preliminar hemos demostrado que este anticido protege la mucosa gstrica contra la injuria producida por el NaOH 0.2 M y a la mucosa duodenal contra la necrosis inducida por el alcohol. En los ms recientes estudios nosotros demostramos que Hidrxido de Aluminio: Hidrxido de Magnesio 650: 350 efectivamente protege contra la injuria producida por el alcohol. Reduce significativamente el puntaje de injuria evaluado endoscpicamente, tambin la necrosis histolgica profunda, la injuria al endotelio microvascular y a los componentes de la matrix extracelular. REPARACIN DE LA INJURA AGUDA DE LA MUCOSA ROL DE LA ANGIOGNESIS Luego de una injuria aguda a la mucosa, clulas epiteliales de una mucosa sana migran hacia la zona de la injuria y proliferan en ella, para restaurar el defecto de la mucosa, mientras que la microvascularidad mucosa (crucial para el soporte de oxgeno y nutrientes hacia la mucosa regenerante) es restaurada por medio del proceso de angiognesis. Angiognesis -la formacin de la nueva microvascularidad (capilares y vnulas colectoras)- juega un rol importante en la curacin de heridas y la regeneracin tisular. En estudios previos presentados en encuentros de la Asociacin Americana de Gastroenterologa nosotros demostramos por primera vez, y caracterizamos el proceso de angiognesis en la mucosa gstrica lesionada. Nosotros tambin hemos delineado los pasos especficos de la angiognesis gstrica: disolucin de la membrana basal capilar, brote endotelial, migracin y proliferacin hacia el espacio extravascular, formacin de anastomosis y finalmente reconstruccin de la microvascularidad capilar. Nosotros encontramos que la angiognesis era mejorada por el cido araquidnico y anlogos de la prostaglandina E2 e inhibida por la indometacina. Ms recientemente, hemos encontrado que el tratamiento con el anlogo estable de la prostaciclina, el factor de crecimiento celular endotelial, y especialmente el factor de crecimiento fibroblstico bsico recombinante humano, estimulan y mejoran la angiognesis en la mucosa gstrica lesionada por el alcohol. Datos histolgicos y ultraestructurales indican que el mejoramiento de la angiognesis result en una ms rpida y ms completa ("de buena calidad") curacin de la mucosa. En contraste la inhibicin de la angiognesis por la indometacina result en una curacin de la mucosa retardada e incompleta ("pobre calidad"). Nuestros datos ms recientes indican sorprendentemente que la estimulacin de la angiognesis en la mucosa gstrica lesionada puede ser la forma principal como los anticidos actan para curar la gastritis erosiva.

Figura N. 1. Mecanismos de defensa de la mucosa. De acuerdo a A. Tarnawski y col. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 1991: 3: 795-810 (actualizado y revisado). M=macrfago.

1) La capa estable de moco y bicarbonato mantiene un microclima "neutro" en la superficie luminal de las clulas epiteliales superficiales. (2) Las clulas epiteliales superficiales son capaces de secretar moco y bicarbonato. Debido a la presencia de fosfolpidos en su superficie, estas clulas son hidrofbicas, repeliendo el cido y agentes lesivos hidrosolubles. (3) La continua renovacin de clulas mucosas a partir de las clulas progenitoras en la zona proliferativa mucosa permite el reemplazo de clulas epiteliales daadas o viejas. Usualmente tiene 3-5 das reemplazar completamente la superficie epitelial, mientras que toma meses reemplazar las clulas glandulares. La injuria superficial del epitelio es restituida en unas horas por la migracin de clulas procedentes del rea del cuello. (4) Clulas parietales secretoras de HCI secretan hacia el lumen gstrico y simultneamente bicarbonato a las microvascularizaciones adyacentes, donde es transportado para crear un microclima neutro en la superficie luminal. Esta es la llamada "marea alcalina". (5) La microvascularidad mucosa aporta oxgeno y nutrientes a toda la mucosa y es capaz de remover sustancias txicas. (6) La generacin continua de prostaglandinas E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2) por la mucosa es crucial para mantener la integridad de la mucosa. Casi todos los mecanismos defensivos de la mucosa son estimulados o facilitados por prostaglandinas exgenas y endgenas. (7) La estimulacin de los nervios sensoriales gstricos conducen a la liberacin de neurotransmisores tales como el pptido relacionado al gen de la calcitonina (PRGC) y sustancia P en las terminaciones neuronales, localizadas dentro o cerca de los grandes vasos submucosos. El PRGC activa la generacin de xido ntrico. Adems, macrfagos, leucocitos y clulas endoteliales segregan una serie de citoquinas que afectan la proliferacin y crecimiento celular.

Figura N. 2. Injuria aguda de la mucosa gstrica por agentes ulcerognicos o necrotizantes. De acuerdo a A. Tarnawski y col. European Journal or Gastroenterology

and Hepatology 1991: 3: 795-810 (actualizado y revisado).

(1) Disfrupcin de la capa estable de moco y reduccin de la hidrofobicidad de la superficie y (2) lesin directa y exfoliacin de las clulas epiteliales superficiales con su prdida de funcin de "barrera", permitiendo que agentes ofensores y factores agresivos presentes en el jugo gstrico (HCI, pepsina, sales biliares, etc.) penetren dentro de la mucosa, lesionen la microvascularidad mucosa y clulas glandulares y para liberar mediadores proinflamatorios. (3) Injuria del endotelio microvascular ya sea (A) Aumentando permeabilidad, (B) Produciendo ruptura focal o extensa de la microvascularidad con extravasacin de eritrocitos, (C) Acumulacin de plaquetas y agregacin de fibrina con formacin de trombos o (D) Necrosis total de la microvascularidad, conduciendo a la estenosis vascular local y la cesacin del aporte del oxgeno y nutrientes, aadiendo as un componente isqumico a la injuria txica directa de las clulas glandulares. (4) Liberacin de mediadores vasoactivos y proinflamatorios tales como histamina, serotonina. leucotrieno C4, factor activante plaquetario, endotelinas y otros de las clulas cebadas, las clulas endoteliales y/o los macrfagos daados; produciendo venoconstriccin y dilatacin arterial en la submucosa. Estos exageran la estasis microvascular y/o daan directamente y eventualmente producen necrosis de los componentes celulares y el tejido conectivo de la mucosa (5).