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02 Clulas inmunocompetentes

(Ver capitulo actualizado en www.inmunologiaenlinea.es) C. Alonso y J. Pea Linfocitos B y T Linfocitos B Linfocitos T Clulas NK Macrfagos Ganglios Circulacin linftica Distribucin clulas Timo

INTRODUCCION La accin del sistema inmune es posible gracias a la participacin e interrelacin de diferentes poblaciones celulares, conocidas como clulas inmunocompetentes. Estas clulas son fundamentalmente los linfocitos T y B, las clulas NK, clulas dendrticas, macrfagos y polimorfonucleares (tabla 2.1). Las clulas inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economa, como epitelios y mucosas, pero su concentracin es mxima en los ganglios linfticos y bazo. En estos tejidos se dan las condiciones ptimas para su estimulacin antignica gracias a que a ellos afluyen con facilidad las sustancias extraas (antgenos) a travs de los vasos linfticos y es posible la interrelacin celular, ptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta inmune. En este captulo estudiaremos las caractersticas morfolgicas y fenotpicas ms importantes de estas clulas inmunocompetentes, as como tambin el sistema linftico, especialmente la estructura funcional de los ganglios linfticos, bazo y timo. LINFOCITOS T Y B Los linfocitos son clulas de tamao pequeo con un ncleo muy voluminoso y provistas de una membrana citoplasmtica de especial importancia en la regulacin de su funcionalidad. Estas clulas se dividen en linfocitos T y linfocitos B. Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las clulas sanguneas derivan de una clula progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hgado y despus del nacimiento en la mdula sea. A esta clula precursora comn se le denomina CFU-LH o Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyticas (Figura 2.). Posteriormente esta clula se diferenciar para dar lugar, por un lado, a la clula madre hematopoytica pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritroctica, granuloctico-macrofgica y megacarioctica. Por otro lado, dar lugar a una clula progenitora unipotencial (CFU-L), especfica para la serie linfoide. Cada una de estas clulas progenitoras continuar diferencindose hacia otras clulas inmaduras, originndose as las CFU-E (precursor eritroctico), CFU-GM (precursor mielomonoctico) y CFUMeg (precursor megacarioctico) a partir de la clula precursora hematopoytica. De la clula madre linfoidea derivarn dos clulas precursoras, CFU-T y CFU-B, que tras un proceso de maduracin, conocido como linfopoyesis, originarn los linfocitos T y B respectivamente. En sangre perifrica la proporcin de linfocitos T es aproximadamente de un 70% mientras que la proporcin de linfocitos B es de un 15%. En la Figura 2. se muestra una imagen de microscopa electrnica de barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b) donde pueden observarse las diferencias en su superficie. Existen otras clulas de estirpe linfoide que no presentan caractersticas de linfocitos T ni B,

denominadas clulas NK que poseen actividad citotxica y secretora de ciertas citocinas. Linfopoyesis Las clulas pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en clulas tambin inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente, respectivamente (figura 2.3). En los mamferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se realizan en el timo (linfocitos T) y en la propia mdula sea (linfocitos B) (Figura 2. ). Veamos a continuacin los aspectos ms importantes de la linfopoyesis en el timo y en la bolsa de Fabricio o en los rganos equivalentes a la misma en los mamferos. Linfopoyesis T El timo es un rgano situado en la parte superior del mediastino anterior, donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su mximo desarrollo en el feto y en el nio,mientras que a partir de los 10-12 aos comienza un proceso atrfico y degenerativo con gran invasin grasa, de tal forma que en el adulto slo quedan residuos del mismo (Figura 2. ). Los precursores de los linfocitos T, durante el proceso de maduracin intratmica, reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95 por 100 de ellos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antgenos propios del organismo. El resto de las clulas abandonan el timo, va sangunea, como linfocitos T maduros. Estos linfocitos colonizan los rganos linfoideos secundarios, situndose en la zona paracortical de los ganglios linfticos y vainas paracorticales linfocticas del bazo. Se han identificado algunos factores de transcripcin que son imprescindibles para la diferenciacin de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e IKAROS que controlan el desarrollo de clulas T y B mientras que GATA-3 solo afecta el compromiso de las clulas T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B. En el timo se han identificado clulas precursoras que poseen capacidad de generar clulas T, NK, B y clulas dendrticas del timo, y a lo largo de su diferenciacin los precursores mas evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar clulas B, NK y clulas dendrticas en este orden. Durante el proceso de maduracin intratmico, los timocitos adquieren una serie de molculas nuevas en su superficie. Estas molculas van apareciendo secuencialmente en los diferentes estados de maduracin intratmica as como, en general, en todos los procesos de maduracin y diferenciacin hematopoyticos. Se les denomina marcadores de diferenciacin hematopoytica ya que son propios de los diferentes estados madurativos y pueden ser utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de diferenciacin) seguido de un nmero ordinal. La CFU-T, no expresa todava en su superficie ninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas clulas, ya en el timo, maduran distinguindose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes marcadores de superficie. As en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, aadindose en un estadio posterior de maduracin (timocito comn), el marcador CD1. Ya en el timo va a ocurrir una especializacin funcional, distinguindose dos subpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el marcador CD4 y que ser el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores que aparecen en sangre perifrica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dar origen a los linfocitos T citotxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresin de la molcula CD1 (Figura 2.6). En

