Direccin de Calidad de los Servicios de Salud

Programa Nacional de Garanta de la Calidad de la Atencin Mdica

Resolucin 131/2001 GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA

Ministerio de Salud SALUD PUBLICA Resolucin 131/2001 Aprubase la guia de diagnostico y tratamiento en hematologia.

VISTO el Expediente N1-2002-9185-00-5 del Registro del Ministerio de Salud , y

CONSIDERANDO: Que las polticas tienen por objetivo primero y prioritario asegurar el acceso de todos los habitantes de la Nacin a los Servicios de Salud, entendiendo por tales al conjunto de los recursos y acciones de carcter promocional, preventivo, asistencial y de rehabilitacin, sean estos de carcter pblico estatal, no estatal o privados; con fuerte nfasis en el primer nivel de atencin. Que en el marco de las polticas del Ministerio de Salud de la Nacin se desarrolla el PROGRAMA NACIONAL DE GARANTA DE CALIDAD DE LA ATENCIN MDICA, en el cual se agrupan un conjunto de acciones destinadas a asegurar la calidad de las prestaciones en dichos Servicios. Que entre dichas acciones se encuentran la elaboracin de guas de diagnstico, tratamiento y procedimientos de patologas y normas de organizacin y funcionamiento de los Servicios de Salud. Que las citadas guas y normas se elaboran con la participacin de Entidades Acadmicas, Universitarias y Cientficas de profesionales asegurando de esa forma la participacin de todas las reas involucradas en el Sector Salud. Que la DIRECCIN DE PROGRAMAS Y SERVICIOS DE ATENCION DE LA SALUD, ha coordinado el proceso de elaboracin de la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, de acuerdo con la normativa vigente contando con la participacin de la SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA, SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA y FACULTAD DE MEDICINA (UBA). Que la DIRECCION NACIONAL DE NORMATIZACION DE SERVICIOS ha prestado su consentimiento a la Gua antedicha. Que la SUBSECRETARIA DE PROMOCION Y PREVENCION DE LA SALUD, COORDINADORA GENERAL DEL PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA, Y LA SECRETARIA DE ATENCION SANITARIA han tomado la intervencin de su competencia y avalan su incorporacin al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MDICA. Que la DIRECCION GENERAL DE ASUNTOS JURIDICOS ha tomado la intervencin de su competencia.

Que la presente medida se adopta en uso de las atribuciones contenidas por la Ley de Ministerios T.O. 1992, modificada por Ley N25.233.

Por ello: EL MINISTRO DE SALUD RESUELVE:

ARTCULO 1.- Aprubase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que como Anexo forma parte integrante de la presente Resolucin. ARTCULO 2.- Incorprase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que se aprueba en el artculo precedente al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA. ARTICULO 3.- Difndase a travs de la Coordinacin General del Programa la citada gua, a fin de asegurar el mximo conocimiento y aplicacin de la misma en el marco de dicho Programa Nacional referido en el artculo 2 precedente. ARTCULO 4.- La gua que se aprueba por la presente Resolucin podr ser objeto de observacin por las Autoridades Sanitarias Jurisdiccionales y por las Entidades Acadmicas, Universitarias, Cientficas de Profesionales dentro del plazo de sesenta (60) das a partir de la fecha de su publicacin en el Boletn Oficial y en caso de no ser observada entrar en vigencia a los noventa (90) das de dicha publicacin. ARTICULO 5.- En el caso que la autoridad jurisdiccional realizara alguna adecuacin a la presente gua para su aplicacin a nivel de la jurisdiccin deber comunicar a la COORDINACION GENERAL DEL PROGRAMA dicha adecuacin, la que recin entrar en vigencia a los sesenta (60) das de su registro a nivel nacional a travs del acto administrativo correspondiente. ARTCULO 6.- Agradecer a las entidades participantes, SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA, SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA y FACULTAD DE MEDICINA (UBA), por la importante colaboracin brindada a este Ministerio. ARTCULO 7.- Regstrese, comunquese, publquese en el Boletn Oficial, y archvese.

RESOLUCIN N131 EXPEDIENTE 1-2002- 9185-00-5

ANEXO I

GUIA de DIAGNOSTICO y TRATAMIENTO en HEMATOLOGIA

INDICE

CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV ENFERMEDAD DE HODGKIN LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo) LEUCEMIA LINFTICA CRONICA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA LINFOMA DEL MANTO (LM) LINFOMA MALT (Linfoma maligno asociado a mucosas) LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL) LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) EN PACIENTE HIV+ MICOSIS FUNGOIDE SINDROME DE SEZARY MIELOMA MULTIPLE LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA

CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) provoca alteraciones hematolgicas que progresan en su frecuencia y gravedad a medida que la infeccin avanza. La patogenia de estas alteraciones suele ser compleja y multifactorial. FRECUENCIA Anemia Leucopenia Trombocitopenia 25-40% 70-95% 65-80% (fundamentalmente linfopenia)

Las citopenias pueden ser aisladas o comprometer a varias series hematopoyticas; la asociacin ms frecuente es anemia ms leucopenia. La pancitopenia puede presentarse en la etapa final del SIDA; o bien en etapas ms tempranas como consecuencia de infecciones oportunistas, enfermedades neoplsicas que infiltran la mdula sea, o como efecto adverso de diferentes agentes teraputicos. CONSIDERACIN DIAGNSTICA Ante un paciente HIV+ con algn tipo de citopenia, considerar que la misma suele ser multicausal y se deben tener en cuenta los siguientes factores: -Antecedentes hematolgicos. -Medicamentos que recibe (desde cundo y en qu dosis). -Infecciones oportunistas. -Enfermedad oncolgica asociada. -Qu rol puede asignarse a la infeccin del HIV en el desarrollo de las actuales EFECTOS DEL VIRUS DEL HIV SOBRE LA HEMATOPOYESIS -Infeccin de los progenitores hematopoyticos. -Destruccin perifrica de clulas maduras por autoanticuerpos. -Produccin de factores solubles humorales inhibidores. -Inhibicin de la hematopoyesis mediada por clulas. -Regulacin anormal por parte de las citoquinas. INDICACIONES DE PAMO/PBMO EN EL PACIENTE HIV citopenias.

