TECNOLOGA FARMACUTICA G.

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PORTAVOZ 1 2 3 4 5 X APELLIDOS, NOMBRE Aparicio Soto, Marina Caero Santiesteban, Asuncin Moreno Fernndez, Gertrudis Puppo Amo, Marta Flores Jaldon, Cecilio martap14@hotmail.com e-mail marinaapariciosoto@hot asuncanero@hotmail

CURSO 2008 - 2009

TTULO: Levodopinba subcutnea DESCRIPCIN:

Planteamiento del caso prctico en donde quede reflejado claramente (I) la situacin de partida, (II) los problemas planteados y (III) los objetivos a cumplir. El espacio queda restringido a esta carilla del folio. La enfermedad de Parkinson consiste en un desorden crnico y degenerativo de una de las partes del cerebro que controla el sistema motor y se manifiesta con una prdida progresiva de la capacidad de coordinar los movimientos. La levodopa es el frmaco ms eficaz para el tratamiento del parkinson y es un precursor de la dopamina, neurotransmisor cuyo dficit es responsable de la enfermedad. Administrada en forma de comprimido por va oral, penetra en el cerebro (la dopamina no lo hace) y all es descarboxilada y convertida en dopamina. Habitualmente se utiliza de forma conjunta con carbidopa que inhibe la descarboxilacin extracerebral de la levodopa, dejando ms levodopa disponible para ser transportada al cerebro y transformada ah en dopamina. La accin antiparkinsoniana de la levodopa no se pierde nunca, pero tras muchos aos de tratamiento su eficacia teraputica deja de ser idnea. II: El tratamiento de los pacientes es fcil durante las fases iniciales de la enfermedad ya que la gran mayora de ellos presenta una gran mejora mantenida de su funcin motora a pesar de que la levodopa se administra de forma intermitente de 3 a 4 veces al da. Tras una clara y mantenida mejora inicial de la enfermedad se observa la aparicin de discinesias y fluctuaciones en el estado motor de los pacientes que ocurre aproximadamente en el 50% tras 5 aos de tratamiento y que llegan a ser del 80 % a los 10 aos, con una incidencia anual del 10% en los enfermos. Se trata por lo tanto de un problema muy frecuente que provoca una severa incapacidad y cuyo tratamiento es muy difcil. Posteriormente aparecen variaciones en el estado motor (fluctuaciones), inicialmente relacionadas con la ingesta de levodopa (predecibles) y otras sin que exista aparente relacin (impredecibles, como los fenmenos on/off consistentes en una desaparicin/aparicin muy brusca de los sntomas propios de la enfermedad). Adems, con el paso del tiempo el efecto de la levodopa se mantiene durante menos de tres horas presentando el enfermo mayor probabilidad de sufrir las complicaciones citadas anteriormente y no obtenindose respuesta al tratamiento hasta que transcurren 30-60 minutos desde la toma del frmaco. III: Desarrollar un sistema para una va de administracin del frmaco levodopa que : Permita su fcil administracin al paciente en estado de crisis con los sntomas propios de la enfermedad que dificultan la administracin por va oral Aumente la biodisponibilidad del frmaco en el organismo : administrada por va oral provoca una estimulacin pulstil de los receptores dopaminrgicos estriatales, muy alejada de lo que sucede en condiciones fisiolgicas que acaba originando complicaciones motoras, por lo que disponer de formulaciones que prolonguen su vida media plasmtica permitir estimular los receptores de un modo ms continuado.

