European Polymer Journal 37 (2001) 955963

Microencapsulation par vaporation de solvant e

Anne Andr-Abrant a, Jean-Louis Taverdet a,*, Jacques Jay b e
a b

Laboratoire Chimie et Environnement, Facult des Sciences et Techniques, 23, rue du Docteur Paul Michelon, 42023 Saint-Etienne e Cedex 2, France Laboratoire Traitement du Signal et Instrumentation, Facult des Sciences et Techniques, 23, rue du Docteur Paul Michelon, 42023 e Saint-Etienne Cedex 2, France Recu le 2 avril 2000; accept le 22 ao^t 2000 e u

Rsum e e Des microsphres dthylcellulose charges dun simulant de matire active ont t prpares par vaporation de e e e e ee e e e solvant. Linuence de la vitesse dagitation, de la viscosit de la phase disperse, de la masse molculaire du polymre et e e e e du rapport du volume de la phase disperse sur celui de la phase continue sur la vitesse de relargage du principe actif a e t tudie. Les rsultats obtenus ont t analyss  laide dun plan dexpriences. 2001 Elsevier Science Ltd. All eee e e ee e a e rights reserved.
 Mots-cl: Microencapsulation; Evaporation de solvant; Libration de principe actif; Plan dexpriences e e e

Abstract Microspheres of ethylcellulose have been prepared by the solvent evaporation process. The inuence of the agitation rate, the viscosity of the dispersed phase, the molecular weight of the polymer and the volume ratio between the dispersed phase and the continuous one on the drug release rate has been studied. The obtained results have been analysed thanks to an experiment schedule. 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
Keywords: Microencapsulation; Solvent evaporation; Drug release; Experimental design

1. Introduction  Lencapsulation est a lheure actuelle trs utilise et e e dveloppe pour toutes sortes dapplications. Elle pere e met entre autres de contr^ler la vitesse de libration, o e dviter lvaporation et la dgradation du principe actif e e e encapsul, de limiter les pertes . . . e Elle trouve de nombreuses applications dans llabe oration de mdicaments [1], dans lagro-alimentaire [2] e ou encore dans la prparation de formes labores de e e e produits phytosanitaires [3,4]. Dans ce dernier domaine par exemple, des tudes ont e montr que les produits utiliss subissaient des pertes e e importantes par vaporation et par lessivage [57]. e
* Corresponding author. Tel.: +33-4-7748-1562; fax: +33-47725-1817.

Lencapsulation peut donc ^tre une bonne mthode pour e e limiter ces pertes. Il existe de nombreuses mthodes dencapsulation qui e conduisent  des systmes ayant des morphologies trs a e e direntes. Par exemple la coacervation complexe cone duit normalement  des systmes ``core-shell'' dans lesa e quels le principe actif pur ou en solution est entour e dune membrane de polymre [810]. e Dautres mthodes conduisent  des microsphres e a e dans lesquelles le principe actif est en thorie unie formment rparti dans une matrice sphrique. Ces mie e e crosphres sont obtenues dune manire gnrale par e e e e formation dune mulsion dune phase disperse contee e nant le principe actif et le polymre dans une phase e dispersante contenant un tensioactif. Le polymre solue ble au dpart dans la phase disperse, est prcipit par e e e e rticulation ionique [11] ou chimique [12,13] ou par e dpart du solvant. e

0014-3057/01/$ - see front matter 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S 0 0 1 4 - 3 0 5 7 ( 0 0 ) 0 0 1 9 7 - X

