CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS (Continuacin III.

Citoplasma)
A. INHIBIDORES DE GIRASAS DEL DNA: FLUOROQUINOLONAS. B. ANTIMETABOLITOS: TMP+SMX
Dr. Ali M. Ayubi D. Unv. Javier I. Ferrer M. Junio 2012

FLUOROQUINOLONAS CLASIFICACIN
I Generacin Acido Nalidixico II Generacin CIPROFLOXACINA Norfloxacina Ofloxacina Lomefloxacina LEVOFLOXACINA III Generacin GATIFLOXACINA IV Generacin MOXIFLOXACINA

( I-G)

( II-G)

( II-G)

( III-G )

( IVG )

FLUOROQUINOLONAS
ESPECTRO GENERAL Y
MECANISMO DE ACCIN

Gram +

Difusin pasiva facilitada por pH ALCALINO

FLUOROQUINOLONAS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) QUELACIN!! de Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) Difusin pasiva a travs de porinas. Espacio periplsmico: No son inactivadas Membrana citoplsmica: difusin pasiva facilitada por pH NEUTRO O ALCALINO. Citoplasma: Inhibicin de topoisomerasas II (girasas) y IV. Inhibicin de la replicacin del ADN y de la separacin de sus cadenas hijas.

FLUOROQUINOLONAS MECANISMO DE ACCIN

O HN

O HN

Ca Mg

Ca Mg

O HN

O HN

Difusin pasiva (facilitada por pH neutro o alcalino)

Helicasa

Cadenas en crecimiento

Direccin de la replicacin del ADN

Protenas estabilizadoras de la cadena lineal

Secuencia primaria
5

Protenas estabilizadoras de la cadena lineal

DNA polimerasa III

DNA polimerasa III reconoce el ARN y empieza la sintesis de DNA Helicasa DNA polimerasa III RNA iniciador

5
3

Secuencia secundaria

A
Origen de la replicacin Apertura local de la helix doble

B
Orgenes mltiples de la replicacin

Tenedor de la replicacin

Continuacin de la replicacin Bi-dimensional

FLUOROQUINOLONAS
ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCIN.
GRAM+ AERBICOS/FACULTATIVOS

S. aureus (Met-S). 3a. (FQ)GP S. aureus (VISA). (FQ)GP S.epidermidis (Met-R). 2a. (FQ)GP S. epidermidis (Vanco-R). 2a. (FQ)GP Str. pneumoniae (Pen-R). 2a y 3a. (FQ)GP E. faecalis (cistitis) L. monocitogenes B. anthracis: CIPRO O LEVO E. rhusiopathiae. 2a.

Stafilococo aureus
GRUPO
1.- Sensible a Meticilina (MET-S) u (OXA-S)

Recomendada
OXACILINA (Parenteral) NAFCILINA TMP-SMX (D.C.)7 DOXI o MINO 9 + RIF6 VANCOMICINA TEICOPLANINA VANCOMICINA

Alternativa
CEF 1-G3 Vanco o Teico Clindamicina. Clindamicina50, LNZ8, Dalba LNZ8, Q/D, Dapto Teico,LNZ8, Q/D, Dapto, Tela

Tambin efectivos
BL/IBL o Carbapenmicos Macrlido4, FQ (GP)5 o TMP/SMX7, LNZ, Q/D, Dapto, RIF6, Telitro, Tela FQ

Infeccin leve 2MET-R Adquirido en a moderada. la comunidad

Infeccin severa

MET-R (Nosocomial) 3.- Resistencia Intermedia a VANCO (VISA) (CIM: 16 g/ml) 4.- Alto nivel de Resistencia a VANCO (HRSA) (CIM : 64 g/ml)

Doxi o Mino9, Tige, Clinda, TMP-SMX7, RIF6, Novob6 Doxiciclina o Minociclina9, AG Cloranfenicol Ceftaroline

TMP-SMX Dapto, Tela, LINEZOLID8 Q/D Rifampicina LNZEZOLID8 Q/D Daptomicina, Telavancina, RIF, TMP-SMX