RESOLUCIN DEL CASO: Explique, de forma esquemtica, (I) cmo ha resuelto los problemas planteados y (II) qu mecanismos de control ha usado para acreditar que ha alcanzado los objetivos planteados. Puede insertar figuras, esquemas, El espacio queda restringido a la otra carilla del folio. Nuestro objetivo ser el desarrollo de una inyeccin subcutnea del levodopa, que consiga los objetivos citados. La levodopa es un aminocido aromtico de color blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 197.2. En la forma subcutnea el frmaco puede ser preparado en forma de solucin o como una suspensin o en complejos relativamente insolubles, de modo que su absorcin se prolongue durante horas, das, o ms tiempo, no requiriendo por lo tanto una administracin tan frecuente. Debido a que el frmaco tiene cierta solubilidad y para evitar los posibles problemas de una suspensin o complejo insoluble es preferible preparar una solucin. Existen dos posibilidades de administrar frmacos por va subcutnea: en forma de infusin continua (implicara hospitalizacin por lo que no es til en este caso) y en forma de bolus, que solucionara el problema de la biodisponibilidad y en casos de ataques o crisis donde la situacin del paciente limita la administracin oral de la levodopa est sustituida por un mtodo mucho ms eficaz. El principal problema que se presenta en esta va es que no permite administrar grandes cantidades (mximo 2 ml en la administracin tipo bolus) lo que unido a la baja solubilidad de la levodopa (165 mg/ml en agua y prcticamente insoluble en alcohol) y conociendo que las formas comercializadas presentan unas dosis de levodopa/carbidopa de 100 mg de levodopa /25 mg de carbidopa, la dosis mxima que podramos inyectar sera insuficiente para lograr el efecto deseado. Por tanto debemos buscar un mtodo que aumente en gran medida la solubilidad de nuestro sistema. Los principales mecanismos para modificar las solubilidad son: T: poca influencia sobre la solubilidad en disolventes de sustancias no polares, no seria til en este caso. Polimorfismo: Los distintos polimorfos presentan distintas solubilidades con lo que la posible existencia de polimorfos nos permitira solucionar la falta de solubilidad del compuesto inicial seleccionando siempre una forma intermedia metaestable para evitar su posible conversin en una forma ms estable. Solvatos e hidratos: los solvatos presentan una solubilidad mayor que los anhidros y los hidratos. Como nuestro disolvente sera inicialmente agua no sera til la creacin de un hidrato ya que tendra una solubilidad inferior al anhidro inicial. Constante dielctrica: til en el caso de disolventes inicos. PH: se refiere fundamentalmente a disoluciones inicas y la administracin subcutnea de una solucin inica producira gran irritabilidad. Codisolventes: aumentan la solubilidad del principio activo al disminuir la polaridad pero presenta limitaciones con respecto a la toxicidad y posible precipitacin del frmaco.

Entre estas posibles soluciones para aumentar la solubilidad hemos trabajado en formular un polimorfo metaestable que presente las caractersticas deseadas de solubilidad, una molcula a la que hemos llamado LEVODOPINA. Preparacin de la solucin : 1. Pulverizacin de la levodopina: para obtener la granulometra adecuada y un aumento de la biodisponibilidad Riesgos: un posible aumento de la temperatura durante el proceso puede ser peligroso para los productos polimorfos, que podran revertir a otra frmula ms estable y un aumento de la superficie podra implicar una mayor accin de la gravedad y unas peores propiedades de flujo. En base al tamao de partcula inicial de 50 micras y para conseguir una mayor solubilidad y evitar que revierta a formas ms estables por el aumento de temperatura llevamos a cabo un proceso de micronizacin que gracias al efecto refrigerador del aire de la cmara de pulverizacin mantendr la estructura de la partcula y conseguiremos el tamao deseado(0.5 micras) 2. Anlisis granulomtrico para conocer el comportamiento del polvo obtenido. En base al tamao de partcula que hemos obtenido llevaremos a cabo un control granulomtrico mediante sedimentacin por dos posibles vas: homognea o por lnea de salida. El anlisis reolgico realizado nos indica que las propiedades de flujo y las caractersticas de deformacin del polvo son adecuadas. 3. Disolucin en una preparacin de agua esterilizada para inyectables de las partculas micronizadas de LEVODOPINA 4. Adicin de excipientes: la fabricacin de este tipo de forma farmacutica es compleja ya que debe ser completamente estril. Para en este tipo de preparados se utilizan solubilizantes del principio activo, antioxidantes, antispticos, etc. Al inyectarse en una zona menos vascularizada, la velocidad de absorcin es mucho menor pero puede incrementarse por distintos medios, por ejemplo aadiendo hialuronidasa en la solucin inyectable. Envasado en dosis inyectables individuales: El material de acondicionamiento proporciona proteccin frente a potenciales peligros qumicos o climticos, evitando perdidas y contaminacin del producto y no debe interaccionar con los componentes del preparado