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Aula 10 - DAINES

Autor: Renan Borba Prof: Iri Sando


Na aula de hoje vamos trabalhar os antiinflamatrios no-esteroides, como aspirina, paracetamol, dipirona, diclofenaco, etc. A maioria dessas drogas que a gente utiliza para dor (analgsicos), febre (antipirticos) e processo inflamatrio. O que um autacide? Vamos l: voc tem uma substncia chamada hormnio, que apresenta efeitos difusos no corpo pela corrente sangunea e voc tem os neurotransmissores, que possuem um contato pontual clula a clula. E a voc tem um meio-termo, que nem vai to longe como um hormnio, nem to restrita como um neurotransmissor. Isso um autacide. Os autacoides conseguem atuar em um tecido, mas no conseguem ir desse tecido para outro. No caso da clica menstrual, o principal responsvel a prostaglandina, que um exemplo clssico de autacide. Em 1930 observou-se que fatias do tero humano se relaxavam ou se contraiam quando expostas ao smen humano, ajudando o deslocamento dos espermatozoides (Demonstrao de atividades vasoconstrictoras e vasodepressoras do lquido seminal e glndulas reprodutoras acessrias). Isso era devido a uma substncia ativa de um cido lipossolvel denominado prostaglandina (PGs; produzido na prstata e em diversos tecidos). At hoje voc utiliza isso para aumentar a contratilidade uterina (frmaco = CITOTEC = prostaglandina sinttica), quando legalizado o aborto. Ns precisamos diferenciar as prostaglandinas dos leucotrienos, que so os dois principais tipos de autacoides. Os leucotrienos esto direcionados ao processo de anafilaxia, so conhecidos como substncias de ao lenta da anafilaxia (eles mantm a alergia. A histamina que a substncia de ao rpida). Leucotrienos so potencializadores do quadro asmtico. As prostaglandinas esto mais relacionadas ao processo inflamatrio, febre, dor. Primeiro, voc utiliza drogas mais seguras para reverso de processos inflamatrios. Quando no resolve, voc utiliza os corticoides vistos na aula anterior. Autacides: Eicosanides - Derivados de cidos Graxos poliinsaturados. PGs, Leucotrienos e derivados. FAP ou PAF - Derivados de fosfolipdios modificados Quando voc tem um estmulo (bactria, belisco, etc), voc ativa dentro da clula uma enzima chamada de Fosfolipase A2. Essa enzima vai quebrar fosfolipdios de membrana para formar o cido Araquidnico (isso no citoplasma). Existem duas enzimas esperando pelo acido araquidnico: COX e Lipoxigenases. Quando o Ac.Araquidnico quebrado pelas lipoxigenases so gerados os leucotrienos (relacionados ao processo alrgico, asma) e a COX vai produzir as prostaglandinas (especfica para cada tecido)

COX = PROSTAGLANDINAS (induo de febre, inflamao e aumento da percepo de dor). PGF2alfa = no tero (pesquisas na produo de um frmaco bloqueador dessa prostaglandina para reduzir clica menstrual) PGI2 = no endotlio. O tromboxano A2 uma prostaglandina. Sendo assim, no uso crnico de aspira, o paciente asmtico pode vir a ter exacerbao de asma, pois h um bloqueio da COX, no produzindo as prostaglandinas e havendo aumento na via das lipoxigenases e produo de leucotrienos. Em pacientes no-alrgicos, isso no to relevante. A COX existe sobre 3 isoformas:

