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Asignatura de Anatoma Patolgica General y Bucal Curso acadmico 2008-2009

Gabriel Mircea Olteanu Juan C. Rodrguez Reguera Garnik Saribekyan Alumnos de 2 Odontologa Universidad Rey Juan Carlos Correspondencia: Facultad de Ciencias de la Salud rea de Anatoma Patolgica Av de Atenas s/n 28922 Alcorcn, Madrid

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Deciencia de Mieloperoxidasa y Candidiasis. Revisin


Las infecciones provocadas por Candida son las ms frecuentes entre las infecciones fngicas, y afectan a muchos individuos. Entre stos se incluyen sujetos con inmunodeciencias congnitas, pacientes aquejados de candidiasis mucocutnea crnica o diabetes y aqullos sometidos a hiperalimentacin teraputica, antibioterapia de amplio espectro y diversas formas de inmunosupresin y quimioterapia del cncer. Las barreras epiteliales de las mucosas, como es lgico, cumplen una funcin primordial en la defensa inicial contra tales hongos y la ora normal de dichos tejidos elabora factores inhibidores del crecimiento monidial. Por ello, cuando la ecologa normal se altera por antibioterapia, puede haber crecimiento en exceso de Candida, con la consiguiente invasin de las mucosas. Hasta en personas normales, la ingestin de grandes cantidades de Candida puede dar lugar a candidemia transitoria. Estos organismos son eliminados por el sistema retculoendotelial, en especial en hgado y pulmones, aunque algunos pueden ser eliminados por el rin y excretados en la orina. In Vitro, la Candida son ingeridos y muertos por los neutrlos normales, pero los neutrlos de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica de la infancia o con deciencia de mieloperoxidasa tienen mermada la capacidad de destruir las especies de Candida. La fagocitosis de estos organismos es fomentada por el anticuerpo y otros factores del suero, pero las infecciones monidiales no parecen estar asociadas en s a la hipoagammaglobulinemia ni al sndrome de deciencia de anticuerpo. Por otra parte, los pacientes con deciencia de anomalas de C5 presentan mayor sensibilidad a la infeccin monidial, y dicho componente es necesario para la opsonizacin ecaz de Candida en algunos sistemas in Vitro. El papel exacto representado por la inmunidad celular T suele desarrollar infecciones monidiales, y los aquejados de candidiasis mucocutnea crnica maniestan con frecuencia respuestas de hipersensibilidad retardada deprimidas. stas pueden ser generalizadas o bien limitarse en su deciencia al antgeno monidial. Adems, el tratamiento de pacientes de candidiasis mucocutnea crnica con transfusiones de linfocitos o factor de transferencia ha logrado una notable resolucin de la enfermedad en cerca del 50 % de los pacientes. Palabras clave: Patologa cabeza y cuello; deciencia mieloperoxidasa; revisin bibliogrca; odontologa; candidiasis

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Asignatura de Anatoma patolgica General y Bucal Curso acadmico 2008-2009 INTRODUCCIN Las respuestas inmunitarias decientes son consecuencia de alteraciones de la inmunidad innata, la cual est mediada principalmente por los fagocitos y el sistema del complemento, constituyendo la primera lnea de defensa frente a organismos infecciosos. La deciencia de mieloperoxidasa (MPO) es un trastorno del metabolismo oxidativo y uno de los trastornos hereditarios ms frecuentes de los fagocitos que aparece con una frecuencia de 1 cada 4000 sujetos. La MPO es una protena heme verde localizada en los lisosomas azurlos de los neutrlos y los monocitos y constituye la base del tinte verde del pus que se acumula en las zonas de la infeccin. Hay estudios que sugieren que pacientes con inmunodeciencias celulares, fagocticas y otras inmunodeciencias primarias presentan mayor susceptibilidad a infecciones micticas, fundamentalmente la Cndida y el Aspergillus. Las Cndidas, fundamentalmente el la especie Candida albicans producen las candidiasis, un grupo de infecciones causada por un hongo oportunista que puede tener expresin cutnea, gastrointestinal, sistema respiratorio y genitales del gnero. Se puede transmitir por ropas, objetos y tambin por contacto sexual. Estos hongos estn siempre presentes en la piel y en la mucosa del tracto digestivo, genitourinario y respiratorio de la mayora de las personas, pero se encuentran controlados por otros microorganismos no patgenos. Cuando se produce un desequilibrio, el aumento desmedido de la poblacin de hongos produce esta u otras micosis. MATERIAL Y MTODOS Bsqueda bibliogrca: RESULTADOS