1. Fiebre de Origen Desconocido 2. Citopenias Crticas Aisladas o Pancitopenia 3. Enfermedades Neoplsicas 4. Diagnstico de Infeccin Medular 5. Evaluacin de Reservas Medulares
ANEMIA Es la ms frecuente de las citopenias. Su frecuencia aumenta a medida que la infeccin por HIV progresa. Por definicin la anemia que acompaa a la infeccin del HIV es normoctica, normocrmica. En todo paciente que tenga anemia con hemoglobina menor a 10 gr./dl se imponen estudios diagnsticos para caracterizar la causa subyacente.

Patogenia
1. Alteracin de la eritropoyesis con niveles de eritropoyetina disminuidos para el grado de anemia. Esto se vincula a una falla en la respuesta por parte de la mdula sea a la eritropoyetina endgena. Este tipo de anemia es normoctica normocrmica. 2. Dficit de hierro: anemia microctica, hipocrmica que puede estar vinculada a las siguientes circunstancias: dficit carencial o prdidas, en cuyo caso deben descartarse enfermedades del tubo digestivo: Sarcoma de Kaposi, Linfomas No Hodgkin o enterocolitis por Citomegalovirus. 3. Anemia Hemoltica Autoinmune: muy poco frecuente; sin embargo es usual encontrar Pruebas de Coombs Directa positiva que no tienen correlato clnico, pero pueden dificultar la compatibilidad.

4. 5.

En los pacientes con supresin selectiva de la serie roja descartar infeccin por MAC o por Parvovirus B19. La presencia de anemia macroctica est vinculada con: dficit de la protena transportadora de la cobalamina. Los pacientes que reciben AZT desarrollan macrocitosis a las 6 semanas de comenzar el tratamiento. La macrocitosis puede vincularse tambin a otros medicamentos.

Tratamiento
Ser acorde a la causa encontrada. En distintos ensayos clnicos se ha demostrado el beneficio del tratamiento con eritropoyetina recombinante sin alterar el curso de la infeccin por HIV, observndose un aumento de la hemoglobina dosis dependiente con un correlato paralelo de mejora en la calidad de vida. Se benefician con este tratamiento aquellos pacientes que tienen niveles de eritropoyetina endgena por debajo de 500 UI/ml. Las transfusiones de concentrados de glbulos rojos deben ser restringidas para aquellos casos en que los criterios clnicos las justifiquen, ya que las mismas representan un riesgo intrnseco. En caso de requerir una transfusin indicar medidas preventivas como: a) retirar de las bolsas el buffy-coat, b) utilizar sistemticamente filtros y c) eventualmente irradiar el material a transfundir. LEUCOPENIA Es conflictivo en este grupo de pacientes definir a partir de qu cifra se considera leucopenia y fundamentalmente cul es el punto de corte a partir del cual el mdico est obligado a investigar las causas que la desencadenan. Se puede hablar de leucopenia cuando el recuento de glbulos blancos es menor de 3500/mm3. Generalmente en estos pacientes la leucopenia es a expensas de la linfopenia (en el 60-90% de los casos) o bien por neutropenia. Sin lugar a duda la neutropenia merece un enfoque especial por su mayor significado clnico ya que puede acompaarse de cuadros infectolgicos que comprometan la vida del enfermo.

Patogenia
1. 2. 3. 4. Alteraciones de la mielopoyesis (disminucin de los factores de crecimiento o inhibicin de los mismos por sustancias solubles). Toxicidad por medicamentos que pueden causar o exacerbar cuadros de Leucopenia subyacentes. Por ejemplo: AZT, -Interfern, Ganciclovir, Foscarnate, etc. Anticuerpos dirigidos contra los neutrfilos; su presencia no siempre se correlaciona con el grado de neutropenia. Quimioterapia mielosupresora (como tratamiento de enfermedades oncolgicas asociadas).

Tratamiento
En los pacientes con distinto grado de leucopenia suele emplearse en forma emprica el suplemento con Folatos, Vitamina B12, Piridoxina y Leucovorina, con resultados diversos. En los pacientes que desarrollen leucopenia crtica en relacina un medicamento debe evaluarse la posibilidad de disminuir la dosis o discontinuar la droga. En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora es imprescindible administrar los das subsiguientes a la quimioterapia factores estimulantes de colonias granulocticas (G-CSF). La administracin de factores estimulantes de colonia granuloctica y monoctica (GM-CSF) ha sido vinculada con un aumento de la replicacin viral en ausencia del uso de antiretrovirales en forma concomitante.

G-CSF puede indicarse tambin en neutropenias de distinto origen. TROMBOCITOPENIA Trombocitopenia es el recuento plaquetario por debajo de 150 000/mm3. Los pacientes infectados con HIV tienen, por distintas causas, recuentos plaquetarios menores a esta cifra. Se plantea que deben estudiarse exhaustivamente siempre y sin demoras a aquellos pacientes que presenten un recuento plaquetario menor de 50.000/mm3. Cuando los recuentos son mayores a estas cifras se evalan el comportamiento y la evolucin de la citopenia. Se sugiere considerar la citopenia en el contexto de la situacin clnica.

Patogenia
a) b) c) d) Se la ha descripto como resultado de la viremia que ocurre luego de la infeccin. Puede originarse por destruccin perifrica aumentada: relacionada a hiperplasia del sistema retculoendotelial. Destruccin perifrica de las plaquetas por autoAc. o inmunocomplejos circulantes. Inhibicin directa de los precursores plaquetarios. Por pruebas de PCR se ha demostrado el genoma viral en los megacariocitos; el mecanismo por el cual esta clula se infecta es por la presencia de receptores CD4 en su superficie, siendo el megacariocito la nica clula progenitora de la mdula sea donde se ha demostrado fehacientemente la presencia del virus.

Diagnstico
El algoritmo diagnstico se implementar segn el grado de trombocitopenia. La mayora de los pacientes presentan recuentos plaquetarios con disminucin leve o moderada (50.000 a 140.000/mm3); en los pacientes que tengan recuentos plaquetarios menores de cifras consideradas crticas (< 30.000/mm3), o mayores pero con manifestaciones de sangrado, debe realizarse un diagnstico diferencial precoz a fin de ofrecer una teraputica adecuada. La interpretacin de los estudios medulares no siempre es equivalente a pacientes con trombocitopenia no infectados por el virus HIV, ya que el efecto supresor del virus sobre la hematopoyesis, muchas veces, no permite observar los cambios compensadores que pueden observarse en pacientes con PTI no HIV. La trombocitopenia perifrica, con mdula sea con presencia de megacariocitos (aunque no estn aumentados en nmero), orienta al diagnstico de PTI relacionada a HIV.