Streptococo pneumoniae
Enfermedad, Grupo
Neumona Otitis Media Sinusitis Artritis Pen G-S (CIM< 0.1g/ml) Pen G-RI (CIM 0.1-- < 1.0) Pen G-R (CIM 1.0 g/ml)

Recomendada
PENICILINA G AMOXICILINA AMPICILINA CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA VANCOMICINA

Alternativa Tambin efectivos

Macrolido4 Clindamicina AMP (altas dosis), LNZ FQ (GP)5 Doxi9 2G-3G Carba, Doxi9, Telitro, Clinda, Q/D, Tela, Teicoplanina Vancomicina FQ (GP)5 Cloranfenicol TMP-SMX

Meningitis Endocarditis Otras Infecciones Severas

Pen G-S Pen G-RI

PENICILINA G Pen-G (altas dosis) CTX o CFT VANCO

CTX o CFT FQ, Meropenem, Dapto, Tela

Pen G-R

CTX o CFT + VANCO + RIF6

FQ, Meropenem, Dapto, Tela

Cloranfenicol TMP-SMX

Enterococcus18 E. faecalis E. faecium

1. Sensible a Pen G y Gentamicina 2. Resistente a Pen G (P.asa+) sensible a Gentamicina 3. R. intrnseca a Pen G Sens a Genta 4. Sens. a Pen G Resistente a Gentamicina PEN G o AMP + GENTA. AM/SB + GENTAMICINA19 VANCO + GENTAMICINA19 PENICILINA G AMPICILINA Nitrofurantoina o Fosfomicina20 (ITU) Ampicilina + VANCO Imipenem + VANCO 10 a 25 % de E. faecalis y 50% de E.faecium son Resistentes a altos niveles de Gentamicina. Pueden ser Sens a Estreptomicina. Tigeciclina RIF DOXI BL+FQ, CLOR VANCO + Gentamicina AM/SB + VANCO

5. Resistente a Vanco Pen G y Gentamicina21.

Ningn tx TEICO: activa confiable22. Intentar contra el fenotipo LINEZOLID; Q/D23. Van-B24. Daptomicina

FLUOROQUINOLONAS
ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCIN.
GRAM- AERBICOS/FACULTATIVOS

FAMILIA NEISSERIACEAE

N. gonorrhoae: CIPRO O LEVO (resistencia) N. meningitidis: Profilaxis. 3a. CIPRO M. catarrhalis: 3a. FLUOROQUINOLONA Acinetobacter: FLUOROQUINOLONA + CTZ
FLUOROQUINOLONA +AMK

FLUOROQUINOLONAS Espectro Antimicrobiano. Seleccin

ENTEROBACTERIACEAS
E. coli P. mirabilis Klebsiella (S. a Cef.) Enterobacter Citrobacter Serratia, P. vulgaris, M. morganii Providencia stuatii, rettgeri Salmonella, Shigella, Y.enterocolitica Y. pestis (Cipro NO) C freundii (2da)

FLUOROQUINOLONAS
ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCION
OTROS BACILOS GRAM -, CHLAMYDIAS, ETC

-Ps. Aeruginosa (CIPROFLOXACINA) -H. influenzae. 2a. (FQ), Legionella pneumophila (FQ) C. jejuni (FQ), V. cholerae (FQ) -Brucellas (FQ + RIF), F. tularensis (CIPRO) -H. ducreyii (CIPRO), Gardnerella vaginalis (MOXI) -Ch. trachomatis (LEVO-OFL 3ra), Ch.Pneumoniae (FQ) -Mycoplasma pneumoniae (FQ) -Rickettsias (FQ) -Mycobacterium: avium, tbc y leprae (CIP-OFL-MOX) P. Multocida (FQ 2da)

Gram +
S. aureus (Met-S)
S. aureus (Met-R) Str. A,B,C,G, viridans. Str. pneumoniae E. faecalis E. faecium C. jeikeium L. monocitogenes GRAM -