1- COX1 constitutiva 2- COX2 indutvel 3- COX3 cerebral (na verdade essa seria a COX2b)
As prostaglandinas realizam duas principais aes fisiolgicas: 1- Diminui a acidez gstrica e produz muco e bicarbonato (ataque gstrico no caso de tratamento com antiinflamatrios). 2- Aumenta a filtrao glomerular (ajudam o rim a trabalhar; pacientes com problemas renais, hipertensos, etc, que utilizam antiinflamatrios podem tem sua presso elevada por diminuio da filtrao glomerular e reteno de lquido). As prostaglandinas benficas so produzidas constantemente (pela COX 1) e as prostaglandinas patolgicas so produzidas pela COX 2, ento para bloqueio de processos inflamatrios, o alvo a COX-2, pois a COX-1 constitutiva. O problema que as drogas que esto no mercado (aspirina) bloqueiam as duas COX. A partir de 2000 que surgiram antiinflamatrios com alvo especfico (COX2) e estes so bem mais caros do que os clssicos. A COX-3 est relacionada com a febre. Porque que a dipirona, paracetamol, ibuprofeno tratam a febre melhor e o diclofenaco, a aspirina no so to bons? Porque esses medicamentos atuam na COX hipotalmica (COX3). O ibuprofeno o melhor anti-trmico do mercado. De uma forma geral, todos eles pegam as trs COX, mas cada um possui sua preferncia. Hormnios e outras substncias estimulam a biossntese de Eicosanides via receptores acoplados protena G. Protena G Ativao de Fosfolipase C e A2 ou Ca++ Estmulos fsicos do influxo de Ca++ Ativao de Fosfolipase A2

No precisa estudar essa parte de receptores de prostaglandinas, at porque a indstria farmacutica no tem muito interesse nesse assunto, pois muito mais fcil bloquear diretamente as prostaglandinas. Utilidades Clnicas das prostaglandinas:

1234-

Impotncia - Alprostadil (por injeo) Aborto - CITOTEC Proteo Gstrica Misoprostol (CITOTEC) Isquemia PGI2

Antagonistas dos leucotrienos:

Tratamento da Asma Inibidores da 5-Lipoxigenase: Zileuton Bloqueadores do receptor:


Zarfirlucaste Montelucaste

DAINES
(Drogas antiinflamatrios no-esteroides) Qual o mecanismo de ao dos DAINES? Atuam antagonizando as COX e assim bloqueiam a produo de prostaglandinas e consequentemente suas aes. As prostaglandinas possuem 3 aes que so importantes voc saber para quando voc utilizar os DAINES: aumentam o processo inflamatrio (diclofenaco = bloqueia essa ao das COX), aumentam a percepo da dor (uso de DAINES para analgesia de dores de baixa intensidade), febre (prostaglandina est relacionada com quadros infecciosos, inflamatrios.Portanto, no adianta utilizar DAINES para bloquear prostaglandinas em situaes de hipertermia, febre atropnica, etc). Propriedades Analgsicos A dor de intensidade leve a moderada (no mexe a parte psicolgica da dor) No alteram a percepo da dor em vceras ocas. Promovem analgesia. Diminuio da contratilidade uterina e da vescula biliar. Utilizados principalmente em dores msculo-esquelticas.

Antipirticos a temperatura corporal nos estados febris No alteram a temperatura durante o exerccio

Obs: todos os DAINES so antitrmicos, mas uns so mais potentes do que outros, como a Dipirona
Antiinflamatrios

Tratamento de distrbios msculo-esquelticos - Artrite reumatide - Osteoartrite - Espondilite anquilosante

Efeitos Colaterais (uso crnico; conseqncias do bloqueio das prostaglandinas)


Ulcerao e intolerncia gastrintestinais Bloqueio da agregao plaquetria (esse bloqueio realizado apenas pela ASPIRINA, pois s ela consegue bloquear o TXA2, que uma prostaglandina). da motilidade uterina (contra-indicados na gestao/fechamento de canal arterial). O paracetamol o menos ruim para utilizar em grvidas, mas deve-se evitar a todo custo o uso de DAINES em gravidez, pois voc ir aumentar o trabalho de parto. da funo renal mediada por PGs (mais relevante em pacientes que j apresentam problemas renais). Reaes de hipersensibilidade (as duas classes de medicamentos que mais causam alergias so os antimicrobianos e os antiinflamatrios; Representantes - cido acetilsaliclico - Salicilato de Metila - Diflunizal - Sulfasalazina (via oral; no absorvida; utilizado para processos inflamatrios locais). Vantagem: praticamente no tem efeito colateral. Essa droga vai ser vista ainda na aula de antimicrobianos.