Tratamiento
El tratamiento de la trombocitopenia es un tema controvertido. Se considera como primera alternativa teraputica los antiretrovirales. Est documentado el efecto beneficioso observado con el uso de AZT. La tendencia actual del tratamiento de la infeccin HIV es iniciar con los antiretrovirales en forma combinada; esta modalidad est en evaluacin en lo que respecta a su potencial beneficio teraputico para esta citopenia . En los pacientes en que falla el tratamiento con antiretrovirales deben considerarse otras opciones semejantes a las utilizadas en los pacientes con PTI no HIV, con la salvedad de que los corticoides deben evitarse, postergarse, o restringirse para casos de sangrados graves. En aquellos casos que sea imprescindible su uso se recomienda no utilizar dosis inmunosupresoras, preferentemente no superar dosis de 0.5 mg/kg./da de prednisona, y utilizarla slo por lapsos breves.

Otras alternativas teraputicas limitar su uso.

empleadas son: Alfa-Interfern; otras citopenias concomitantes suelen

La gamaglobulina endovenosa es eficaz, pero su efecto teraputico es transitorio, por lo que debido a sus costos queda su indicacin limitada para complicaciones hemorrgicas que comprometan la vida del enfermo, o como preparacin para aumentar el recuento plaquetario antes de procedimientos invasivos. La Vincristina , Danazol, Ig anti-D y Dapsona han sido utilizadas en este tipo de pacientes; la Vincristina tiene como limitacin su efecto inmunosupresor y sobre todo la posibilidad de desarrollar neuropata, lo que contraindica su uso en aquellos que han desarrollado neuropata como consecuencia de su enfermedad de base. El Danazol, debe utilizarse en las dosis convencionales para PTI con el monitoreo pertinente de la funcin heptica. El uso de Ig anti D ha demostrado ser eficiente, al igual que otras gamaglobulinas tiene la desventaja del efecto transitorio, no obstante comparada con ellas los costos son mucho menores. El uso de Dapsona ha demostrado una buena respuesta teraputica en pacientes refractarios a otros tratamientos. En los casos de Trombocitopenias graves se han implementado otros recursos como: Plasmafresis, Esplenectoma, Irradiacin de la Celda Esplnica (900-1000 cGy fraccionado en bajas dosis), con resultados diversos.

ENFERMEDAD DE HODGKIN La enfermedad de Hodgkin (EH) es un linfoma caracterizado por la presencia de clulas de ReedSternberg (CRS) y/o mononucleares de Hodgkin (CMH). Afecta ms a varones que a mujeres, con incidencia bimodal, entre 20 y 30 aos con histologa benigna y en la quinta dcada con formas ms agresivas. La CRS sera una clula B del centro germinal que por mutaciones mutilantes ha perdido la capacidad de expresar Ig. La liberacin de citocinas por la CRS, principalmente IL-7 en sinergismo con IL-2, IL-4, IL-9, interfern gamma, factor de necrosis tumoral, etc., seran las responsables de la acumulacin de clulas reactivas. (Canellos) El EBV no puede ser responsable por s slo de la EH, pues su DNA se halla slo en el 20 al 50% de la CRS. Se relaciona con la variedad histolgica, ms frecuente en CM, en menor porcentaje en EN y muy raramente en PL. La clasificacin REAL de las neoplasias linfoides reconoce las siguientes variedades histolgicas de EH: Predominio linfocitario (PL) nodular o difuso Escleronodular (EN) Celularidad mixta (CM) Deplecin linfocitaria (DL) Subtipo provisional: EH clsica rica en linfocitos. Entidad provisional: Linfoma a grandes clulas anaplsicas Hodgkin-smil Este linfoma presenta curso clnico agresivo, pobre respuestas a los regmenes de tratamiento de EH y sensibilidad a esquemas de quimioterapia (Q) para linfomas de alto grado no Hodgkin. El fenotipo inmunolgico de la CRS confirma la EH y permite el diagnstico diferencial con otros linfomas.

CD15 Leu M1 Predominio linfocitario Esclero nodular Celularidad mixta Deplecin linfocitaria EH c. rica en linfocitos Linfoma a grandes cl. Anaplsicas Hodgkin-smil Linfoma B esclerosante Tmico Linfoma B rico en cl. T +/-/+ ++/-

CD30 Ki 1 +/++ + + -/+

CD45 A.C. leu. + -/+ + +

EMA A.M.Epit. +/+/+/-

Al diagnstico, la mayora de los pacientes presentan adenopatas superficiales: cervicales 55%, axilares 10%, inguinales 5%, o profundas: mediastinales 15%, hilio pulmonares 10%, pararticas 5% e ilacas 5%. La disemimacin se produce por va linftica, la cervicales inferiores o supraclaviculares suelen coincidir con mediastinales. Las mediastinales afectan primero el mediastino superior y anterior,y progresan a hilios pulmonares. El bazo sera el lugar de inicio de la enfermedad abdominal, se asocia a ganglios intra-abdominales y la afectacin heptica siempre es secundaria a la esplnica. Cabe la posibilidad de esplenomegalias sin localizacin esplnica de EH y bazos de tamao normal con enfermedad focal o difusa. La EH esplnica, heptica, de mdula sea y hueso se relaciona con diseminacin hematgena. Desde masas mediastinales o retroperitoneales la EH por los linfticos perineurales puede invadir la mdula espinal provocando dolor radicular, alteracin de la funcin motora, prdida de la sensibilidad superficial y del control de esfnteres. Para evitar paraplegas definitivas debe iniciarse el tratamiento precozmente con corticoides, radioterapia (RT), quimioterapia (Q) y eventual laminectoma. El LCR raramente se halla involucrado, se relata hiperalbuminorraquia y pleocitosis en estados terminales. Los pacientes con sntomas neurolgicos requieren imgenes de resonancia magntica (IRM). La biopsia de cresta ilaca puede evidenciar la infiltracin de la mdula sea con fibrosis, granulomas, eosinofilia, plasmocitosis y CRS o CMH. Existen formas de comienzo generalizadas con esplenomegalia y severos sntomas B. El dficit de inmunidad celular por supresin de la actividad funcional de los linfocitos T, facilita la infeccin por virus, hongos y grmenes oportunistas, lo cual puede persistir aun prolongadas. Los estudios de laboratorio incluyen hemograma, plaquetas, eritrosedimentacin, proteinograma, evaluacin de la funcin renal y heptica. Los pacientes suelen presentar anemia de trastornos crnicos, o en estados avanzados anemia hemoltica Coombs positiva. Puede comprobarse leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia o monocitosis; la linfopenia es de mal pronstico. El proteinograma muestra hipoalbuminemia con hiper o hipogammaglobulina e hiperalfa2 La eritrosedimentacin se acelera en los perodos de progresin de la EH, se acompaa con niveles elevados de LDH y cobre. La ferremia disminuye por anomalas de movilizacin y reutilizacin del hierro. El estudio de imgenes incluye radiografias, tomografas computadas y centellograma seo (en presencia de dolores seos, FAL elevadas y/o hipercalcemia). Las imgenes osteolticas u osteoblsticas son ms luego de RC