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Cette dernire technique comporte deux variantes, e dune part lextraction de solvant [14,15] dans laquelle le solvant part dans la phase dispersante o il est soluble, u dautre part lvaporation de solvant. e Cette mthode est la plus largement dveloppe sur e e e de nombreux polymres. Maa et al. [16], Bouillot et al. e [17] et Blanco-Prieto et al. [18] l'ont mise en uvre sur des copolymres de lacide lactique, Chiao et al. [19], e Dailey et al. [5], Arabi et al. [20] et Zinutti et al. [21] sur des drivs de la cellulose. e e Paradoxalement, bien que cette technique ait fait lobjet de nombreux travaux, il nexiste que trs peu e dtudes qui cherchent  quantier linuence des facteurs e a conditionnant lencapsulation (vitesse dagitation, fraction volumique phase disperse/phase dispersante, nature e et concentration du ou des tensioactifs) sur la vitesse de relargage de la matire active. Il est vrai que le problme est e e complexe puisque cette dernire dpend des caractrise e e tiques des microcapsules (taille, morphologie, nature et concentration du polymre et de la matire active) mais e e galement des caractristiques du milieu de libration. e e e Cependant, si lon veut ma^ triser cette technique, ce type dtude nous para^ absolument indispensable. e t Le but de ce travail est dapporter notre contribution  ce vaste projet. Pour ce faire, nous avons tudi lena e e capsulation par vaporation de solvant dune molcule e e modle pour quantier les eets dun certain nombre de e facteurs sur deux paramtres ayant une inuence sur la e vitesse de libration,  savoir la quantit de matire ace a e e tive prsente dans les microsphres et le diamtre moyen e e e de ces microsphres. Le principe actif modle est le e e benzoate dthyle  cause de la similitude des ses proe a prits physico-chimiques avec certains produits agroee pharmaceutiques, tandis que le polymre utilis est e e lthylcellulose. Nous avons choisi dtudier leet de e e cinq paramtres conditionnant lencapsulation: la vitesse e dagitation, le rapport volumique des deux phases de lmulsion, la concentration en matire active, la masse e e molaire du polymre et la viscosit de la phase disperse. e e e An de recueillir un maximum dinformations avec un minimum de manipulations nous avons utilis la e technique des plans dexpriences, comme dautres lont e dj fait dans le domaine de lencapsulation [2225]. ea Enn nous avons tudi les caractristiques de e e e libration de la matire active pour vrier que le diae e e mtres des microsphres et la concentration en principe e e actif modiaient la vitesse de relargage. 2. Partie exprimentale e 2.1. Produits utiliss e Tous les produits ont t utiliss tels quels: ee e Benzoate dthyle (Fluka ou Acros, M 150:18 g/ e mol): BzE

Poly(vinylalcool) hydrolys a 8789%, Mw : 30 000 e  50 000 (Aldrich): PVA Ethylcellulose thoxyl  48%, viscosit ( 5% dans e e a e a solution 80/20 tolune/thanol) 0.022Pa s (Aldrich): e e EC22 Ethylcellulose thoxyl  48%, viscosit ( 5% dans e e a e a solution 80/20 tolune/thanol) 0.100Pa s (Aldrich): e e EC100 Dichloromthane (Fluka ou Acros, M 84:93 g/ e mol): DC Eau fra^ chement permute. e

2.2. Mode opratoire de prparation des capsules e e Lencapsulation est eectue par vaporation de e e solvant selon un mode opratoire repris de la littrae e ture. Dans un premier temps, une solution aqueuse de poly(actate de vinyle) (PVA) (hydrolys  8789%) est e ea prpare  partir de 1.25 g de PVA pour 500 g deau e e a (solution  0.25%). Cette solution est mise en tempraa e ture  25C. a Dans un deuxime temps, une solution dthylcellue e lose (EC) et de benzoate dthyle (BzE) dans le dichloe romthane (DC) est prpare par chauage  reux  e e e a a 35C pour obtenir la dissolution complte du polymre. e e Elle est ensuite thermostabilise  25C. e a Dans un troisime temps la solution de DC est ine troduite dans la solution de PVA agite. Lagitation, e dont la vitesse peut ^tre rgle avec prcision, est poure e e e suivie pendant une dure qui dpend de la quantit de e e e solvant  vaporer. La temprature est maintenue  a e e a 25C pendant toute la dure de la prparation. e e Les particules sont ensuite rcupres par ltrae ee tion sous vide sur un fritt de porosit no. 4. Les e e particules sont enn sches sous vide statique en e e prsence de CaCl2  temprature ambiante jusqu poids e a e a constant.