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La candidiasis es una micosis (enfermedad producida por hongos) de la boca y tracto digestivo alto, que afecta a nios o adultos por una alteracin de la resistencia a las infecciones por uno u otro motivo. El hongo responsable de la enfermedad es la Candida albicans, un habitante habitual de las membranas mucosas de la boca y la vagina, aunque tambin puede proceder de los alimentos o la falta de higiene oral. Aparecen pequeos puntos blancoamarillentos en la lengua y las amgdalas, adems de ebre ocasional o diarrea. No es una enfermedad grave ya que revierte fcilmente con medicinas antifngicas como la nistatina, aunque son frecuentes las recidivas. Si no se trata puede diseminarse a otros rganos produciendo cuadros ms oridos. La candidiasis vaginal se caracteriza por la aparicin de un ujo blanquecino y prurito, y es ms frecuente en situaciones en las que disminuyen las defensas y aumenta por tanto la ora normal de la vagina, como sucede en el embarazo. El sistema inmune humano tiene mecanismos para combatir infecciones fngicas. Las clulas fagocticas como macrfagos y monocitos degradan agentes infecciosos con enzimas hidrolticos entre los que se encuentra la mieloperoxidasa (MPO), enzima que cataliza la reaccin del perxido de hidrgeno con el in cloro para producir cido hipocloroso, que se utiliza para la eliminacin de microbios por parte las clulas fagocticas. A pesar del papel primario que desempea el sistema mieloperoxidasa dependiente de oxgeno en la destruccin de diversos microbios fagocitados, los individuos con una deciencia de mieloperoxidasa total o parcial no presentan generalmente un aumento en la frecuencia de infecciones, probablemente porque otros mecanismos independientes de esta enzima, importantes en la actividad microbicida, compensan la falta de esta protena. Numerosos estudios han intentado relacionar sta deciencia primaria enzimtica con una mayor incidencia de candidiasis sin llegar a resultados concluyentes. Para investigar el alcance real de la MPO en las defensas se experiment con ratones desactivando el gen formador de la enzima en neutrlos y monocitos ( "Severe Impairment in Early Host Defense against Candida albicans in Mice Decient in Myeloperoxidase"). Los ratones sin la MPO se desarrollaron con normalidad, eran frtiles y presentaban niveles normales de Staphylococ-

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Asignatura de Anatoma patolgica General y Bucal Curso acadmico 2008-2009 cus aureus en el espacio intraperitoneal. Sin embargo presentaban mayor susceptibilidad a neumonas y muertes en infeccin por Candida albicans intratraqueal . Asimismo, la deciencia de la MPO aumentaba signicativamente la diseminacin intraperitoneal de Candida albicans inyectado en varios rganos. Se deduce por tanto que la MPO es importante en las primeras fases defensivas ante infecciones fngicas, y la escasez de HOCl no se ve compensada sucientemente por otros sistemas dependientes de oxgeno. Otro estudio publicado por el European Journal of Pediatrics en 2007 conclua que pacientes con inmunodeciencias celulares, fagocticas y otras inmunodeciencias primarias presentan mayor susceptibilidad a infecciones micticas, fundamentalmente por la Cndida y el Aspergillus, pero tambin el Cryptococcus, Histoplasma, Paecilomyces, Scedosporium, Trichosporon, Penicillium. Dependiendo del grado de inmunodeciencia y de la especie del patgeno se distinguen distintos cuadros clnicos e incidencias. Las infecciones micticas en estos pacientes pueden ser los tpicos de una inmunodeciencia primaria y pueden causar una gran morbilidad y mortalidad si no son diagnosticados y tratados correctamente. Agentes antifngicos descubiertos en los ltimos cincuenta aos como la amphotericina B, triazoles de segunda generacin y equinocandinas ayudan en el tratamiento a estos pacientes. El papel de la inmunoterapia no ha sido muy estudiado, sin embargo la ciruga se ha mostrado efectiva en pacientes que no responden a tratamientos farmacolgicos. La baja incidencia de inmunodeciencias primarias generales y concretamente la de la mieloperoxidasa dicultan la realizacin de estudios clnicos prospectivos o retrospectivos dirigidos a mejorar el tratamiento. Aunque considerado previamente rara, la deciencia de MPO fue descubierta en 1981 por Parry et al. Cramer et al. (1982) encontr informes de posibles 17 casos de deciencia primaria de MPO y notic 45 sujetos sospechosos por screening en la regin de Friuli-Venezia Giulia del noreste de Italia. Nauseef (1988) revis los estudios de frecuencia de deciencia de mieloperoxidasa en poblaciones aparentemente sanas, llegando a la conclusin de que estos datos eran inconcluyentes. La prevalencia en EE.UU. se calcula de 1 entre 2000. En otros estudios que intentaban relacionar candidiasis 3

