Medicamentos hipoglicemiantes :

HIPOGLUCEMIANTES

ORALES: PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y USOS

TERAPEUTICOS
Ramiro Chaves Ortz, Ricardo B.I. de la Vega, Eduardo B. de la Vega Estudiantes de Medicina (Alumnos de la VIa Ctedra de Medicina - Facultad de Medicina UNNE) Prof. Dr. Ramos Miguel

OBJETIVOS

Describir las principales caractersticas farmacolgicas de los hipoglucemiantes orales Establecer condiciones e indicaciones de su uso en la teraputica de la diabetes mellitus

DEFINICION Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogneo de drogas que se caracterizan por producir una disminucin de los niveles de glucemia luego de su administracin por va oral, cumpliendo con este propsito a travs de mecanismos pancreticos y/o extrapancreticos.1. 2.
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RESEA HISTORICA El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambi radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con sulfonamidas1. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dej de emplear por las reacciones adversas sobre la mdula sea 2. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena accin hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad antibacteriana extendi ampliamente su utilizacin para el tratamiento de la diabetes mellitus3. En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la accin hipoglucemiante de la guanida favoreci los estudios de Frank en 1932 sobre estos compuestos. Pero recin en 1956, Unger realizo importantes investigaciones experimentales y clnicas sobre el uso de este grupo de frmacos en el tratamiento de la diabetes4.

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:

Sulfonilureas Biguanidas Inhibidores de las a - glucosidasas Tiazolidinedionas

Sulfonilureas: Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.

De Duracin Corta Glibenclamida (droga prototipo) Tolbutamida Glipizida Gliquidona Gliciclamida De Duracin intermedia Glicazida (droga prototipo) Acetohexamida Glibormurida De duracin prolongada Cloropropamida Cuadro 1. Clasificacin de las sulfonilureas

El mecanismo de accin de estas drogas comprende efectos pancreticos y extrapancreticos3. Los primeros incluyen un aumento de la estimulacin a las clulas b del pncreas para la liberacin de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarizacin prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberacin de la insulina de los grnulos secretorios hacia el torrente sanguneo3. Al

comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administracin crnica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pretratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma, el mecanismo ntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la accin de la insulina, debido a la normalizacin de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreticos2. 3 Los efectos extrapancreticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la insulina y el nmero de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989); producen inhibicin de la gluconeognesis heptica (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel perifrico.2 Los principales parmetros farmacocinticos de las sulfonilureas se expresan en la tabla 13. La va de administracin es la oral. La absorcin de todas, excepto glimepirida 5 se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de accin corta, la administracin de la droga 30 minutos antes de las comidas2. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a protenas plasmticas, principalmente la albmina2. El metabolismo es fundamentalmente heptico, excepto la cloropropamida que s metaboliza escasamente (menos del 1%); la excrecin es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por va biliar3.

Concentracin Max (hs) Glibenclamida Glipizida Tolbutamida Glicazida Glibornurida Gliquidona Acetohexamida Cloropropamida 12 1.5 34 28 24 23 15 28

V (hs)

% unin a prot. plasm. 99 98 96 90 95 99 75 70

1.5 - 3 1-5 3.2 6 - 15 5 - 12 10 - 20 2-8 30 - 48

Tabla 1. Principales parmetros farmacocinticos de las sulfonilureas

Los efectos adversos de estos frmacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. De todos ellos el ms severo es la hipoglucemia (mortalidad

10%), que se presenta mas frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o heptica o en aquellos tratados con cloropropamida. Este efecto tambin puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de insuficiencia renal ,o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden producir adems trastornos gastrointestinales (nauseas, vmitos, diarreas), reacciones hematolgicas (agranulocitosis, anemia aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura trombocitopnica), trastornos hepticos, reacciones disulfirmicas (mas frecuentemente con cloropropamida), efectos teratognicos (por atravesar fcilmente la barrera placentaria), por ltimo, producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurtica. El estudio multicntrico UGDP (University Group Diabetes Program) sugiri que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio2, pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbi-mortalidad cardiovascular.8 Ciertos frmacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro 23.