2.3. Dtermination des diamtres des particules e e Les diamtres et les distributions en taille des partie cules sont dtermines  laide dun logiciel danalyse e e a dimages (WIMA mis au point par le TSI  Sainta Etienne)  partir dimages enregistres gr^ce  une a e a a camra (Marque Sony, rfrence: AVC-D5CE format e ee CCIR (capteur 500 582 pixels taille: 8:8 6:6 mm2 (ou 2/3 de pouce)) relie  un microscope optique et  une e a a carte dacquisition (Matrox: Mtor). Les diamtres ee e moyens en nombre, Dnb , ont t calculs  laide du ee e a tableur Excel  partir de populations dau moins 500 a microsphres. e

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2.4. Dtermination de la quantit de benzoate d'ethyle e e dans les microsphres e Environ 100 mg de capsules sont chaues sur une e plaque chauante  50C sous une hotte aspirante jusa qu poids constant. La perte de masse correspond  la a a quantit de BzE encapsule. e e 2.5. Essais de libration e Les essais de libration de BzE dans leau sont e raliss a temprature constante et rgule de 25C. 200 e e  e e e mg de poudre sont introduits dans un sachet en coton. Au temps t 0, le sachet est plong dans 1 l deau. Des e prlvements de 3 ml sont raliss rgulirement et anee e e e e alyss en spectroscopie UV  231 nm. Ces prlvements e a ee sont ensuite rintroduits dans le milieu de libration. e e Le sachet de coton est utilis pour viter la prsence e e e de particules de poudre susceptibles de g^ner lanalyse e spectroscopique. Nous avons constat que le sachet en e coton induisait un retard dune heure sur la libration. e Mais il na aucune incidence sur la quantit nale de BzE e libr ni sur la vitesse de libration. Il attnue simpleee e e ment le ``burst-eect'' observ sur les librations eece e tues sans sachet. e

sioactif qui sont maintenues constantes dans toutes les expriences. La dure de la prparation qui dpend ese e e e sentiellement de la quantit de solvant  vaporer a t e ae ee ajuste  chaque cas. e a 3.2. Choix du plan et du nombre d'expriences e Pour la construction et lanalyse des plans dexprie ences, nous nous sommes aids de louvrage trs complet e e de Schimmerling et al. [26]. Thoriquement, nous devons raliser 25 soit trentee e deux expriences pour avoir un plan complet dans lequel e ne sont pris en compte dans le modle du premier degr e e que les eets des facteurs et les interactions entre facteurs. Un tel modle scrit de la manire suivante: e e e X X X Y a0 ai xi aij xi xj aijk xi xj xk X aijkl xi xj xk xl a12345 x1 x2 x3 x4 x5 O Y est la rponse, a0 est la moyenne des rponses u e e exprimentales, ai les eets des facteurs, et aij , aijk , aijkl et e a12345 les eets dinteractions respectivement du premier ordre, du deuxime ordre, du troisime ordre, et du e e quatrime ordre. Au total, cela donne trente-deux ine connues. Nous avons choisi de neectuer que seize exprie ences, et de ngliger les interactions dordre suprieur ou e e gal  deux. Le plan est alors dit fractionnaire du type e a 251 . Le modleP e recherch sera donc de la forme: Y e P a0 ai xi aij xi xj et comprendra seize inconnues. 3.3. Domaine de variation des paramtres e Sur les cinq paramtres, quatre peuvent ^tre xs a e e e  nimporte quelle valeur, alors que le cinquime, la masse e molaire molculaire de EC est xe par les produits e e disponibles sur le march. e Pour construire la matrice dexpriences, nous avons e besoin de variables codes. Pour chaque facteur, nous e avons donc attribu le niveau 1  la valeur faible prise e a par le facteur, et 1  la valeur leve. a e e Le Tableau 1 prsente les niveaux rels et les valeurs e e codes pris par chacun des facteurs. e

3. Construction du plan d'expriences e  3.1. Choix des facteurs etudis e Nous avons choisi dtudier cinq facteurs dirents: e e la quantit thorique de principe actif dans les capsue e les: %BzE le rapport de volume de la phase organique sur celui de la phase aqueuse: Vor =Vaq la masse molculaire du polymre (lie  la viscosit e e e a e normalise indique par le fabricant) e e la vitesse dagitation la viscosit de la phase organique. e Chaque facteur a deux niveaux. Nous avons choisi de ne pas prendre en compte la temprature de prparation et la concentration en tene e

Tableau 1 Niveaux rels et valeurs codes pris par chacun des facteurs e e %BzE/EC, X1 Niveau 1 Niveau 1 20 40 Vor =Vaq , X2 0.1 0.2 Masse molculaire, e X3 Faible Eleve e Vitesse dagitation, X4 (trs/min) 300 700 Viscosit EC dans DC, e X5 (Pa s) 0.1 0.45