la Tabla 2.2 se muestran algunos de los marcadores de diferenciacin de las clulas linfoides de estirpe T. Los timocitos ms inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como clulas triples negativas. A medida que van madurando, en estas clulas se produce la reorganizacin del TCR, la expresin del complejo CD3 y de las molculas CD4 y CD8 conjuntamente (clulas dobles positivas), para despus perder una u otra quedando bien como CD4-CD+ o como CD+CD8-. En el proceso de diferenciacin de los timocitos a linfocitos maduros se destruyen gran nmero de clulas, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso de seleccin tmica que se realiza en dos fases y est condicionado por el grado de afinidad del TCR con las molculas del MHC de las clulas epiteliales del timo. En una de las fases tanto los timocitos CD4CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo aquellos timocitos que poseen capacidad de reconocer las molculas del MHC presentes en las clulas epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario, en el proceso de seleccin negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidad de reconocer las molculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clonos celulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efecta uno u otro proceso, aunque todo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las molculas del MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuara una seleccin negativa, mientras que cuando es baja la seleccin sera positiva. Mediante el empleo de ratones transgnicos para el TCR se han estudiado los factores responsables de la maduracin de timocitos que conduce especficamente a linfocitos Tc maduros. As, cuando el TCR del timocito reconoce molculas del MHC clase I las clulas que preferentemente se desarrollan son los linfocitos Tc (CD8+), mientras que cuando lo que reconoce el TCR son molculas MHC clase II las clulas que esencialmente se desarrollan son los linfocitos Th (CD4+). Linfopoyesis B. En las aves, la maduracin de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, rgano linfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamferos. En los mamferos este proceso se realiza en la mdula sea. El proceso de diferenciacin conducente a la formacin de linfociots B es independiente de todo estmulo antignico y se regula por factores presentes en el microambiente de los rganos linfoideos primarios. Durante el proceso de maduracin de los linfocitos B, a partir de la clula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciaacin, que incluyen las clulas pre-pre-B, las clulas pre-B, clulas B inmaduras y linfocitos B maduros (Figura 2.). En cada uno de estos estados de maduracin las clulas expresan distintas molculas en la superficie, utilizadas como marcadores de diferenciacin. En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y funcin de algunos marcadores de diferenciacin de las clulas B, que estn siendo utilizados para estudiar y clasificar las enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciacin linfoctica B (leucemias y linfomas). Ya en las clulas pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m intracitoplasmtica, adquirindose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie celular. En consecuencia, la mayora de los linfocitos B expresan estos dos tipos de inmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de reordenamiento gnico, se especializarn