Frmaco Diurticos tiazdicos, de alta eficacia y diazxido Glucocorticoides Rifampicina Fenobarbital b- Adrenrgicos Sulfonamidas Hidantonas

Mecanismos Inhiben la liberacin de Insulina Actividad hiperglucemiante intrnseca Induccin enzimtica Induccin enzimtica Aumento de glucogenolisis y gluconeognesis Desplazamiento del transportador (albmina) Inhiben la liberacin de insulina Cuadro 2. Principales interacciones de las sulfonilureas

La principal indicacin de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento diettico 1.2. Las contraindicaciones son diabetes insulinodependiente, acidosis y/o coma diabtico, infecciones graves, ciruga mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectoma, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia heptica1.2.3.5.6.

Biguanidas Dentro de esta familia de frmacos, se encuentra los agentes fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado farmacutico por sus graves efectos adversos) y metformina3. El mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la gluconeognesis heptica y el incremento de la gluclisis anaerbica, con la consiguiente elevacin de alanina, glicerol y cido lctico 1. 2.3.5. Otro mecanismo implicado es la disminucin de la absorcin intestinal de glucosa.3 La metformina se administra por va oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las protenas plasmticas y se excreta sin cambios por la orina 1.2 Dentro de los efectos adversos los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas (30%)5, nauseas, vmitos, anorexia y sabor metlico 1.2. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis lctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %3, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/ao.2 Las principales interacciones farmacolgicas se presentan con la cimetidina y con el alcohol. En el primer caso se produce una competencia con la excrecin renal, por lo que aumenta la concentracin de metformina y debe ajustarse la dosis. En el segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidmico por lo cual debe evitarse la administracin conjunta.6 Su principal indicacin la constituyen los pacientes con DMNID y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio fsico9. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina.5.6. Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y cido flico.1.5.6 Inhibidores de la a - glucosidasas: Dentro de este grupo se encuentran el miglitol y la acarbosa5. El mecanismo de accin fundamental es la inhibicin reversible y competitiva de las a - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, produciendo el retraso en la absorcin de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reduccin del pico mximo de glucemia postprandial. 1.2.5 Su utilizacin es ms eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducido en glucosa y sacarosa.2 Los efectos adversos ms frecuentes incluyen malabsorcin, flatulencia, meteorismo (21-32%), cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia.1.2.3.5

Constituyen contraindicaciones para su utilizacin las enfermedades intestinales crnicas, el embarazo, lactancia, cirrosis heptica, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.5 Su principal indicacin la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicacin para el uso de sulfonilureas o metformina.1.5.6 Tiazolidinedionas Dentro de este grupo se encuentran la troglitazona, la pioglitazona y la ciglitazona, la primera fue retirada del mercado por sus efectos hepatotxicos 5. 10 El mecanismo de accin de estos frmacos se lleva a cabo mediante la unin al subtipo g del receptor nuclear de proliferacin activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo de esta manera un aumento en la transcripcin de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina, esta accin se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso, todo esto se traduce en un aumento de la utilizacin perifrica de glucosa.5. 10Otro mecanismo descripto es la inhibicin de la gluconeognesis heptica.10 La va de administracin es oral, circulan unidas a protenas principalmente (99 %) albmina plasmtica y se metabolizan por conjugacin en sulfoconjugados, cido glucurnico y quinonas. Se excreta fundamentalmente por va biliar, por lo cual no se altera con la insusficiencia renal. 5.10 Se asocia la troglitazona con dao hepatocelular leve en un 2%, otros efectos adversos son las molestias gastrointestinales, reduccin ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin hipertrofia del ventrculo izquierdo. 5.10 Su principal indicacin son los pacientes con DMNID con predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe intolerancia o contraindicacin para el uso de metformina.5.10 USOS TERAPEUTICOS DE LOS HIPOGLUCEMIANTES 1. 2. 5. 6. 9. 11. 12.
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El advenimiento de los hipoglucemiantes orales para el tratamiento de la DMNID de tipo 2 increment el arsenal disponible para combatir esta enfermedad, desafortunadamente la principal causa del fracaso primario (10 % de los pacientes) en el tratamiento es la inadecuada seleccin de los pacientes 8. A continuacin proponemos un algoritmo para la correcta identificacin de los pacientes a ser tratados con hipoglucemiantes orales