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3.4. Plan d'exprimentation e A partir de la matrice dexpriences du plan, nous e avons construit le plan dexprimentations prsent dans e e e le Tableau 2.  3.5. Les rponses etudies e e Deux rponses principales sont tudies: e e e le rendement dencapsulation du BzE dni par e RBzE %BzEexperimental =%BzEthorique e le diamtre moyen en nombre dni ainsi: e e P P Dnb xi di = xi , o di est le diamtre dune classe u e et xi la frquence de cette classe. e

73.7 101.8 262.4

172.3

163.7

146.7

109.6

Rendement en BzE (%)

4. Prsentation et analyse des rsultats des plans d'exprie e e ences Les rsultats complets sont rassembls dans le Tae e bleau 2. Les diamtres ne sont indiqus que pour les e e expriences numrotes paires. Les essais impairs, ayant e e e t raliss avec une quantit leve de BzE, nont pas en ee e e ee e eet donn de billes ( lexception de lessai no. 3). Il est e a apparu que le BzE avait un pouvoir plastiant pour lEC, ce qui entra^ le ``caking'' des particules lors du ne schage, conduisant dans le meilleur des cas  des billes e a colles entre elles et dformes et dans le pire des cas  e e e a des matriaux sans trace de particules. e 4.1. Dtermination du modle pour le rendement d'encape e sulation Les coecients du modle peuvent donc ^tre cale e culs pour le rendement, mais pas pour les diamtres e e (Tableau 3). Pour dterminer les facteurs rellement signicatifs, e e lanalyse des variances est ncessaire. La technique e prconise par Schimmerling [26] a t utilise. Les e e ee e variances dues  chaque facteur sont compares  celle a e a de la variabilit naturelle. Cette dernire a t dtere e ee e mine  partir dessais prliminaires rpts. e a e e ee Aprs cette analyse un modle allg a pu ^tre tabli: e e e e e e RBzE 71:5 6:1X1 3:7X2 5:8X3 4:3X4 3:7X5 3:1X1 X3 3:6X1 X4 2:2X2 X4 3:8X3 X5 2:7X4 X5 Lanalyse de la variance sur les rsidus eectue sur le e e modle allg permet de mettre en vidence la bonne e e e e adquation du modle. e e

Vitesse dagitation (trs/min)

Viscosit e (Pa s)

Masse de DC (g)

Masse de polymre (g) e

Tableau 2 Matrice dexprimentation et rsultats du plan 251 e e

Type de polymre e

Masse de BzE (g)

No.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10b 11 12 13 14b 15 16b

3.07 0.75 1.00 0.58 3.87 2.50 3.33 0.73 2.00 1.15 1.53 0.38 6.67 1.45 1.93 1.25

EC100 EC100 EC100 EC100 EC22 EC22 EC22 EC22 EC100 EC100 EC100 EC100 EC22 EC22 EC22 EC22

4.6 3 1.5 2.3 5.8 10 5 2.9 3 4.6 2.3 1.5 10 5.8 2.9 5

125 128 64 62.5 125 132.6 66.3 62.5 128 125 62.5 64 132.6 125 62.5 66.3

0.45 0.1 0.1 0.45 0.1 0.45 0.45 0.1 0.1 0.45 0.45 0.1 0.45 0.1 0.1 0.45

700 700 700 700 700 700 700 700 300 300 300 300 300 300 300 300

3h 3h 1 h 30 min 1 h 30 min 3h 3 h 35 min 1 h 30 min 1 h 30 min 7 h 30 min 7 h 30 min 3 h 20 min 3 h 15 min 7 h 45 min 15 h 17 min 3 h 15 min 6 h 15 min

Dure e dagitation

81.6 53.9 47.9 56.4 74.9 82.0 74.4 66.5 80.0 64.7 90.0 51.5 84.3 80.5 87.5 68.0

144.7

327.4

A. Andr-Abrant et al. / European Polymer Journal 37 (2001) 955963 e Tableau 3 Valeurs des coecients du modle RBzE pour le plan 251 e b0 Rendement en BzE (%) Rendement en BzE (%) Rendement en BzE (%) 71.5 b1.2 1.1 b2.5 0.8 b1 6.1 b1.3 3.1 b3.4 1.5 b2 3.7 b1.4 3.6 b3.5 3.8 b3 5.8 b1.5 1.3 b4.5 2.7 b4 4.3 b2.3 0.6 b5 3.7 b2.4 2.2