CIPRO
+
O +/+/ITU O O +

Neisserias y Moraxella
ENTEROBACTERIACEAS Ps. aeruginosa B. cepacia

+(*)
+ + O

S. maltophilia
Acinetobacter

O
+/-

H. influenzae
ANAEROBIOS B. Fragilis

+
+/O

Gram +
S. aureus (Met-S)
S. aureus (Met-R) Str. A,B,C,G, viridans. Str. pneumoniae E. faecalis E. faecium C. jeikeium L. monocitogenes GRAM -

CIPRO
+
O +/+/ITU O O +

LEVO
+
+/+ + + O O +

Neisserias y Moraxella
ENTEROBACTERIACEAS Ps. aeruginosa B. cepacia

+ (*)
+ + O

+(*)
+ +/O

S. maltophilia
Acinetobacter

O
+/-

+
+/-

H. influenzae
ANAEROBIOS B. Fragilis

+
+/O

+
+ O

Gram +
S. aureus (Met-S)
S. aureus (Met-R) Str. A,B,C,G, viridans. Str. pneumoniae E. faecalis E. faecium C. jeikeium L. monocitogenes GRAM -

CIPRO
+
O +/+/ITU O O +

LEVO
+
+/+ + + O O +

GATI
+
+/+ + + +/O +

Neisserias y Moraxella
ENTEROBACTERIACEAS Ps. aeruginosa B. cepacia

+(*)
+ + O

+(*)
+ +/O

+
+ +/O

S. maltophilia
Acinetobacter

O
+/-

+
+/-

+
+/-

H. influenzae
ANAEROBIOS B. Fragilis

+
+/O

+
+ O

+
+ +/-

Gram +
S. aureus (Met-S)
S. aureus (Met-R) Str. A,B,C,G, viridans. Str. pneumoniae E. faecalis E. faecium C. jeikeium L. monocitogenes GRAM -

CIPRO
+
O +/+/ITU O O +

LEVO
+
+/+ + + O O +

GATI
+
+/+ + + +/O +

MOXI
+
+/+ + + +/O +

Neisserias y Moraxella
ENTEROBACTERIACEAS Ps. aeruginosa B. cepacia

+(*)
+ + O

+(*)
+ +/O

+
+ +/O

+
+ +/O

S. maltophilia
Acinetobacter

O
+/-

+
+/-

+
+/-

+
+/-

H. influenzae
ANAEROBIOS B. Fragilis

+
+/O

+
+ O

+
+ +/-

+
+ +/-

FLUOROQUINOLONAS
VIAS DE ADMINISTRACIN 1.- VIA ORAL: a) Absorbidas en alto porcentaje por va oral, con excepcin de Norfloxacina (30 a 50% biodisponibilidad), lo cual la hace muy til en infecciones intestinales por microorganismos sensibles b) No administrarlas conjuntamente con productos que contengan Ca, Mg, Al, Bi, Fe, Zn o Sucralfato, interfieren con la absorcin. c) La ingestin de comidas retrasa en 1 hora el tiempo para alcanzar la concentracin pico.

FLUOROQUINOLONAS
2.- VIA ENDOVENOSA: a) Slo se justifica cuando est contraindicada la va oral, ya que tienen alta absorcin gastrointestinal. b) No deben administrarse rpidamente en forma de bolo, ni en venoclisis de larga duracin. Las preparaciones deben ser diluidas en un volumen apropiado y administradas en una hora.

FLUOROQUINOLONAS CINTICA
CLASIFICACIN V de Adm Biod(%) T1/2 (hs.) (%) Exc.Renal L.C.R./ Sangre (%) -----------26 Interv.Adm.

I Generacin Acido Nalidixico II Generacin CIPROFLOXACINA Oral -I.V.-T 70-80 3.3 29 c/12 hs. -------------------------------- -------------------------

Norfloxacina
Ofloxacina Lomefloxacina LEVOFLOXACINA III Generacin GATIFLOXACINA IV Generacin

Oral-T
Oral - I.V.-T Oral-T Oral -I.V. Oral -I.V.

30-50
>95 80 >99 96

3.3
5.0 7.8 8-24 7.8

27
73 66 80 72 30-50 36

c/24 hs.

MOXIFLOXACINA

Oral -I.V.