http://biopat.cs.urjc.es/conganat Trabajo del Grupo XII con deciencia de MPO, Lehrer y Cline (1969) no encontraron actividad lisosmica de la enzima mieloperoxiadasa en neutrlos y monocitos en pacientes con candidiasis diseminada. Sin embargo, otras enzimas granuladas eran normales. Los leucocitos de una hermana del paciente afectado por candidiasis tampoco presentaban actividad MPO. Los leucocitos de los 4 hijos del paciente presentaban un tercio de la actividad normal. La familia del paciente no haba sufrido infecciones bacterianas frecuentes. Este caso llev a pensar que haba una relacin entre la deciencia de MPO y la candidiasis. En 1970 Salmon et al. demostr inmunologicamente la ausencia de la protena MPO en homocigticos. La expresin variable en familias complica la interpretacin hereditaria del desorden. De los 17 casos encontrados por Cramer et al., la herencia autosmica recesiva fue probada en 7 casos y fue considerada probable en otros 8 por la presencia de 2 o 3 personas con la deciencia en la familia. Valdimarsson et al., 1972 demostr que la inmunidad celular defectuosa en estas circunstancias se torn normal tras la trasfusin de leucocitos idnticos de un hermano sano. La respuesta inmune se normaliz tras 17 meses. En cuanto a la patogenia, Nauseef et al. (1983) encontraron por inmunoradiografa y otros mtodos que la deciencia parcial de MPO se caracteriza por la presencia de mieloperoxidasa normal desde el punto de vista normal electrofortico e inmunolgico en cantidades que eran aproxiamadamente la mitad que en sujetos sanos. Decientes completos de MPO no presentaban ningn pptido de la enzima, la cual, puricada, se compone de dos subunidades de 60.000 y 120.000 Da. Nauseef et al. (1983) concluyeron que aunque la deciencia est relacionada con la ausencia de ms de un pptido, el defecto gentico podra involucrar:

Fallo en la sntesis de uno de los dos pptidos Regulacin defectuosa de la sntesis de los 2 pptidos por separado Una aberracin postsinttica en el procesamiento o empaquetamiento de las subunidades

Stendahl et al. (1984) sealaron que pacientes con deciencia de MPO normalmente no presentaban una mayor

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Asignatura de Anatoma patolgica General y Bucal Curso acadmico 2008-2009 susceptibilidad a infecciones o respuestas inmunes alteradas. En un sujeto con la psoriasis pustulosa sistmica y deciencia completa de mielopreoxidasa encontraron que los neutrlos sin MPO presentaban una produccin superior a la normal de superxido durante la estimulacin in vitro. Por ello sugirieron que aparte de ser un potente sistema antimicrobiano, la actividad oxidativa del sistema MPO-H2O2 podra modular la respuesta inamatoria que de otra manera provocara reacciones inamatorias y daos tisulares. Usando pruebas genticas para estudiar 3 casos de deciencia total y de deciencia parcial de MPO, Nauseef (1989) no encontr evidencias de delecin o recolocacin del gen de la mieloperoxidasa. Los precursores mieloides de 1 de los pacientes contenan ARNm en cantidades y tamao parecidos a los de un sujeto sano. En dos sujetos con deciencia de MPO bioqumicamente y fenotpicamente idnticos se encontraron modelos diferentes de endonucleasas digestivas. Nauseef et al. (1994) encontr solo un paciente con mutacin del tipo arg569to-trp en el gen de la mieloperoxidasa (606989.0001).

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Cuadro 1. deciencia primaria gentica que podra transmitirse hereditariamente, ya que la base de la deciencia se encuentra en genes formadores de la enzima. REFERENCIAS

TABLA DE METADATOS
A continuacin exponemos dos casos de candidiasis oral no asociada a la deciencia de mieloperoxidasa como muestra de la escasa prevalencia de esta combinacin en la poblacin: DISCUSIN Numerosos estudiosos han intentado encontrar la relacin entre la deciencia de la MPO y la candidiasis. A este respecto no hay coincidencia absoluta, sin embargo una gran mayora parece inclinarse por una relacin directa entre esa deciencia primaria y la infeccin, ya que la MPO presente en neutrlos y monocitos constituye la primera barrera defensiva del organismo frente a este tipo de infecciones. Algunos patlogos, no obstante, creen que la MPD favorece las infecciones bacterianas frente a las fngicas, aunque parece claro que la mieloperoxidasa es fundamental en las primeras fases de la defensa frente a la infeccin, ya sea sta bacteriana o mictica. Por otra parte, hay un acuerdo en que la MPD es una

1. J. Wesley Alexander, J. Good Alexander. Principios de Inmunologa Clnica. Editorial Revert 1984. 2. Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson Colaborador Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson Tratado de Pediatria. Elsevier, 2004. Espaa. 3. Leukocyte myeloperoxidase deciency and disseminated candidiasis: the role of myeloperoxidase in resistance to Candida infection. Robert I. Lehrer and Martin J. Cline. J Clin Invest. 1969, Agosto; 48(8): 1478-1488. 4. P Cech, A Papathanassiou, G Boreux, P Roth and PA Miescher. Hereditary myeloperoxidase deciency. Blood Journal. 1979, 53: 403-411. 5. Yasuaki Aratani, Hideki Koyama, Sei-ichiro Nyui, Kazuo Suzuki, Fumiaki Kura, and Nobuyo Maeda. Severe Impairment in Early Host Defense against Candida albicans in Mice Decient in Myeloperoxidase. Infection and Immunity, 1999 Abril; 67(4): 1828-1836. 6. D De Moraes-Vasconcelos, N M Orii, C C Romano, R Y Iqueoka, and A J Da S Duarte. Characterization of the cellular immune function of patients with chronic mucocutaneous candidiasis. Clin Exp Immunol. 2001 Febrero; 123(2): 247253.

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