UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHO CENTRO DE CINCIAS BIOLOGICAS E DA SADE DEPARTAMENTO DE CINCIAS FISIOLGICAS CURSO DE FARMCIA

BIOQUMICA DOS GLICOCORTICIDES

So Luis - MA 2010

BRUNA NAYANY DE SOUSA VIEIRA - FA09223-34 CRISTIANE RAMOS SOARES FA09219-38 LYANA BARBOSA SILVA FA09239-42 JSE COSTA FA092 NELSON ANTONIO ASSUNO ARAJO FILHO FA09230-33

BIOQUMICA DOS GLICOCORTICIDES

Trabalho apresentado matria de Bioqumica II, do curso de farmcia da Universidade Federal do Maranho para obteno da terceira nota. Orientador: Prof Ms.Serlyjane Nunes

So Lus Ma 2010
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1. INTRODUO

Os glicocorticides so hormnios esterides, provenientes do colesterol e por esta razo semelhantes estruturalmente a este lipdio. So sintetizados nas glndulas adrenais ou supra-renais e exercem funes metablicas, como reduo da captao de glicose, inibio da sntese protica e redistribuio da gordura corporal. Agem tambm na regulao das reaes endgenas de defesa, suprimindo a resposta inflamatria. Apesar da combinao de glicocorticides liberados pelas adrenais, o mais importante o cortisol ou hidrocortisona. Neste trabalho discorrer-se- sobre a biossntese e liberao dos glicocorticides e os distrbios causados por falta ou excesso destes no organismo.

2. OBJETIVOS

3. DESENVOLVIMENTO Onde ocorre a sntese? A sntese do Cortisol, principal glicocorticide, ocorre nas clulas da zona fasciculada das glndulas supra-renais.

Figura 1: Glndulas supra-renais. Detalhe para a zona fasciculada, local da produo de glicocorticides.

Nas clulas fasciculadas, a produo de Cortisol se processa no citosol e no interior da mitocndria. A ao do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) essencial para que o processo tenha incio. ele quem sinaliza s adrenais sobre os baixos nveis de Cortisol circulante. Inicialmente o ACTH se liga a um receptor de membrana celular que, por sua vez, est ligado protena G. Tal protena ativa a enzima adenilato-ciclase que passa a converter ATP em AMPc. Este AMPc atua em conjunto com a PKA (Protena Quinase A) para fosforilar componentes do citoplasma e aumentar a hidrlise de vesculas de colesteril steres, reduzindo-as a colesterol livre, o que facilita o transporte deste para o interior da mitocndria. Aumenta a atividade da enzima Esterase do colesterol, elevando ainda mais os nveis de colesterol livre no citoplasma. Enquanto isso, uma protena de transferncia de esteris transporta o colesterol j liberado para junto da membrana externa mitocondrial.

Para transpor a membrana externa e adentrar mitocndria o colesterol livre auxiliado pela protena reguladora aguda esterodoignica (stAR). Esta facilita a translocao do colesterol da membrana externa para a interna.

Figura 2: Sntese intracelular do Cortisol. DEVLIN, p. 909

Dentro da mitocndria, a molcula de colesterol sofrer diversas hidroxilaes catalisadas por enzimas do Retculo Endoplasmtico integrantes do grupo de citocromos P450 SCC. Estas so enzimas de clivagem de cadeia lateral especializadas em hidroxilaes esteroidais. Estes processos sero descritos no tpico a seguir.

Qumica da sntese dos glicocorticides

O fator que define a sntese e secreo de corticosterides a baixa concentrao destes na corrente sangunea, causando a liberao do hormnio adrenocorticotrfico ou corticotrofina (ACTH) que exercer a funo direta de estimular as glndulas supra-renais a produzirem glicocorticides. A partir da, tudo depender do colesterol.

A molcula de partida: colesterol

O colesterol o precursor das cinco principais classes de hormnios esterides e dentre elas encontram-se os glicocorticides. Por esta razo notvel a semelhana entre as duas molculas, fato observado na figura 3.

Figura 3- Semelhana estrutural entre colesterol e cortisol

Estruturalmente, o colesterol contm um sistema de numerao dos carbonos e designao dos anis por letras. Quanto localizao dos substituintes, estes podem ser (abaixo do plano) e (acima do plano). Essa diferenciao facilita a identificao das enzimas hidroxilases que podem ser ou .

Figura 4-Sistema de numerao e designao por letras da molcula de colesterol. STRYER, p.754.

A converso do colesterol em hormnios esterides depende da adio de hidroxilas. As hidroxilaes necessitam de NADPH e O2 e de catlise enzimtica. O tomo de oxignio da hidroxila proveniente da molcula de O2 e no de H2O. Enquanto um tomo de oxignio vai para o substrato, o outro reduzido gua. A catlise dessas reaes
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promovida pelas enzimas monooxigenases e o oxignio ativado por citocromo P450 que consome NADPH e se liga a O2, utilizando um tomo de oxignio para hidroxilar seus substratos. RH + O2+ NADPH + H+

ROH +H O + NADP
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Reao 1 reao simplificada de hidroxilao com utilizao de NADPH e O 2

1 Estgio da sntese: Converso do colesterol em pregnenolona

Aps a hidroxilao dos C-20 e C-22 da cadeia lateral do colesterol, esta ser removida da molcula, formando pregnenolona, composto necessrio s vias de sntese de esterides. Os glicocorticides tm 21 tomos de carbono, enquanto o colesterol contm 27. Por essa razo, uma unidade com 6 carbonos da cadeia lateral do colesterol ser retirada por clivagem das ligaes de C-20 e C-22 pela enzima 20,22-desmolase, um citocromo P450 integrante do sistema de clivagem de cadeia (SCC). Neste processo oxidativo sero gastos trs molculas de NADPH e trs de O2.