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4.2. Dtermination d'un modle pour les diamtres e e e Compte tenu du fait que les expriences impaires e nont pas donn de particules, il nest pas possible e dtablir un modle avec le plan 251 dtermin au e e e e dpart. Cependant les huit expriences paires peuvent e e ^tre regroupes dans un plan 241 , avec seulement quatre e e facteurs X2 , X3 , X4 et X5 , ce qui permet dtablir une e premire tendance. En eet, ce plan ne permet pas de e calculer les coecients des interactions dordre 1 sparment. Il confond ces interactions deux  deux et e e a donne ainsi les coecients suivants: a0 , a2 , a3 , a4 , a5 , a23 a45 , a24 a35 et a25 a34 . Les rsultats sont consigns e e dans les Tableaux 4 et 5 (plan 241 1 re partie). Cette e nouvelle approche permet videmment de calculer un e nouveau modle pour le rendement dencapsulation qui e ne tient pas compte de leet de la quantit de BzE. e Lanalyse des variances a permis l encore dtablir a e des modles allgs (eets indiqus en gras dans le tae e e e bleau) et dtudier ensuite ladquation de ces modles e e e avec lexprience. L encore ladquation est bonne. e a e Il est intressant de noter que le modle du plan 251 e e pour le rendement, crit avec une valeur 1 pour X1 , e donne les m^mes tendances que le modle du plan 241 e e obtenu avec seulement la moiti des expriences. e e 4.3. Vrication des modles e e Labandon dun facteur nous a ramens dans un plan e incomplet  quatre facteurs et comprenant huit expria e ences. Il nous est donc ensuite apparu judicieux de vrier ladquation des modles en ralisant les huit e e e e autres expriences du domaine de ce nouveau plan et de e comparer les rendements et les diamtres obtenus  ceux e a prdits par les modles. Cela sert aussi  vrier quil e e a e nexiste pas dinteractions qui sannulent deux  deux. a Les expriences ralises sont rassembles dans le e e e e Tableau 6 et les coecients du modle calculs avec ces e e nouvelles expriences dans les Tableaux 4 et 5 (plan 241 e 2 me partie). Dans lensemble, la prdiction nest pas e e trop mauvaise pour le rendement, mais moins bonne pour les diamtres. Ceci peut ^tre d^  la dicult quil y e e ua e a  ^tre s^r des diamtres moyens mesurs. Cependant, ae u e e les coecients du nouveau modle tabli, ainsi que ceux e e

Tableau 4 Rendement en BzE RBzE : eets et pourcentages de contribution de chaque facteur calculs pour les trois modles e e Source de variation  Plan 24 1 1 ere partie Moyenne Vor =Vaq 2 Masse 3 molculaire e Vitesse 4 Viscosit e 5 2:34:5 2:43:5 2:53:4  Plan 24 1 2 eme partie Moyenne Vor =Vaq 2 Masse 3 molculaire e Vitesse 4 Viscosit e 5 2:3 4:5 2:4 3:5 2:5 3:4 Plan 24 complet Vor =Vaq Masse molculaire e Vitesse Viscosit e Moyenne 2 3 4 5 2.3 2.4 2.5 3.4 3.5 4.5 Eet (%) de contribution (%)

67.4 2.9 10.7 2.7 4.3 0.2 0.3 1.2 67.4 4.1 6.2 4.6 2.0 0.0 1.1 0.9 67.4 3.5 8.5 3.6 3.1 0.1 0.4 1.1 0.1 0.7 0.1

5.7 76.6 4.7 12.0 0.0 0.1 0.9

20.1 46.9 25.6 5.0 0.0 1.4 1.1

10.5 61.7 11.3 8.5 0.0 0.1 1.0 0.0 0.4 0.0

du plan complet (Tableaux 4 et 5 plan 24 complet) regroupant les seize expriences prises en compte sont e relativement proches de ceux calculs en premier. Toutes e les interactions sont bien ngligeables et les sens de vae riations des eets sont les m^mes pour les trois plans. Il e

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Dure dagitation e

Plan 24 1 1re partie e Moyenne Vor =Vaq 2 Masse 3 molculaire e Vitesse 4 Viscosit e 5 2:34:5 2:43:5 2:53:4  Plan 24 1 2 eme partie Moyenne Vor =Vaq 2 Masse 3 molculaire e Vitesse 4 Viscosit e 5 2:3 4:5 2:4 3:5 2:5 3:4 Plan 24 complet Vor =Vaq Masse molculaire e Vitesse Viscosit e Moyenne 2 3 4 5 2.3 2.4 2.5 3.4 3.5 4.5