en la produccin de una sola clase de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE Figura 2.8). Linfocitos B Morfolgicamente los linfocitos B son indistinguibles de los linfocitos T. Sin embargo, es posible establecer diferencias de tipo molecular que justifican su distinta funcin (Tabla 2.4). La caracterstica ms importante de los linfocitos B, por contribuir a su actividad funcional, es el hecho de que poseen inmunoglobulinas unidas a su membrana citoplasmtica. Estas inmunoglobulinas son los receptores especficos para los antgenos, de tal forma que cuando se realiza la unin del antgeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir la activacin del linfocito B y su posterior transformacin en clula plasmtica. stas, son clulas ms grandes que los linfocitos, muy ricas en retculo endoplsmico, y especializadas en la sntesis y secrecin de grandes cantidades de inmunoglobulinas (Figura 2.). Tambin los linfocitos B poseen receptores para mitgenos y para el virus Epstein-Barr (EBV). Precisamente el tratamiento de linfocitos con EBV es el procedimiento de eleccin para la preparacin de lneas celulares de tipo B (inmortalizacin de una poblacin celular) de gran utilidad en la actualidad para el estudio de estas clulas. El receptor que utiliza el EBV en la superficie del linfocito B es el mismo receptor que la fraccin C3d del sistema del complemento o CD21. Linfocitos T Los linfocitos T son una poblacin celular muy heterognea formada por, al menos, tres tipos diferentes de clulas. Entre los marcadores de diferenciacin que definen los linfocitos cabe destacar el marcador CD2 que acta de receptor para la molcula LFA-3, fundamentales para la unin entre el linfocito y la clula diana. En la Figura 2.2b se muestra una imagen de un linfocito T al microscopio electrnico de barrido. Los linfocitos T poseen receptores especficos para los antgenos. Estas molculas conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnologa de DNA recombinante, resultando ser altamente polimrficas y de gran importancia funcional. Estructuralmente constan de dos cadenas glicoprotecas ancladas en la membrana celular y unidas por puentes disulfuro y que estudiaremos en el captulo 7. El receptor T se encuentra asociado estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3. Tipos de linfocitos T No todos los linfocitos T son idnticos entre s. Analizando las caractersticas funcionales de los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre s que deben basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas clulas. Los tres tipos de linfocitos T funcionalmente distintos son: Clulas T de colaboracin (T helper cells). Clulas T citotxicas (T cytotoxic cells). Clulas T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)

Clulas T de colaboracin (Th) Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciacin y desarrollo de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de produccin de linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) y interfern gamma. Fenotpicamente, la caracterstica esencial de esta subpoblacin linfocitaria viene definida por la presencia de la molcula CD4 en la superficie celular. Esta molcula es de gran importancia funcional y tambin se utiliza para la cuantificacin de esta subpoblacin. Se distinguen dos poblaciones diferentes de estas clulas, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e interern

gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6. Clulas T citotxicas (Tc). Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotxica, siendo, por tanto, los principales responsables de los fenmenos de citotoxicidad de la respuesta inmune clular. Estas clulas se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo hacen los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras molculas importantes funcionalmente tales como CD2 y LFA1. Clulas T supresoras (Ts) y/o reguladoras. Estos tipos de clulas poseen accin reguladora de la respuesta inmune. La regulacin de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los componentes propios del organismo. Estas clulas expresan en su membrana molculas CD8 al igual que lo hacen los linfocitos T citotxicos y su mecanismo de accin no solo no es muy bien conocido en la actualidad sino que tambin la propia presencia de estas clulas se est cuestionando. Clulas Asesinas Naturales (NK) En la dcada de los aos 70 Herberman observ que los linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir clulas tumorales sin que existiera sensibilizacin previa. La citotoxicidad mediada por estas clulas se denomin citotoxicidad natural, y a las clulas encargadas de desarrollar esta actividad se las denomin Natural Killer (NK) o clulas asesinas naturales. Estas clulas representan aproximadamente el 10% de las clulas mononucleares de sangre perifrica y fenotpicamente no poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercer tipo de clulas linfoides conocido anteriormente como linfocitos nulos o tercera poblacin. Desde el punto de vista morfolgico la mayora de las clulas con actividad NK corresponden con los linfocitos granulares grandes (LGL) por su gran tamao y la presencia de abundantes grnulos citoplasmticos (Figura 2. 10). Aunque hoy se sabe que los linfocitos pequeos tambin pueden desarrollar esta accin citotxica. Las clulas NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de las inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos as como tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie las molculas CD16 y CD56 y para su accin citoltica no requieren la expresin de molculas del MHC en la clula diana. Estas clulas son responsables de la citotoxicidad celulomediada dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen clulas con antgenos extraos en su superficie frente a los que se han producido anticuerpos. Las clulas NK contribuyen a la defensa frente a clulas infectadas por virus, bacterias, hongos y parsitos. Pero la principal actividad de la clula NK es su capacidad de actuar frente al crecimiento de clulas tumorales impidiendo su expansin y la formacin de metstasis. El sndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK y cursa con una alta incidencia de tumores. Las clulas NK derivan de clulas hematopoyticas stem cell presentes en el hgado fetal o en mdula sea del adulto. Su proceso de maduracin se efecta fuera del timo en rganos linfoides perifricos, desconocindose los procesos requeridos para que esta diferenciacin se produzca, y el rgano donde se desarrolla. Esto explica que no se afecten sustancialmente los niveles de clulas NK en animales atmicos y en inmunodeficiencia severa combinada observada tanto en animales como el hombre. Tambin las clulas NK podran derivar directamente, de las clulas doble negativas que sabemos son tambin CD16 positivas que se encuentran en el timo y