Particularidades do AAS
Inibidor irreversvel da COX1 e COX2 (apesar da destruio das COX, elas so reproduzidas rapidamente nas clulas endoteliais. Contudo, as plaquetas como no tm ncleo, elas precisam ser produzidas novamente para reporem as COX (cada plaqueta s possui determinado estoque de COX para toda sua vida), pois a aspirina destri as plaquetas. Por isso, quando voc vai fazer uma cirurgia, deve-se suspender o uso de AAS por cerca 8 dias, que o tempo necessrio para a produo de novas plaquetas. Agente Analgsico, Antipirtico e Antiinflamatrio mais prescrito Analgsico caseiro Sndrome de Reye (encefalopatia heptica = acmulo de substncias txicas no SNC). Isso em crianas com quadro de infeces virais. Intoxicaes fatais. Propriedades farmacolgicas: Analgesia - dor de pouca intensidade (msculo-esqueltica); no desenvolve dependncia nem tolerncia. Antipirese - rapidamente as temperaturas corpreas elevadas. Efeitos neurolgicos - estimulao (Convulso). Pode ocorrer delrio, psicose e surdez para tons agudos. Respirao (acelera e depois deprime) do consumo de O2 e produo do CO2 (primeiramente causa uma alcalose respiratria.O rim tenta compensar com a eliminao de bicarbonato, nesse momento a aspirina deprime o sistema respiratrio). Assim, aps exposio prolongada ou altas doses, ocorre efeito depressor no bulbo (acidose respiratria) e morte.

Mesmo em doses teraputicas, a aspirina altera o sist. Respiratrio, podendo exarcebar a asma. Amplifica a produo de leucotrienos (broncoconstritores) Ento, ela prejudica o sist.respiratrio de forma central (bulbo) e perifrica (leucotrienos). Resumindo: Aspirina pode gerar problemas em quem tem lcera, grvidas, crianas com infeco viral, asmticos, doenas hemorrgicas, diabticos. Efeito na Glicose: Promove a Hiperglicemia e Hiperuricemia (tratamento crnico). Ento, cuidado com pacientes diabticos. A hiperglicemia resultado do desacoplamento da fosforilao oxidativa, prejudicando a utilizao da glicose pelos

tecidos por uma alterao de velocidade. A hiperurecemia pode causar uma crise gotosa (gota).

Propriedades Imunosupressoras (aspirina) = importante no caso da artrite


reumatoide (combate componente inflamatrio e imunolgico). APENAS A ASPIRINA! CUIDADO PARA NO GENERALIZAR! Resumindo: O que que s est relacionado aspirina? Antiagregao plaquetria, Sndrome de Reye, Imunossupresso, alteraes respiratria, glicose e cido rico. Na dose de 100mg/dia a nica coisa que a aspirina bloqueia a agregao plaquetria. Para causar os outros efeitos preciso ingerir uma dose de 500mg/4h 6h e uso crnico.

Usos Teraputicos
Antipirese Analgesia Artrite Reumatide Doena intestinal inflamatria Doena coronariana Trombose venosa profunda Preveno de cncer de colon

Salicilismo (no cai; isso toxicologia)


Cefalia Tonteira Rudos de campainha Reduo da viso Hiperventilao Nusea e vmitos Distrbios do SNC

Derivados do Para-aminofenol
Representantes Acetaminofeno Fenacetina

Particularidades do Acetaminofeno/Paracetamol: Derivado da fenacetina (analgsico obtido do alcatro).

Bloqueador principal da COX central. Qual o DAINE mais seguro para paciente com gastrite/lceras? Paracetamol. Grvidas? Paracetamol, pois ele no atua na COX perifrica).
No interfere com plaquetas, sistema cardiovascular e respiratrio. Quando metabolizado pelo fgado, o paracetamol forma um metablito extremamente hepatotxico (dose superior 4g por dia, a quantidade da substncia txica formada alta e a o fgado no neutraliza > hepatotoxicidade). proibido utilizar paracetamol com outras duas drogas que so hepatotxicas, pois diminuem a dose mnima necessria para causar hepatoxicidade: metildopa e etanol. N-ACETILCISTENA => uma substncia que no fgado recuperam protenas que neutralizam substncias txicas (Glutation Heptico). >tentativa de diminuir hepatoxicidade< O paracetamol NO possui propriedades antiinflamatrias. utilizada para fins analgsicos e antipirticos. Alternativa eficaz para a aspirina. Atividade antiinflamatria fraca.