92

10-14

20

FLUOROQUINOLONAS
METABOLISMO Y EXCRECIN Las de menor porcentaje de excrecin renal, son parcialmente inactivadas a nivel heptico o eliminadas parcialmente no metabolizadas por bilis, pudiendo ocurrir un ciclo enteroheptico Ciprofloxacina y Norfloxacina. Alto riesgo de interacciones metablicas Para la eliminacin por el rion, operan mecanismos tanto de filtracin glomerular como de secrecin tubular. Se recomienda ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal.

FLUOROQUINOLONAS
METABOLISMO Y EXCRECIN
Gatifloxacina: Excrecin renal: 72%. Fraccin restante metabolizada (conjugacin con cido glucurnico) . Moxifloxacina: metabolizada aprox. 50% (conjugacin con cido glucurnico o sulfatos). 25% se excreta inalterada en las heces. 20% en la orina. Debido a la falta de biotransformacin por enzimas de Fase 1, se consideran a GATI y MOXI, relativamente libre de interacciones metablicas importantes descritas para otras FQs.

FLUOROQUINOLONAS
EFECTOS ADVERSOS Generalmente bien toleradas. Efectos adversos ms comunes: Tracto gastrointestinal: 3% a 17%. Nuseas moderadas, vmitos o malestar abdominal. Reacciones locales por VIA EV: flebitis y tromboflebitis, cuando se administran por venas pequeas. Se recomienda utilizar siempre venas de mayor dimetro.

FLUOROQUINOLONAS
EFECTOS ADVERSOS

Erosin permanente del cartlago de crecimiento. Observada en animales inmaduros. Contraindicado su uso en nios, adolescentes y madres en perodo de lactacin; sin embargo, han sido administradas a nios con fibrosis quistica, o infecciones urinarias complicadas y resistentes a multiples antimicrobianos. Monitoreo permanente.

FLUOROQUINOLONAS
EFECTOS ADVERSOS

Abortos y teratognesis ocurren en varias especies animales. Se contraindica su uso en el embarazo.

FLUOROQUINOLONAS
EFECTOS ADVERSOS

Hiper o hipoglicemia, por mecanismos desconocidos. De gran importancia en diabticos que reciben insulina. Se suma a las interacciones metablicas que pueden ocurrir con hipoglicemiantes orales.
Alargamiento del intervalo QTc puede ocurrir con cualquier FQ. Incidencia menor con Ciprofloxacina. Se recomienda evitar uso conjunto de FQs con drogas que pueden producir este mismo efecto.
Artritis y tendonitis reversibles, en mayores de 65 aos: inflamacin y ruptura del tendn de Aquiles.

FLUOROQUINOLONAS
EFECTOS ADVERSOS

SNC: 0,9% a 11%. Cefalea y mareos moderados. Alucinaciones, delirio y convulsiones descritos en sujetos que han recibido concomitantemente teofilina o fenbuprofeno.
Rash, prurito o reacciones de fotosensibilidad: 0,5 a 2%.

FLUOROQUINOLONAS
INTERACCIONES

Metablicas. Pueden inhibir el metabolismo de: Teofilina, Warfarina, Digoxina, Midazolam, y Gliburide.

FLUOROQUINOLONAS
INTERACCIONES
Con drogas que pueden producir alargamiento del QTc arritmias graves: torcedura de la punta y fibrilacin ventricular. Riesgo mayor en hipokalemia, hipomagnesemia, o bradicardia: -Antiarrtmicos: Amiodarona, Disopiramida, Flecainida, Procainamida, Quinidina, Sotalol. -Antimicrobianos: Eritromicina, Claritromicina, Foscarnet, Mefloquina, Pentamidina. -Antihipertensivos: Bepridil, Isradipina, Nicardipina. -Psicofrmacos: Fluoxetina, Sertralina, Triciclicos, Venlafaxina, Haloperidol, Droperidol, Fenotiazinas, Pimozida, Quetiapina, Ziprasidona. -Otros: Salmeterol, Sumatriptan, Fosfenitona, Indapamida, Tamoxifeno.

FLUOROQUINOLONAS
INTERACCIONES

-Laboratorio: Falsos positivos para opioides en orina