que son precursoras de las clulas T. Clulas mielomonocticas Las clulas inmunocompetentes de estirpe mielomonoctica son los macrfagos y los granulocitos. Ambos tipos de clulas proceden de un precursor comn, la CFU-GM o Unidad formadora de colonias granuloctico-macrofgicas, de la mdula sea. Esta clula progenitora, mediante un proceso de diferenciacin, dar lugar a dos series de clulas sanguneas: a) la serie mieloide, cuyo ltimo eslabn madurativo son los granulocitos, y b) la serie monoctica, cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los macrfagos. El proceso de diferenciacin y maduracin de las clulas monocticas en mdula sea se denomina monopoyesis y al proceso de formacin y maduracin de las clulas mieloides se le conoce como mielopoyesis, Monopoyesis Durante el proceso de maduracin de los macrfagos, a partir de la clula progenitora (CFU-GM) de mdula sea, se distinguen varios estados diferenciativos, que incluyen los monoblastos, promonocitos, monocitos y macrfagos. En cada uno de estos estados de maduracin las clulas expresan distintas molculas en su superficie, cuya funcin, en la mayora de los casos, es an desconocida (Figura 2.11). Las mejor caracterizadas son las molculas CD16 y CD11b que, como ya hemos indicado, actan como receptores para el extremo Fc de la IgG y para la fraccin C3bi del complemento respectivamente. En la Tabla 2.5 se detallan algunas caractersticas de estos marcadores, muchos de los cuales estn siendo utilizados para clasificar las leucemias de estirpe monoctica. Mielopoyesis El proceso de diferenciacin de los granulocitos en mdula sea incluye varios estados madurativos: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y granulocito. En cada uno de estos eslabones diferenciativos las clulas mieloides expresan distintas molculas de superficie. Los marcadores de diferenciacin son compartidos, en su mayora, con clulas de la serie monoctica ya que, como hemos indicado anteriormente, ambas estirpes celulares tienen un origen comn. En la Tabla 2.6 se resumen algunas de las caractersticas diferenciales de los macrfagos y granulocitos. Se observa que los granulocitos carecen de la propiedad de sintetizar interleucina 1 y adems no poseen la molcula CD14 ni los antgenos de histocompatibilidad clase II. Macrfagos La denominacin de macrfagos engloba, en realidad, a una serie de clulas con caractersticas ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares del organismo. As, los macrfagos van a recibir diferentes denominaciones segn los diferentes tejidos donde se encuentren (Tabla 2.7). A este conjunto de clulas hsticas, se le da la denominacin genrica de sistema retculo endotelial o sistema mononuclear fagoctico. Los macrfagos son clulas grandes con un solo ncleo, un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas y muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entre los que destacan proteasas, peroxidasas y lipasas. Estas clulas poseen, adems de la capacidad fagoctica ya indicada, capacidad de adherencia a los tejidos, al vidrio y al plstico, as como una gran movilidad en estas superficies (quimiotaxis). Los macrfagos tienen una vida media de varios meses. Poseen tambin gran actividad metablica, sobre todo en lo que se refiere a sntesis de protenas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la Figura 2.12 se muestra una imagen