RBzE (%)

174.7 49.6 27.3 6.7 43.2 6.1 4.6 27.4 183.3 22.4 30.2 46.6 52.1 10.4 0.1 3.2 179.3 36.0 28.8 26.6 47.7 8.3 2.0 12.1 15.3 2.6 2.2

41.5 12.6 0.7 31.5 0.6 0.4 12.6

35 min

7.8 14.2 33.9 42.3 1.7 0.0 0.2

Vitesse dagitation (trs/min)

Tableau 6 Matrice dexprimentation et rsultats du deuxime demi plan plan 241 e e e

Masse de polymre (g) e

Type de polymre e

est donc possible de tirer les conclusions suivantes sur le rendement et les diamtres. e 4.4. Interprtation et conclusion des plans d'expriences e e 4.4.1. Les rsultats du plan concernant le rendement, cest e a dire le rapport entre la quantite de BzE presente dans les microspheres et celle introduite initialement dans le melange reactionnel, font appara^ que celui-ci dimitre nue lorsque la masse moleculaire du polymere et la vitesse dagitation augmentent. En revanche, il augmente avec laugmentation du volume de la phase organique et lorsque la viscosite cro^ t. On peut interprter ces rsultats de la manire suie e e vante. Dune facon gnrale, la diminution du rendee e ment est lie  la quantit de BzE passe dans la phase e a e e aqueuse et  celle perdue par vaporation lors de llima e e

Masse de BzE (g)

No.

17 19b 21 23 25 27 29 31

0.73 2.50 0.58 0.75 1.25 1.45 0.38 1.15

EC22 EC22 EC100 EC100 EC22 EC22 EC100 EC100

2.9 10 2.3 3 5 5.8 1.5 4.6

11.5 36.7 1.1 0.1 2.3 3.8 0.1 0.1

Masse de DC (g)

20.9 13.4

62.5 132.6 62.5 128 66.3 125 64 125

300 300 300 300 700 700 700 700

3 9 3 9 1 3 1 3

h h h h h h h h

37 min 05 min

33 min 05 min 35 min

70.1 84.5 63.7 69.8 69.0 71.0 50.7 60.7

223.2 304.6 281.3 112.7 228.8 99.6 91.5 129.0

Source de variation

Eet

de contribution (%)

Dnb (lm)

Tableau 5 Diamtres moyen en nombre Dnb : eets et pourcentages de e contribution de chaque facteur calculs pour les trois modles e e

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ination du solvant. Donc tous les paramtres qui e favorisent ces changes induisent une diminution du rene dement. Ainsi laugmentation de la vitesse dagitation lors de la formation de lmulsion, en diminuant la taille des e gouttelettes de la phase organique, augmente la surface dchange entre la phase disperse et la phase continue, e e et de ce fait favorise le transfert du BzE dans cette dernire. e Laugmentation de la viscosit de la phase organique e diminue la mobilit du BzE dans cette phase et ainsi sa e vitesse de transfert dans la phase aqueuse et dans lair. Quand le volume de la phase organique devient plus grand, la quantit de BzE introduite devient plus ime portante galement, alors que la perte dans la phase e aqueuse est  peu prs quivalente puisque son volume a e e na pas chang. Do un meilleur rendement. e u Enn en ce qui concerne la diminution du rendement lorsque la masse molculaire du polymre augmente, on e e peut avancer lhypothse suivante. Quand on utilise lEC e de plus grande masse molculaire, la quantit de polye e mre utilise est moins importante pour garder la vie e scosit constante. Et pour maintenir le rapport entre la e masse de BzE et celle de polymre constant, il faut die minuer la quantit de BzE. De ce fait, si la perte de BzE e en valeur absolue ne change pas beaucoup, la perte relative est plus importante, do la baisse de rendement. u 4.4.2. S'agissant du diamtre des microsphres, letude de e e linuence des quatre facteurs montre que la taille des microspheres augmente avec laccroissement de la visco site, tandis quelle diminue avec laugmentation de la vitesse dagitation, du volume de la phase dispersee et de la masse moleculaire du polymere. La taille des microsphres tant fonction de la taille e e des gouttelettes formes lors de lmulsion, donc de e e lnergie mcanique fournie, il est logique que lauge e mentation de la vitesse dagitation diminue le diamtre e des microsphres, de m^me que la diminution de la vie e scosit. e Pour ce qui est de la diminution de la taille avec laugmentation de la masse molculaire, ceci provient du e fait que le polymre de haute masse est utilis en moins e e grande quantit pour les raisons dj voques e ea e e prcdemment. De ce fait,  taille de gouttelettes de e e a phase organique gale, les microsphres restantes sont e e plus petites si la masse dEC est plus faible. En revanche, nous navons pas dexplication  proa poser sur le fait que le diamtre des microsphres dimie e nue quand le volume de la phase disperse augmente. e 5. Rsultats des cintiques de libration e e e Le but principal de la microencapsulation tant de e contr^ler la libration de la matire active dans un mio e e