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frecuentes en el esqueleto axial. El centellograma con Ga-67 pre-tratamiento es positivo en el 85% de EH supradiafragmtica, luego del tratamiento informa la persistencia o ausencia de enfermedad. En pacientes con Ga-67 negativo la RMN es el mtodo ms adecuado para definir enfermedad activa o fibrosis residual. En nuestro pas la mayora de los centros no disponen de Ga-67, Ga-67 SPECT o IMR. El conocimiento de la extensin de la EH es indispensable para decidir el tratamiento; de all la importancia de la clasificacin en estados de Cotswolds. El grupo francs de estudio de Linfomas identifica como factores de mal pronstico: linfopenia menor de 750x109L, edad mayor de 45 aos, anemia menor de 10.50 gr/dL, aumento de LDH y 2 ms sitios de enfermedad extranodal.

Tratamiento
La RT como tratamiento nico se ha abandonado por requerir laparotoma. Las tcnicas del manto e Y invertida implican la realizacin de simulacin por radioterapeutas experimentados. La RT actualmente se combina con Q, especialmente en localizaciones mediastinales y bulky (masa tumoral voluminosa). En un intento de superar los beneficios y disminuir los efectos secundarios del MOPP (De Vita 1964) se evaluaron el ABVD en Miln, el MVPP en Londres, CVPP en Bs.As., MOPP/ABV en Vancouver, MOPP/ABVD hbrido o secuencial en Italia, etc. En ASCO 97, Joseph Connors para estados tempranos y Sandra Horning para enfermedad diseminada aconsejan el ABVD. El protocolo GATLA 12-HD-96 sintetiza la experiencia mundial destacando el ABVD como la mejor Q, con ausencia de infertilidad y menor riesgo de neoplasia secundaria. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos por investigadores alemanes e italianos se disminuye la intensidad de la RT. 1: Grupo de riesgo bueno o intermedio o estados I, II y III A sin enfermedad bulky: ABVD (protocolo de poliquimioterapia) riesgo. 2: Grupo de riesgo alto o estados II B, III B y IV, y todos los estados con enfermedad bulky: ABVD por seis ciclos seguidos de RT 30 Gy sobre reas residuales luego del tercer ciclo o reas bulky. Pacientes que recaen tempranamente pueden beneficiarse con CVPP o MIME (esquemas de poliquimioterapia) cuando se disponga de Metil-GAG. El BEACOPP de la escuela alemana y el Stanford V requieren un lapso de tiempo ms prolongado para su evaluacin y comparacin con el ABVD. Del 10 al 20% de los pacientes son resistentes al tratamiento inicial por reduccin tumoral insuficiente o recada precoz a la Q y/o RT, mostrando pobres respuestas a otros esquemas de tercera lnea. En ellos debe evaluarse el transplante autlogo de mdula sea (TAMO). La sobrevida depender de a) performance del paciente, b) de la agresividad de la enfermedad, c) de la intensidad de los tratamientos previos y d) tiempo transcurrido desde el diagnstico al procedimiento. No estn definidos subgrupos de pacientes que se beneficiarn con TAMO, o quienes deberan ser tratados con otras estrategias o terapia paliativa. BIBLIOGRAFIA 1Hodgkin`s disease. Editor V.Diehl. Clinical Haematology Bailliere`s. por tres ciclos ms RT 25 Gy (grays) sobre reas involucradas de ms 2 cm. al diagnstico. El paciente que no logra RC luego de tres ciclos de ABVD se reincorpora al grupo de alto

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Vol. 9, N 3 Sept. 1996 2Hodgkin`s Lymphoma: New approaches to treatment Educational Program Book American Society of Hematology Fortieth Annual Meeting, 1998, Miami. 3Fourth International Symposium on Hodgkin`s Disease. Cologne Annals of Oncology. Vol. 9, Supplement 5, 1998.

LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo) INTRODUCCION: La Leucemia/Linfoma T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T asociada etiolgicamente al retrovirus linfotropo T humano (HTLV-I), constituyendo la primera enfermedad maligna en humanos vinculada con un retrovirus. La infeccin por HTLV-I y la LLTA tienen carcter endmico en Japn, algunos pases del Caribe, frica ecuatorial y el archipilago de Melanesia. En Argentina la incidencia de la infeccin vara segn las regiones geogrficas; en Capital Federal es de 0.003% (cifra similar a la de regiones no endmicas), en el gran Buenos Aires es de 0.1%, y en Jujuy del 1%. El HTLV-I es un retrovirus perteneciente a la subfamilia oncovirinae. Las clulas blanco principales son los linfocitos T, pero tambin pueden infectarse clulas del SNC (neuronas, gla) y otros tipos de clulas. Se asocia a diversas enfermedades como la paraparesia espstica tropical (PET), uvetis, dermatitis infecciosa del lactante y polimiositis. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS: Las vas de diseminacin del HTLV-I son idnticas a las del HIV-I. La va sexual y el amamantamiento son las formas de propagacin ms aptas para inducir la

leucemognesis. Slo 2% a 5% de los pacientes infectados desarrollan LLTA. Los familiares de pacientes con LLTA tienen alta incidencia de infeccin. Pacientes transfundidos con sangre HTLV-I positiva son reservorios importantes del virus, pero El HTLV-I no tiene un oncogn reconocido. Se acepta que el virus es indispensable como factor

parecen tener mayor riesgo de contraer PET que LLTA. leucemgeno, pero no suficiente. Existiran cofactores como grupos tnicos, genticos, geogrficos, culturales, parasitolgicos, co-infeccin viral (Epstein-Barr). CLINICA Y LABORATORIO: La LLTA se caracteriza por la presencia de adenopatas, hepatoesplenomegalia, lesiones en piel (eritema, placas, ndulos) que pueden ser indistinguibles de la micosis fungoide. Afecta a hombres y mujeres por igual en la edad media de la vida. Es muy rara por debajo de los 20 aos. El recuento leucocitario es variable con linfocitosis absoluta y presencia de linfocitos atpicos (en trbol, multilobulados, inmunoblastos). La anemia es inconstante; a veces se observa eosinofilia. La mdula sea tiene grados diversos de infiltracin linftica. El inmunofenotipo de las clulas leucmicas es CD4 y CD25