(fig.1): Los pacientes con DMNID de tipo 2 que no responden al tratamiento diettico y/o fsico, deben recibir un plan teraputico con hipoglucemiantes orales. Se debe diferenciar si el paciente es obeso y/o posee gran resistencia a la insulina, de ser as se investigar la presencia de contraindicaciones para el uso de biguanidas, instaurndose un tratamiento con metformina si no las posee; en el caso que portase contraindicaciones, es recomendable una teraputica con derivados de la glitazona o inhibidores de la a - glucosidasa. En el caso de que responda a este tratamiento primario, se controlar al paciente en forma peridica, de lo contrario se instaurar una asociacin con sulfonilureas y eventualmente con insulina. Si el paciente no es obeso, o no posee gran resistencia a la insulina, se investigar la presencia de contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, si no las posee, se instaurar un plan de tratamiento con una sulfonilurea que se adecu al perfil bioqumico de cada paciente, teniendo en cuenta a la gliquidona para el tratamiento en personas con insusficiencia renal (I.R.). En el caso que el paciente portase contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, se evaluar el uso de insulina y/o otras familias de hipoglucemiantes orales. Si el paciente responda al tratamiento primario con sulfonilureas, se lo vigilar en forma peridica, de lo contrario se analizar la combinacin con otros hipoglucemiantes orales, y si esto fracasa se tratar con insulina.

BIBLIOGRAFIA 1. Ruiz M, Giannaula CH, Matrone A, Fraschini JJ. Tratamiento de la diabetes. Hipoglucemiantes a orales. En: Ruiz M. Dibetes melitus. 2 ed., reimpresin actualizada. Asuncin: Editorial Akadia, 1999: 294-303. 2. Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A. Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 9 ed. Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1996: vol 2: 1603-1607. 3. Malgor LA, Valsecia ME. Farmacologa de la diabetes. En: Malgor LA, Valsecia ME. a Farmacologa mdica. 2 ed. Corrientes: Ediciones Donato/FARM,1995: vol 2: 174-191. a 4. Mart ML. Historia de la diabetes. En: Ruiz M. Dibetes melitus. 2 ed., reimpresin actualizada. Asuncin: Editorial Akadia, 1999: 1-6. 5. Arno AG, Nadal JF, Cases MM y col. Criterios y pautas de terapia combinada en la diabetes tipo 2. Documento de consenso de la Sociedad Espaola de Diabetes y de la Sociedad Espaola de Medicina Familiar y Comunitaria. Endocrinologa y nutricin 2001; 48 (3): 82-97. 6. Figuerola D, Reynals E. Diabetes mellitus. En: Farreras, Rozman. Medicina interna. 13 ed. Madrid: Editoriales Harcourt Brace, 1996: vol 2: 1933-1969 7. Krepinsky J, Ingram AJ, Clase CM. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2000 Mar; 35(3): 500-505.

8. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-852. 9. Pallardo Snchez LF. Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. En: Rods Teixidor J, Guardia Mass J. Medicina Interna. Barcelona: Editorial Masson S.A., 1997: vol 2: 26672707 10. Florez J, Freijanes J. Insulina e hipoglucemiantes orales.Glucagn. En: Florez J. Farmacologa humana. 3 ed. Barcelona: editorial Masson, 1996: 927-943. 11. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL. Harrison. Principios a de medicina interna. 13 ed. Madrid: editorial Interamericana, 1992. 12. Gougeon R, Styhler K, Morais JA, Jones PJ, Marliss EB. Effects of oral hypoglycemic agents and diet on protein metabolism in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000 Jan; 23(1): 1-8. 13. Brown DL, Brillon D. New directions in type 2 diabetes mellitus: an update of current oral antidiabetic therapy. J Natl Med Assoc 1999 Jul; 91(7): 389-95