lieu donn, nous avons donc fait des essais de relargage e dans de leau avec les microsphres prpares selon e e e direntes conditions opratoires. e e Lanalyse des rsultats obtenus nous permet de tirer e les conclusions suivantes: 1. Les prols de libration sont sensiblement les m^mes e e lorsque lon teste des microsphres fabriques dans e e les m^mes conditions. La bonne reproductibilit des e e vitesses de relargage est illustre par la Fig. 1. e 2. Toute variation dun facteur de prparation ene tra^ nant une augmentation du diamtre des microse phres entra^ e ne une diminution de la vitesse de libration, comme lindique la Fig. 2. e 3. Tout paramtre favorisant laugmentation de la e quantit de matire active dans la matrice polymre e e e induit une augmentation de la vitesse de relargage. Ce rsultat est illustr le Tableau 7. e e 4. Enn la Fig. 3, qui montre que la fraction de matire e active libre varie linairement avec la racine carre ee e e du temps au dbut du transfert, semble indiquer que e ltape limitante du relargage est la diusion du BzE e dans la matrice polymre. e En eet dans ces conditions (particules sphriques, e concentration initiale uniforme, temps courts), la solution approche de lquation de Fick conduit  [27]: e e a r Mt Dt 6 pR2 MI Mt =MI est la fraction massique de matire active e libre au temps t, D est la diusivit et R le diamtre des ee e e sphres. e Ce rsultat est dailleurs en accord avec les conclue sions prcdentes. En eet, si la vitesse est gouverne par e e e la diusion, la diminution des diamtres des sphres e e entra^ une augmentation de la vitesse, dune part en ne rduisant la distance de diusion et dautre part en e augmentant la surface dchange entre les microsphres e e et le milieu de relargage. Enn, il est courant de constater que laugmentation de la concentration de lespce e migrante augmente le coecient de diusion [2830].

6. Conclusions Ce travail est une contribution  loptimisation de a lencapsulation dune matire active dans un polymre e e lorsque lon utilise la technique de lvaporation de sole vant. Les rsultats exprimentaux obtenus, analyss e e e gr^ce  un plan dexpriences, nous ont permis de a a e dgager un certain nombre de conclusions concernant e dune part les paramtres de prparation des microse e phres et dautre part les caractristiques de la vitesse de e e libration de la matire active. En particulier les rsultats e e e

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Fig. 1. Illustration de la reproductibilit des prols de libration  partir des lots de microsphres prpares dans les m^mes conditions e e a e e e e (%BzEthorique : 20%, 5 g de EC100 dans 100 g de DC, 500 g deau  0.25% de PVA; temprature: 25C, agitation: 700 trs/min pendant 1 a e e h 45 min).

Fig. 2. Inuence des diamtres des microsphres prpares avec EC100 sur la vitesse de libration. e e e e e

Tableau 7 Inuence de la quantit de BzE dans des microsphres prpares avec EC100 e e e e No. Lot D Lot H BzE (%) 11.0 19.50 Dnb (lm) 73.7 101.8 Cpoudre (mg/l) 203.3 206.9 CI tho e (mg/l) 22.363 40.35 CI exp (mg/l) 15.082 27.97 BzE libr ee (%) 67.4 69.3 Loi de Fick Mt =MI f t1=2 ) y 0:0057x 0:0184, R2 0:9947 y 0:007x 0:069, R2 0:9965

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Fig. 3. Fraction de matire active libre en fonction de la racine carre du temps. e ee e

montrent que la cintique de relargage est gouverne par e e la diusion de la matire active dans le polymre. e e

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