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positivo y CD8 negativo. La hipercalcemia, LDH muy elevada, hipoalbuminemia y lesiones osteolticas son hallazgos frecuentes. No tiene alteraciones citogenticas tpicas. La histologa ganglionar revela diversas formas de linfoma no Hodgkin: clulas grandes, pleomrfico, inmunoblstico, celularidad mixta y clulas pequeas. El Lymphoma Study Group de Japn reconoce 4 subtipos clnico-biolgicos (ver Tabla I). TABLA I - Datos clnicos y de laboratorio de los subtipos de LLTA LATENTE Recuento leucocitario Recuento linfocitario Linfocitos atpicos Adenopatas Hepatoesplenomegalia Lesin en piel Hipercalcemia Ostelisis LDH Mdula sea Histologa ganglionar Incidencia VN = valor normal (*) compromiso variable (**) infiltrada 2% 18 % 20 % 60 % /+ 1,5 VN Normal --+ 2 VN Normal --/+ + /+ Normal (*) Linfoma /+ + /+ Normal (**) --+ + +++ ++ /+ /+ 5% 5% < 1% 5 95% < 4.0 109/L 4.0 109/L 4.0 109/L Normal CRNICA Normal LINFOMA Normal LEUCEMIA

Diagnstico:
En la Tabla II se observa el sistema de puntaje internacional. TABLA II - Puntaje para el diagnstico de LLTA HTLV I Leucemia aguda T Linfoma T Clulas leucmicas en trbol Lesiones en piel Seropositividad anti HTLV-I Hipercalcemia DNA de HTLV-I en clulas leucmicas Adenopatas 1 1 1 1 1 1 1 0

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Hepato-esplenomegalia Afectacin del SNC Infecciones oportunistas

0 0 0

Resultados:

6 : Diagnstico de certeza 4 5: Diagnstico muy probable 3 : Diagnstico posible 0 -2 : Descartado

El 98% de los pacientes presenta anticuerpos sricos anti-HTLV-I. Existen muy raros casos seronegativos, en los cuales puede demostrarse la integracin clonal del virus en los linfocitos leucmicos. PRONOSTICO: En las formas linfomatosa y leucmica, que constituyen el 80% de los subtipos, la sobrevida es de semanas a 9 meses. Cursan con altas concentraciones de IL-6 que se correlacionan con valores elevados de LDH y protena C reactiva. Las causas de muerte ms frecuentes son la hipercalcemia, infecciones respiratorias y oportunistas. Se describieron calcificaciones metastsicas multiorgnicas.

TRATAMIENTO: Las formas latentes y crnicas no requieren tratamiento. Distintos esquemas de poliquimioterapia no han demostrado ser tiles. Se ensay la combinacin de Zidovudine (AZT) con alfa-interfern con algunos resultados alentadores. Aislados casos fueron tratados con bajas dosis de etopsido (50 mg/da); deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina, que produjeron remisiones prolongadas. El transplante alogeneico de mdula sea mostr resultados inconstantes.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA DEFINICIN: La LLC es un sndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo caracterstico (CD 19+,CD5+,CD23+) que cursa con linfocitosis perifrica y medular pudiendo presentar o no adenopatas y esplenomegalia. DIAGNSTICO: El inmunofenotipo, constituye la base del diagnstico de la LLC. Existen CD que la LLC comparte con otros SLP B ( CD5, CD19, CD20, CD37, CD40, CD45RA, DR ), otros que son positivos (+) en LLC y habitualmente negativos (-) en otros SLP (CD23 ), mientras un tercer grupo denota positividad suave en LLC e intensa en otros SLP ( sIg, CD11c, CD21 ) y un ltimo grupo habitualmente negativo en LLC y + en otros SLP (CD10, CD22, CD35, CD38, CD79b y FMC7). A pesar de los adelantos en la tcnica e interpretacin de la citometra de flujo, existen casos que se desvan del patrn fenotpico especfico. Esto

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motiv el esfuerzo de los investigadores para establecer sistemas de puntuacin a fin de precisar el diagnstico.

Cuadro 1.- Sistema de Puntuacin (Matutes E. y col.) MARCADOR CD 5 CD 23 sIg FMC 7 CD79b RESULTADO + + suave + PUNTAJE 1 1 1 1 1

Puntaje: >3 LLC, <3 no LLC

Cuadro 2.- Clasificacin por estados clnicos:

ESTADOS

RAI >15.000/mm linfocitos

3

ESTADOS

BINET Anemia (Hb <10 g/dl) Trombocitopenia <100.000 / mm ) Pacientes no estado C con 3 ms
3

>40% linfocitos en aspirado de C mdula sea. Como estado 0 + adenopatas

(plaquetas

I Como estado 0 + organomegalia II Anemia III IV (Hb <11 g/dl) +

reas linfoides comprometidas Pacientes con menos de 3 ms

reas linfoides comprometidas

adenopatas o esplenomegalia Trombocitopenia (<100.000/mm3) adenopata o esplenomegalia

TRATAMIENTO: El diagnstico de LLC no implica siempre tratamiento. Existen 4 preguntas que el hematlogo se debe plantear: 1)El paciente tiene una LLC?, 2) La enfermedad requiere tratamiento?, 3) Cul es el objetivo a alcanzar? y 4) Cules son las expectativas del paciente?.