al microscopio electronico de barrido correspondiente a un macrfago. Los macrfagos poseen en su membrana una serie de receptores de gran importancia funcional, como son los receptores para la fraccin Fc de la IgG, receptores para las fracciones C3bi y C3b del complemento que se conocen como CD-11b y CD-35 y los receptores para interleucinas e interferones, todos ellos, de gran inters en la iniciacin de la respuesta inmune. Granulocitos El otro grupo de clulas, los granulocitos neutrfilos, se caracterizan por poseer una vida muy corta (vida media de menos de 48 horas) por lo que se encuentran en continua renovacin, para mantener los niveles sanguneos. Son clulas de gran tamao cuya caracterstica ms llamativa es la segmentacin del ncleo en varios lbulos. Se les denomina tambin polimorfonucleares neutrfilos. En la sangre estas clulas se encuentran en perodo de trnsito hacia los tejidos, donde esencialmente ejercen sus funciones, al igual que ocurre con los otros tipos de polimorfonucleares : eosinfilos y basfilos (Figura 2. ). Otras clulas Adems de las clulas tratadas hasta el momento, hay otras clulas que pueden intervenir como clulas inmunocompetentes. Estas son los eosinfilos, basfilos, clulas cebadas, clulas dendrticas y clulas de Langerham. Las clulas dendrticas, son de gran importancia en la presentacin antignica a los linfocitos y se encuentran en los ganglios linfticos y en el bazo. Fenotpicamente stas clulas se caracterizan por poseer en su membrana una gran densidad de molculas de histocompatibilidad de clase II. En la Figura 2.se muestra una imagen de microscopia electrnica de barrido correspondiente a una clula dendrtica. Las clulas de Langerham de la epidermis, cuya caracterstica morfolgica ms llamativa es la presencia de grnulos en raqueta de tenis denominados grnulos de Birbeck, tambin son ricas en antgenos MHC-clase II. Su misin es captar y transportar los antgenos extraos hasta los ganglios linfticos de la proximidad, a travs de los vasos linfticos. Durante su paso por los vasos linfticos estas clulas se adaptan y cambian de morfologa denominndoselas clulas a vela. Una vez en el ganglio linftico las clulas a vela se introducen en la paracorteza que es el rea de las clulas T, se interdigitan y presentan el antgeno a los linfocitos T. Ahora estas clulas presentadoras reciben la denominacin de clulas interdigitadas reticulares por su particular disposicin en los ganglios. En la ANTIGENOS DE DIFERENCIACION En la membrana plasmtica de los linfocitos se han podido identificar mltiples molculas, gracias al empleo de la tecnologa de los anticuerpos monoclonales (AcMo). A estos antgenos y se les denominan antgenos de diferenciacin. La celebracin peridica de talleres (workshops) internacionales, donde los investigadores remiten sus AcMo para la realizacin de estudios multicntricos, ha propiciado la progresiva sistematizacin de la abundante informacin obtenida. Estos se adscriben, segn su especificidad, a grupos de diferenciacin conocidos como CD clusters of differentiation, cada uno de los cuales incluye a todos aquellos AcMo que reconocen una misma molcula o, en casos excepcionales, un complejo molecular (ej. CD3). Los antgenos de diferenciacin leucocitaria son estructuras cuya distribucin no est necesariamente restringida a estos tipos celulares; no obstante, algunos pueden llegar a constituir, por su patrn selectivo de expresin, marcadores de diferentes propiedades de la clula, tales como: la estirpe de diferenciacin a la que pertenece, su estadio madurativo, el estado de activacin metablica o, incluso, su especializacin funcional.