NADPH O2

NADPH

O2

NADPH O2

Figura 5 - Converso do colesterol em pregnenolona. DEVLIN, p. 416 com adaptaes.

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2 Estgio: Converso de pregnenolona em progesterona Esta converso ocorre em duas etapas: A hidroxila 3 da pregnenolona sofre oxidao pela enzima 3-ol desidrogenase, tornando-se um grupo 3-ceto.

3 ol - desidrogenase

3 - cetopregnenolona

Figura 6 - Ao da 3- d- desidrogenase sobre a pregnenolona. STRYER, p. 757, com adaptaes A 4,5- isomerase move a dupla ligao do anel B para o anel A, produzindo progesterona.

4,5- isomerase

3 - cetopregnenolona Figura 7- ao da 4,5- isomerase, formando progesterona. STRYER, p. 757, com adaptaes. 3 Estgio: Formao da 17-hidroxiprogesterona ou de 11-desoxicortisona

No 3 estgio a partir da progesterona podem ser formados 2 compostos para 2 vias de sntese distintas: a) 17-hidroxiprogesterona para via de sntese de do cortisol
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A progesterona sofrer ao da enzima 17-hidroxilase, que adicionar uma hidroxila orientada no C-17. Ser formada ento a 17-hidroxiprogesterona, composto que dar prosseguimento sntese do cortisol.

Figura 8- Ao da 17-hidroxilase sobre a progesterona. DEVLIN, p. 905 com adaptaes.

b) 11-desoxicorticosterona para via de sntese da corticosterona A enzima 21--hidroxilase do retculo endoplasmtico, hidroxila o carbono 21 da progesterona, formando 11-desoxicorticosterona. Este composto dar continuidade via de sntese da corticosterona, glicocorticide precursor da aldosterona (mineralocorticide).

4 Estgio: Formao do 11-desoxicortisol A partir da 17-hidroxiprogesterona ser formado o 11-desoxicortisol por hidroxilao do C-21 pela enzima 21-hidroxilase do retculo endoplasmtico.

Figura 9 Ao da 21-hidroxilase, formando 11-desoxicortisol. DEVLIN, p. 905, com adaptaes.

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5 Estgio: Formao do cortisol

Para a formao do produto final (cortisol) necessrio ainda uma ltima hidroxilao, catalisada pela enzima 11-hidroxilase mitocondrial, que adicionar a hidroxila no C-11, formando, enfim, o cortisol.

Figura 10 Formao do cortisol. DEVLIN, p. 905, com adaptaes. Metabolismo dos glicocorticides

Os hormnios esterides em geral so metabolizados lentamente devido a suas ligaes com protenas plasmticas, que os protegem da degradao. O cortisol liga-se a transcortina srica, unio que lhe permite permanecer no organismo por 60-70 minutos. O fgado o principal rgo responsvel pelo metabolismo dos esterides, tendo metablitos especiais para cada tipo. As reaes enzimticas de degradao dos glicocorticides tendem a diminuir a sua atividade biolgica e aumentar a sua solubilidade em gua, facilitando a sua excreo pela urina. Distrbios metablicos ligados aos glicocorticides

Sndrome de Cushing

Sndrome causada pela exposio excessiva aos glicocorticides, seja por produo exagerada em virtude de doenas como um tumor secretor de ACTH ou por administrao de corticides sintticos em demasia, caracterizando Cushing iatrognico.
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Figura 11 Sndrome de Cushing e seus sintomas RANG, p. 432.

Doena de Addison

causada pela deficincia na produo de corticosterides em geral, incluindo os glicocorticides. Caracteriza-se por fraqueza muscular, presso arterial baixa, depresso, anorexia, perda de peso e hipoglicemia. Pode ter etiologia auto-imune ou resultar da destruio da glndula adrenal por condies inflamatrias crnicas, como tuberculose.

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CONCLUSO

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

RANG P. H, DALE M. M, RITTER J. M, MOORE P.K. Farmacologia. 6ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. DEVLIN, Thomas M.; Manual de Bioqumica com correlaes clnicas. 1 ed. So Paulo: Editora Blcher, 2007. VOET, Donald; VOET, Judith G. Bioqumica. 3 ed. Porto Alegre: Artmed, 2006. BERG, Jeremy M.; TYMOCZKO, John L.; STRYER, Lubert. Bioqumica. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. http://corticoides1-biobio.blogspot.com/2008/06/corticides-uma-introduo.html Acesso em 8 de novembro de 2010. http://corticoides1-biobio.blogspot.com/2008/06/regulao-eixo-hipotalmico-hipofisrio.html Acesso em 8 de novembro de 2010. http://corticoides1-biobio.blogspot.com/2008/06/produo-dos-hormnios-adrenocorticais.html Acesso em 8 de novembro de 2010.

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