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El anlisis de la indicacin terapetica por parte del hematlogo se debe realizar en base a los siguientes parmetros: a) diagnstico seguro, b) actividad de la enfermedad, c) factores pronsticos, d) edad y performance status del paciente, e) enfermedades concomitantes y f) informacin al paciente. De acuerdo a las recomendaciones del NCI (Blood 87: 4990,1996) el inicio del tratamiento se encuentra justificado por: A) sntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresin, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm rci), E) citopenias inmunes refractarias, F) acortamiento del TDL (< 12 meses). La hipogammaglobulinemia, la presencia de un componente M o la linfocitosis elevada estable (habitualmente < 70 x 106/ l) no constituyen hasta el presente justificacin para iniciar terapia especfica. En relacin a los factores pronsticos se deben considerar: a) los relacionados con el paciente, que involucran su historia familiar (presencia de SLP en familiares y fenmeno de anticipacin), las enfermedades concomitantes que padece y su performance status; b) los relacionados con la enfermedad que incluyen el estado clnico, BMO, CD23 soluble, B2microglobulina,cariotipo y C) los relacionados con el equipo mdico tratante como son el diagnstico correcto , la experiencia y el conocimiento de la enfermedad. La publicacin de los resultados de dos estudios randomizados que compararon Clorambucilo o Fludarabina (Cancer and Leukemia Goup B.-VIII Intenational Workshop on CLL .-Creta 1997; abst. 16 ) y CAP con Fludarabina (Grupo Cooperativo Francs.-Lancet 1996; 347: 1432-38) y las conclusiones de los meta anlisis de estudios randomizados en LLC reportadas en el ISH 98, sugieren nuevos conceptos en el tratamiento de la LLC. CONSEJO TERAPUTICO: Estados iniciales (Rai 0, Binet A): no est demostrado hasta el presente que tratamiento alguno mejore la expectativa de vida. La nica excepcin la constituyen los pacientes menores de 45 aos con un dador histoidntico que deben ser considerados como candidatos para Transplante Alogeneico de Mdula sea. Un problema nuevo lo constituye el diagnstico en adultos jvenes: 1) los tratamientos disponibles hasta el presente ofrecen modestos resultados, 2) es lgico suponer que su proporcin aumente en los prximos aos y 3) la expectativa de vida en la poblacin normal < 50 aos es de 31 aos mientras que en pacientes con LLC es de 12 aos. Estados iniciales o intermedios con enfermedad activa, o estado avanzado (Rai 3-4, Binet C): Menores de 45 aos con dador histoidntico considerar Transplante Alogeneico de Mdula sea. Definicin de enfermedad activa: Sntomas generales relacionados con la enfermedad (astenia, decaimiento, prdida de peso, fiebre inexplicable), fallo progresivo de la mdula sea traducido por citopenias, citopenias inmunes, tiempo de duplicacin linfocitaria menor de 12 meses, esplenomegalia superior a 6 cm o adenomegalias con suma recurrentes. Menores de 70 aos con performance status < 3: Fludarabina 25 mg / m2 da x 5 das, cada 4 semanas 3 ciclos; con respuesta mayor a respuesta mnima (> de 2 parmetros de respuesta: 50% reduccin: linfocitosis o esplenomegalia o adenomegalias; incremento Hg>25% o plaquetas>50% basal) completar 6 ciclos. En menores de 60 aos con remisin completa molecular, contemplar consolidacin con alta dosis de quimioterapia y Transplante Autlogo. Recientemente se han detectado T12 y Del 13q en CD34 de pacientes con LLC, el hallazgo de un marcador de SC inmadura el AC133, en las cuales no se observan los marcadores genticos permitir en un futuro realizar seleccin + de CD34 (Ghan y col Blood:89; 425.1997). de sus dimetros mayores superior a 6 cm, infecciones

16

Citopenias inmunes: metilprednisona o deflaxazacort 1 mg / Kg de peso x da, si se controla la manifestacin inmune se debe evaluar la enfermedad nuevamente para decidir conducta. Citopenias post Fludarabina: responden exitosamente a la esplenectoma cuando constituyen el nico factor que impide cumplir criterios de RC (Seymour y col. ASCO 98 abs 20). OBSERVACIN: Pacientes que no son incluidos en protocolos controlados de estudio y tratamiento, o que fueran manejados en centros de baja complejidad sin posibilidad de realizar un inmunofenotipo; o que el mdico hematlogo responsable no persiga la obtencin de remisin completa. Recomendacin: Clorambucilo: 15 mg/ d durante 15 das repitiendo cada 28 das. Enfermedad refractaria a Fludarabina 3 ciclos: Intentar Fludarabina x 3 das a igual dosis + Ciclofosfamida (300 mg/m2 por x 3 das o 600 mg/m2 ev x1 da); tambin se puede combinar Fludarabina con Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina o Mitoxantrona Otras alternativas: Clorambucil 40 mg /m2 por cada 3 semanas o CHOP. Recaida de Fludarabina: > de 1 ao, reintentar Fludarabina. < de 1 ao, igual que en enfermedad refractaria. Progresin luego de lo anterior: protocolos de investigacin. No existen protocolos randomizados que comparen anlogos de purina entre s. 2-CDA ha mostrado resultados favorables en estudios pilotos pero no hay datos an sobre estudios randomizados. Existen estudios avanzados con Loxoribine (thiol modificado) y Briostatin (derivado de un molusco marino) que facilitaran la entrada en ciclo o induciran maduracin permitiendo combinarlos con agentes cicloactivos. Por otra parte derivados arsenicales y la teofilina parecen ejercer la propiedad de inducir apoptosis en los linfocitos LLC y son objeto en este momento de ensayos clnicos.

Infecciones: Infecciones recurrentes: con niveles de Ig G < 400mg/dl, o con niveles entre 400 y 700 mg/dl con
antecedentes de infeccin severa que motiv internacin y uso de antibiticos por va endovenosa: Ig G endovenosa de molcula entera dosis total: 15 gr cada 21 dias.

Uso de vacunas: es recomendable la utilizacin de vacunas antineumococo, antihemophilus y

antimeningococo, controlando peridicamente el nivel de anticuerpos y revacunando cuando el ttulo de los mismos descienda.Tambin es aconsejable la utilizacin de vacuna antigripal al comienzo del otoo. TRATAMIENTO L.L.C. Bajo Riesgo (Rai 0, Binet 4) Riesgo Intermedio (Rai III, Binet B) ESTABLE Alto Riesgo (Rai III-IV, Binet C) ACTIVA

Edad < 45 a. Dador HLA Compatible Considerar T.Alo.M.O.