La secuencia habitual seguida en la caracterizacin de un antgeno de diferenciacin se inicia con el anlisis de su distribucin celular y tisular, habitualmente realizado por tcnicas de inmunofluorescencia, combinadas con la citrometra de flujo, y mtodos inmunohistoqumicos. El aislamiento para su anlisis electrofortico se realiza por medio de tcnicas de inmunoprecipitacin, a partir de lisado de clulas radiomarcadas, que permiten valorar algunas de las principales caractersticas bioqumicas tales como su masa relativa (Mr), punto isoelctrico (pI), la presencia de uniones covalentes intercatenarias, y determinadas modificaciones postraduccionales (ej. glicosilacin, fosforilacin), as como explorar el proceso de biosntesis. DISTRIBUCION DE LAS CLULAS INMUNOCOMPETENTES. Las clulas que componen el sistema linfoide se agrupan formando rganos discretamente encapsulados o bien acmulos difusos de tejido linfoide (Figura 2.15). Los rganos linfoides contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios (rganos centrales) y en secundarios (rganos perifricos). Los rganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, es decir, donde los linfocitos se diferencian a partir de clulas madre linfoides y proliferan y maduran hacia clulas con capacidad efectora. En mamferos, incluyendo al hombre, los linfocitos T son producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hgado fetal y en la mdula sea fetal y adulta. En los rganos linfoides primarios, los linfocitos adquieren sus receptores antignicos especficos, y tambin aprenden a discriminar entre autoantgenos, que sern tolerados y antgenos extraos que sern atacados. Los rganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfticos y MALT (mucosal associated lymphoid tissue) (amgdalas, placas de Peyer del intestino y cmulos linfoides del tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las clulas implicadas (macrfagos, clulas presentadoras de antgeno, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre s y con el antgeno. rganos linfoides primarios Timo Es un rgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posicin retroesternal sobre la cara anterior del pericardio. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuarta bolsas faringeas, de aparicin muy temprana en el embrin. En el hombre su estructura aparece completamente desarrollada en el tercer mes de gestacin. El parnquima tmico est constituido por una malla de clulas epiteliales rellena de clulas linfoides (denominadas timocitos) y se organiza formando lobulillos tabicados por trabculas conjuntivas. Dentro de cada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayora de los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos (Figura 2.). El estroma del timo est constituido fundamentalmente por la malla de clulas epiteliales que adoptan diferentes formas. En la mdula se hallan tambin clulas dendrticas interdigitadas, derivadas de la mdula sea, que son clulas presentadoras de antgeno. En la unin corticomedular se hallan tambin macrfagos. En la mdula existen, adems, unas estructuras denominadas corpsculos de Hassal formados por clulas epiteliales y macrfagos dispuestos de forma concntrica. Las clulas epiteliales del timo, tanto de la corteza como de la mdula, expresan una gran riqueza en molculas del MHC clase II, imprescindibles para el reconocimiento de autoantgenos por los linfocitos T. Bursa de Fabricio y su equivalente en mamferos En las aves, los linfocitos B se diferencian en la bolsa de Fabricio, rgano constituido por un segmento intestinal con pliegues dirigidos hacia una luz central. Estos pliegues se componen de