Indometacina
Qual a principal particularidade da indometacina? o DAINE que tem mais capacidade de fechar o ducto arterial no feto. Quando o esse ducto no fechado naturalmente, preciso fechar com a indometacina (bloqueio de prostaglandinas) para que o sangue seja oxigenado corretamente. a pior droga para a grvida e o feto no deve ter o ducto fechado, deve ser utilizada no nascimento, se preciso. Todos os DAINES fazem isso, mas ela a mais potente.

cido mefenmico
Vocs devem conhecer como constan. Alm de bloquear a COX, eles bloqueiam os receptores das prostaglandinas. Voc vai imaginar uma mulher com clica menstrual: ao tomar dipirona, h bloqueio das prostaglandinas, mas as que j esto formadas vo continuar l causando dor. O cido mefenmico bloqueia a sntese de novas prostaglandinas e aquelas que j esto formadas. o medicamento de escolha na dismenorreia primria. Para uso crnico no interessante, pois apresenta muitos efeitos colaterais (diarria).

Diclofenaco
conhecido tambm como Voltarem, Cataflan, etc. Esse frmaco o melhor antiinflamatrio, pois alm de bloquear as COX, tambm bloqueia a Fosfolipase A2. No diferena entre o diclofenaco sdico e o potssico. O diclofenaco se concentra nas sinvias (liquido sinovial). Ele est na articulao, por isso bom em casos inflamatrios nesses locais. O metabolismo de primeira passagem do diclofenaco de 50% (quando voc toma uma dose de 50mg de diclofenaco, s chega 25mg no organismo). Uso de gardenal = metabolizado at 70% e problemas hepticos = pode no metabolizar e chegar os 50mg no organismo. Usos teraputicos Artrite reumatide Osteoartrite Espondilite anquilosante

Efeitos txicos Efeitos colaterais em 20% dos pacientes de aminotransferases Reaes alrgicas Contra-indicado em crianas e gestantes

Derivados do cido Propinico


Ibuprofeno => o DAINE mais utilizado nos EUA, apresentando uma maior tolerabilidade (menor incidncia de efeitos coletarais). Ele tambm possui aes inibitrias potentes sobre a atividade leucocitria. Outros: Cetoprofeno, Naproxeno.

cidos Enlicos (Oxicans)


Piroxicam => Dose nica (comidade posolgica). melhor tolerado que salicilatos e Inibe ativao de neutrfilos. Outros: Tenoxicam, Meloxicam (no totalmente seletivo) Usos teraputicos Artrite reumatide Osteoartrite

Derivados pirazolnicos
Representantes Fenilbutazona Dipirona (no est nos livros, foi retirada do mercado em 1973) = aplasia medular (tratamento crnico). o antitrmico mais potente do mercado. Supera at o ibuprofeno.

Particularidades Efeitos semelhantes aos dos salicilatos. Medicamentos de utilidade reduzida. Anemia Aplstica, Leucopenia, Trombocitopena, Agranulocitose Irreversvel, morte.

Usos teraputicos Artrite reumatide Gota aguda Febre

Inibidores seletivos COX-2


A COX-2 quando foi descoberta, acreditava-se que ela era apenas inflamatria Contudo, ela tambm apresenta aes fisiolgicas (antiagregante plaquetria). A COX-1 aumenta a agregao plaquetria nos vasos. A COX-2 nos vasos diminui a agregao plaquetria. Problemas: Infarto do miocrdio, Morte. O que estava acontecendo? Aumento da agregao plaquetria, pois ocorre inibio da COX-2 e estimulao da COX-1. Em pacientes que j apresentam cardiopatias, a utilizao desses frmacos perigosa. Em pacientes normais, a inibio da COX2 e assim aumento da COX1 no vai gerar grandes problemas, pois apesar de aumentar a agregao plaquetria, o organismo normal possui mecanismos para burlar essa agregao promovida pela COX1. Portanto, nos indivduos com cardiopatias que se deve ter cuidado na utilizao desses frmacos.Portanto, inibidores COX-2 seletivos teriam efeitos cardiovasculares deletrios porque no bloqueiam o TXA2, mas bloqueiam seletivamente o efeito vascular benfico e protetor da prostaciclina (PGI2), mediada pela COX-2 Representantes: Rofecoxibe, Valdecoxibe e Celecoxibe (so os DAINES mais seguros).

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