OBSERVACIN PROGRESIN

Sint. B Fallo Medular AHA o PTA Bazo Gang. Infec. Recur.

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TRATAMIENTO

FLUDARABINA 25 mg / m2/ d, c / 28 das 3 ciclos con RP o RCcompletar 6 ciclos

LEUCEMIA MIELODE CRNICA DEFINICIN: Es un desorden mieloproliferativo crnico clonal de la clula madre hematopoytica caracterizado por la proliferacin de la serie granuloctica en distintos estados madurativos y la presencia de un marcador citogentico: el cromosoma Philadelphia (Ph'). INCIDENCIA: 20% de las leucemias del adulto. Presentacin ms frecuente entre los 25-60 aos. DIAGNSTICO: 1- Leucocitosis con desviacin a la izquierda. 2- Score de FAL: 20. 3- Citogentico: Phpositivo. Rearreglo molecular bcr-abl positivo. ESTADIOS: Se caracteriza por un curso clnico bi o trifsico.

1-FASE CRNICA:
Temprana: de un ao. Tarda: de una ao. Leucocitosis con <15% de blastos en mdula sea. Trombocitosis. Esplenomegalia. PBMO: hiperplasia granuloctica con < 15% de blastos.

2-FASE ACELERADA:
Leucocitosis con 15% de blastos o blastos+PM: 30% en sangre perifrica refractaria al tratamiento.

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Leucocitosis con basfilos >20%, refractaria al tratamiento. Plaquetopenia <100 000/mm3. Esplenomegalia progresiva a pesar del tratamiento. Fiebre de origen no infeccioso. Dolores seos generalizados. VSG: acelerada >100 en ausencia de infeccin. Citogentico con marcadores adicionales de evolucin clonal.

3-CRISIS BLASTICA:
>30% de blastos en mdula sea. FACTORES PRONOSTICOS: IMPORTANCIA CLINICA La presencia de factores pronsticos adversos, permite estimar tanto la respuesta a la teraputica como la sobrevida aproximada, en un paciente individual. Existen factores pronsticos relativos al paciente, como la edad; relativos al estatus de la patologa ( fase crnica vs. fase acelerada; Estado I vs. Estado IV; etc.) y asociados al tratamiento (Interfern vs. tratamiento convencional; obtener RHC y remisin citogentica completa). Un modelo de uso frecuente es el sistema de clasificacin de pronstico de riesgo de Sokal. Los diversos tipos de estadificacin incluyen parmetros que permiten categorizar a los pacientes en grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto, estados 1, 2 y 3- 4 respectivamente (tabla 1). De este modo evala la respuesta al tratamiento convencional y al tratamiento con Interfern y se estima la sobrevida como se muestra en la tabla 2.

TABLA 1: SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES PRONOSTICOS:

FACTORES PRONOSTICOS: FASE CRONICA

N DE FACTORES PRONOSTICOS

ESTADIO-RIESGO

Edad: 60 aos Bazo: 10 cm x DRC Blastos: 3% sangre 5% en mdula Basfilos: 7% sangre 3% mdula

La presencia de 0-1 factor: La presencia de 2 factores:

1- BAJO 2- INTERMEDIO

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Plaquetas: 700 x 109/L

La presencia de 3 factores:

3- ALTO

FASE ACELERADA:

Citogentico con marcadores adicionales de evolucin Blastos: 15% en sangre Blastos + PM: 30% Basfilos: 20% en sangre Plaquetas: <100 x 109/L La presencia de 1 factor: 4- ALTO

TABLA 2: SOBREVIDA SEGUN GRUPO DE RIESGO.

RIESGO

TRATAMIENTO CONVENCIONAL SOBREVIDA EN AOS

TRATAMIENTO CON IFN SOBREVIDA AOS 9 7.5 4-5

BAJO INTERMEDIO ALTO TRATAMIENTO DE LA LMC:

6 3-4 2

FASE CRONICA TEMPRANA: 1)Transplante alogeneico de mdula sea HLA idntico, relacionado en 50 aos.
Por razones an no perfectamente aclaradas, el transplante con donante relacionado o no, proporciona mejores resultados si se realiza dentro del ao del diagnstico y en fase crnica. Ofrece un 40-80% de sobrevida libre de enfermedad a largo plazo, dependiendo de la edad, identidad HLA, etc. El Registro Europeo de Transplante de Mdula sea mostr en 1480 transplantes en primera fase crnica, con Metotrexate y Ciclosporina A como profilaxis de Enfermedad injerto contra husped (GVHD), una sobrevida del 64% a 8 aos. Recadas tardas y muertes relacionadas continan producindose a razn de 1% por ao. Estos resultados son en trasplantes sin deplecin de clulas T. El transplante con dador no relacionado tiene indicaciones ms cautelosas debido a la alta toxicidad. Se consideran los mismos factores que para el TMO relacionado. Los resultados obtenidos en el centro de Seattle, muestran una sobrevida del 60% a 3 aos. Otros grupos no reprodujeron el mismo xito. La GVHD es de mayor severidad.

2) Interfern.
El tratamiento con INF mostr ventajas en la sobrevida y retraso en la progresin a crisis blstica. Como monoterapia, en dosis de 5 MU/m2/da: mayores y completas). Asociado a ARA-C en bajas dosis: RHC: 54-95%; remisin citogentica mayor: 25-53% (en el contexto de protocolos de investigacin). Ambos esquemas deben ser administrados luego de obtener citorreduccin con Hidroxiurea (Hu). RHC: 80%; remisin citogentica 38% (respuestas

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Duracin del tratamiento con INF:

Obtenida RHC: mantener por un mximo de 18 meses citogentica. Respuesta CTG: Mayor o completa: Criopreservacin y continuar con interfern hasta la prdida de la misma. Respuesta CTG Menor o Nula: mantener el INF hasta la prdida de la RHC. Opcionalmente se podr cambiar a tratamiento clsico (Hu, 6MP, etc) o protocolos de investigacin. con el propsito de alcanzar respuesta

3)Transplante Autlogo de mdula sea:

Es una alternativa teraputica limitada, por la alta tasa de recadas. A pesar de extensas manipulaciones, los resultados muestran alta tasa de fallo del injerto, al punto de requerir infusin suplementaria de mdula sea. La recada despus de cierto perodo de remisin es inevitable. Un reporte de McGlave y colaboradores, de 200 casos, muestra que los transplantes en pacientes mayores de 42 aos y primera fase crnica, no superan una sobrevida media de 30 meses. Un 10% fallecen antes de conseguir el injerto. La sobrevida media global es de 42 meses. Esta estrategia teraputica quedara para ser contemplada en protocolos de investigacin o decisin consensuada ajustada a cada caso, ejemplo: paciente joven, sin donante histoidntico, sin respuesta CTG luego de 18 meses de tratamiento con INF.