tejido linfoide formando corteza y mdula. En los mamferos, islotes de tejido linfoide en el hgado fetal y en la mdula sea fetal y adulta se ocupan de la produccin de linfocitos B. Organos linfoides secundarios Bazo Se trata de un rgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrs del estmago y cerca del diafragma. Su superficie externa se compone de una cpsula fibrosa con algunas fibras musculares lisas y penetra profundamente en el parnquima del rgano. Bsicamente, en el bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio vascular para hemates y la pulpa blanca que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central, presentando reas T y B. Las clulas T se disponen ms prximas y alrededor de la arteriola central, mientras las clulas B se disponen exteriores a la misma. Tambin son frecuentes las clulas reticulares dendrticas y macrfagos en el centro germinal, as como macrfagos especializados en la zona marginal (rea que rodea a los folculos linfoides) que junto a las clulas foliculares dendrticas de los folculos primarios (folculos no estimulados sin centro claro germinal) se ocupan de la presentacin del antgeno al linfocito B (Figura 2.) .Ganglios linfticos Conforman junto a los vasos linfticos una compleja red corporal cuya funcin es filtrar los antgenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulacin desde la periferia hasta el ducto torcico. Los ganglios linfticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hilio donde los vasos sanguneos entran y salen respectivamente. Bsicamente, se distingue un rea B denominada crtex, un rea T denominada paracrtex y un rea medular central (Figura 2.). El paracrtex, contiene linfocitos T y abundantes clulas presentadoras de antgeno (clulas interdigitantes o histiocitos de la zona T) quienes presentan abundantes antgenos MHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separados por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las clulas plasmticas y los macrfagos sinusales de los ganglios linfticos. El crtex contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folculos primarios y secundarios. Los folculos primarios son primordiales sin centro claro germinal (anteriores al estmulo antignico) y los folculos secundarios poseen claros centros germinales (tras el estmulo antignico). Estos ltimos contienen adems clulas presentadoras de antgeno y algunos macrfagos, linfocitos T, y clulas NK, quienes junto a los macrfagos sinusales parecen jugar un papel en el desarrollo de la respuesta de las clulas B, como su adquisicin de memoria; esta parece ser la funcin primordial de los centros germinales (Figura 2.). Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) Acmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado se observan frecuentemente en diversos rganos, particularmente en reas submucosas gastrointestinales, respiratorias y urogenitales. Los elementos linfoides se encuentran formando agregados difusos u organizados formando folculos con centro claro germinal (Figura 2.20). En el tracto intestinal, se observan elementos linfoides difusos en la submucosa del rgano, y formando folculos linfoides con centro germinal en las denominadas placas de Peyer. El epitelio que reviste las placas de Peyer transporta el antgeno y en sentido inverso, la IgA secretora producida por las clulas plasmticas muy abundantes en el epitelio (Figura 2.).

En el hombre, adems se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en las amgdalas farngeas y tambin en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital. CIRCULACIN LINFOCITARIA Una vez que los linfocitos B y T abandonan los rganos primarios, pasan al torrente circulatorio, a travs del cual circulan por el organismo. A los tejidos llegan a travs del torrente sanguneo, siendo recogidas por los vasos perifricos del sistema linftico que las conduce a los distintos ganglios linfoideos, de donde pueden de nuevo volver a la sangre y a los diferentes tejidos o almacenarse en el bazo (Figura 2.22). En la Tabla 2.8 se recoge la proporcin de leucocitos en sangre. De esta forma el contacto de los linfocitos con los antgenos se puede establecer en el organismo a nivel de los diferentes tejidos, sistema linftico, bazo y sangre, aunque es fundamentalmente a nivel de los ganglios y el bazo donde se puede desarrollar una respuesta inmune, ejerciendo una accin, bien local en ganglios y bazo, o bien general, dado que los elementos efectores (las inmunoglobulinas y linfocitos activados) pueden ser distribuidos por toda la economa a travs del sistema circulatorio y linftico. En la Figura 2. se representa un esquema de las circulaciones sangunea y linftica con la distribucin porcentual de los linfocitos en sangre, bazo y rganos linfticos. BIBLIOGRAFIA 1. Nossal, G.J. Annual Review of Immunology, 1. P.F. 1997. Ed. Metzger. 2. Pearl JP, Parris J, Hale DA, Hoffmann SC, Bernstein WB, McCoy KL, Swanson SJ, Mannon RB, Roederer M, Kirk AD. Immunocompetent T-cells with a memory-like phenotype are the dominant cell type following antibody-mediated T-cell depletion. Am J Transplant. 2005; 5:465-74. 3. Jiang H, Chess L. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation. J Clin Invest. 2004;114:1198-208. 4. Almeida AR, Rocha B, Freitas AA, Tanchot C. Homeostasis of T cell numbers: from thymus production to peripheral compartmentalization and the indexation of regulatory T cells. Semin Immunol. 2005;17:239-49. Obtener texto en PDF Obtener texto y figuras en PDF figuras Autoevaluacin Principio Ver

Capitulo de Inmunologa-online coordinado por J. Pea