BASES MOLECULARES DEL CANCER

Dr. Luis Taxa Rojas Patlogo Onclogo Docente USMP

DEFINICIONES

Neoplasia es un crecimiento anormal caracterizado por:

Proliferacin

celular excesiva. Crecimiento descontrolado. Persistencia de la proliferacin celular excesiva.

INTRODUCCION
Dao gentico no letal: adquirido por agentes ambientales o herencia. Expansin clonal de una clula Alteracin en cuatro clases de genes reguladores normales Carcinognesis a nivel fenotpico y genotpico.

COMPLEJO CICLINA-CDK

REGULACIN DEL C.C POR Rb

INHIBIDORES CDK

Dos familias: Cip/Kip: p21, p27, p57 INK4/ARF: p16INK4a y p14ARF

PROTO-ONCOGENES
1.

Proto-oncogenes: cuatro tipos Factores de crecimiento: PDGF. Receptores de los factores de crecimiento: ret. Protenas de transduccin de seales; ras. Protenas nucleares de transcripcin: myc.

PROTOONCOGENES

ONCOGENES Y CANCER: Mecanismos:

1.

2. 3. 4. 5.

Translocaciones: 1. Sobre expresin de protooncogenes 2. Secuencias no relacionadas se recombinen y forman genes de fusin que codifican protenas quimricas. Inversiones. Perdida o deleciones: asocia a genes supresores Amplificaciones y reduplicaciones Introduccin de oncogenes virales.

DELECIN

TRANSLOCACIN: Cromosoma Philadelphia

INVERSION

AMPLIFICACIONES

ONCOGENES: ACTIVACIN Y CNCER

Categora Fact. Crec. PDFG-beta Receptor Fam. EGF Transducc. Unin GTP Protooncog sis erb-B2 ras Mecanismo Tumor sobreexpre Astrocitoma sin Amplificaci Ca. Mama, n ovario, esto. Mutacin puntual Ca. Pulmn, colon, panc.

ONCOGENES: ACTIVACIN Y CNCER

Categora Protooncog Mecanismo Tumor

Protenas myc transcripcin Ciclo Celular Ciclina D Ciclina

Translocacin Linfoma de burkitt Translocacin Linfoma del manto

GENES SUPRESORES DEL CANCER

2.

Genes supresores del cncer Molculas que regulan la transcripcin celular. Molculas que regulan la traduccin de seales. Receptores de la superficie celular: TGF alfa.

GENES SUPRESORES DEL CNCER

GENES SUPRESORES FUNCIN Y CNCER

Localizacin Superficie Gen Cadherin E Funcin Adherencia Inhibicin transd. ras Cncer Ca. colon estmago Neuroblasto ma

Membrana int NF-1 citoplsma.

Citoesqueleto NF-2

Estabilidad Schwanoma citoesquelet. Meningioma

GENES SUPRESORES, FUNCIN Y CNCER

Localizacin Gen Funcin Cncer

Citosol

Ncleo

APC Inhibicin transd. PTEN Se. Transduccin de seal P13 cinasa Rb1 Regulacin C.C. P53 Det.CC y apop. WT1 Transcripcin nuc.

Ca. Colon estmago, pncreas endometrio Rb, osteo. Multicncer

APOPTOSIS: iniciacin y ejecucin

APOPTOSIS: VIA EXTRINSECA

APOPTOSIS: VIA INTRINSECA

CHECKPOINTS: APOPTOSIS

GENES DE REPARACION DEL ADN

Tres sistemas:

Del emparejamiento: HNPCC De la escisin nucleotdica: xeroderma pigmentoso De la recombinacin homloga: ataxia telangiectsica

TELOMEROS Y TELOMERASA

Secuencia del Potencial Replicativo Ilimitado

Mecanismos de la Angiogenia:
Proceso fisiolgico para Cicatrizacin de heridas Regeneracin Vascularizacin de los tejidos isqumicos Menstruacin Patolgicos: Desarrollo de tumores Metstasis Retinopata diabtica Inflamacin crnica

ANGIOGENESIS: CELS PRECURSORAS

Reemplazo de clulas endoteliales perdidas, neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores.

ANGIOGENESIS: VASOS PREEXISTENTES

Vasodilatacin en respuesta al xido ntrico Degradacin proteoltica de la MB vascular Migracin de las cls endoteliales al estmulo Proliferacin de las clulas endoteliales Maduracin: inhibicin del crecimiento y remodelacin en tubos capilares Reclutamiento de clulas peri endoteliales.

ANGIOGENESIS: VASOS PREEXISTENTES

1 a 2 mm. distancia mxima de difusin del O2, nutrientes y desechos. Las clulas cancerosas pueden estimular la neo angiognesis La vascularizacin es anormal pero cubre las necesidades. Las clulas endoteliales neo formadas estimulan el crecimiento de las clulas tumorales.

ANGIOGENESIS MANTENIDA
FACTORES ANGIOGNICOS INHIBIDORES ANGIOGNICOS

VEGF bFGF HIF-1

(p53) TROMBOSPONDINA-1 (PLASMINOGENO) ANGIOSTATINA (COLAGENO) ENDOSTATINA (TRANSTIRETINA) VASCULOSTATINA

Modulacin para la vasculogenia: Va Notch

INVASION Y METASTASIS
La cascada metastsica puede dividirse en dos fases: Invasin de la matriz extracelular Diseminacin vascular y alojamiento de clulas tumorales. Excepciones: gliomas y basocelulares

Cncer de crvix

INVASIN DE LA ME
Proceso activo que puede dividirse en varios pasos: 1. Cambios en las interacciones clulaclula. 2. Degradacin de la MEC. 3. Fijacin a nuevos componentes de la MEC 4. Migracin de las clulas tumorales.

E-CADHERINA

Proteasas: Metaloproteinasas (MMP), catepsina D y urocinasa.

DISEMINACION VASCULAR: Molculas de adhesin especficas en el rgano diana. Quimiocinas tienen funcin en determinar los rganos diana para la metstasis A veces el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo.

MICROAMBIENTE ESTROMAL: MEC

1.

Componentes:

Colgeno IV: libera VEGF. Laminina-5: favorece motilidad de la clula cancerosa.

2. 3. 4.

Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF. Clulas inflamatorias y fibroblastos Sugiere: la estroma puede conducir a cambios genticos que favorecen la carcinognesis.

Alteraciones metablicas: el efecto Warburg.

Es la gluclisis aerobia Las clulas tumorales sufren cambios metablicos para incrementar su capacidad. PET: 18F-fluorodesoxiglucosa captada por las clulas tumorales y tejidos normales en divisin activa.

ARNmi
Son pequeos ARN de cadena simple que no codifican y estn incorporados al complejo silenciador inducido por ARN Los ARNmi controlan el crecimiento celular, la diferenciacin y supervivencia celular.

ARNmi (oncomirs) y cncer

Se han identificado frecuentes amplificaciones y deleciones de los loci ARNmi en muchos cnceres, incrementando la expresin de oncogenes o reduciendo la expresin de genes supresores.

CARCINOGENESIS MULTIPASOS

RESUMEN