FASE CRONICA TARDIA:

( 1 ao, sin donante histoidntico) Virgen de Interfern: en esta fase la RHC puede alcanzarse en un 49-62% de los pacientes y la remisin citogentica mayor en un 8%. Se sugiere intentar INF por un ao. Si no alcanza respuesta citogentica mayor o completa: suspender y pasar a tto. convencional o protocolos investigacionales (Topotecan/Ara-C, etc.).

FASE ACELERADA:
En esta fase la RHC alcanzada con INF es del 52% con respuestas citogenticas mayores que no superan el 7% de los pacientes.

CRISIS BLASTICA:
Quimioterapia de induccin de remisin de leucemia aguda.

CONTROVERSIAS:
El uso de INF antes del TMO no implica un perjuicio sobre los resultados del mismo, si fue administrado segn los esquemas actuales. Posterior al TMO, puede usarse ante recadas.

LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS DEFINICION:

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Sndrome linfoproliferativo crnico B, caracterizado por la presencia de linfocitos de aspecto velloso en sangre perifrica y un patrn tpico de infiltracin de mdula sea y de bazo. SINONIMOS: Tricoleucemia Hairy cell leukemia Reticuloendoteliosis leucmica EPIDEMIOLOGIA: Incidencia: 2% del total de las leucemias del adulto. Grupo etario: ms frecuente entre los 40-60 aos. Relacin Hombre/Mujer: 4/1 FORMAS DE PRESENTACIN: LCV Clsica: 90 % LCV Variante: 10-15%

SINTOMAS:
Astenia Infecciones Ditesis hemorrgica (51%) (17%) (9%)

Sntomas relacionados a esplenomegalia (14%)

EXAMEN FISICO:
Esplenomegalia Hepatomegalia Linfoadenopatas Infiltraciones drmicas (93%) (40%) (23%) (6%)

LABORATORIO:
Pancitopenia Plaquetopenia Anemia Leucopenia Leucocitosis (LCV Variante) Monocitopenia (LCV Clsica) % de linfocitos vellosos: (50%) (80%) (75%) (50%) (10%) (90%) (10 a 95%)

DIAGNOSTICO

Frotis de Sangre Perifrica: presencia de linfocitos de mediano tamao con ncleo de localizacin
central, cromatina laxa, con presencia de nuclolo slo en la LCV variante; citoplasma claro y ms

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abundante que en un linfocito maduro, con prolongaciones en toda la circunferencia celular, dando el aspecto de vellos.

PAMO: frecuentemente dry-tap. Cuando la celularidad es evaluable, se observan los linfocitos

caractersticos.

BMO es el mtodo de mayor especificidad diagnstica. Se observa una infiltracin tpica de linfocitos, con
halo citoplasmtico, cada uno de los cuales est rodeado por fibras de reticulina, dando un aspecto reticular en canasta . Es hipercelular en ms de un 50% de los casos al diagnstico y aproximadamente un 10% pueden presentar hipocelularidad.

Microscopa electrnica: vellosidades citoplasmticas. Complejos ribosmicos lamelares. Citoqumica: Fosfatasa cida resistente al tartrato (FATR): positiva en un 90% de los casos. No es
especfica. Debe mostrar ms de un 30% de clulas tartrato resistentes para considerarla POSITIVA.

Inmunofenotipo:
LCV Clsica: CD19-20-22: positivos intensos CD11c: positivo intenso CD25: positivo CD103 (B-ly-7): positivo HC2: positivo. FMC7: positivo. Ig Sm: positivo LCV Variante: CD19-20-22: positivos intensos CD103: positivo (47%) CD25: negativo (100%) CD11c: positivo (79%) HC2: negativo Fenotipo T: <2%. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Linfoma esplnico de linfocitos vellosos L.L.C. L.P.L. Linfoma linfoctico de pequeas clulas Anemia Aplstica (100%)

ALGORITMO TERAPEUTICO
DIAGNOSTICO:

23

SP+BMO+INMUNOFENOTIPO DE SANGRE O MEDULA OSEA

Esplenomegalia masiva sintomtica Ruptura esplnica

Citopenias Grado I: a) Observar y esperar. b)Interfern : RHC: 9% 2MU/mm2/sc. 3v/sem x 12 meses. RHP o Recadas: RHP:70-80%

ESPLENECTOMA RHC:40% RHP:58% Tasa recadas: 50% a 8 meses

Citopenias Grado II: 1ra. lnea: 2CdA: 0.1mg/k/da/7d.EV 0,1mg/kg/d/7das EV inf. cont. 0,14mg/kg/d/5das EV 2 hs. RC: un curso. RP: un curso adicional. 2da. lnea: INF : si por cualquier no pudiera hacer 2CdA

razn

Citopenias Grado III: 1ra. lnea: 2CdA un curso. RP: un curso adicional. 2da. lnea: Deoxicoformicina (DCF): 4mg/m2/EVc/15d/ 6 ciclos. Recados a 2CdA: Repetir 2CdA un curso. Refractarios a 2 CdA: DCF

2CdA: RHC: 85%. RHP: 12% Recadas: 10% a 3 aos ERM: positiva:17 al 50%. Recaen: 50% negativa: 50-83%. Recaen: 7%.

DCF: RHC: 60% RHP:20%. ERM: positiva:43% Recadas: 22% a una mediana de 59 meses. ERM:

Grado de Citopenias

Hemoglobina (g/dl)

Neutrfilos (x 10 /L) >1 1-0.5 <0.5

9

Plaquetas (x 109/L) >100 100-50 <50

Grado I Grado II Grado III

>10 10-8 <8

24

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DEFINICION: La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es el resultado de una transformacin y proliferacin clonal de un progenitor hematopoytico que da origen a clulas neoplsicas pobremente diferenciadas. INCIDENCIA: 1,5 a 3 por 100 000 habitantes por ao. DISTRIBUCION: Su frecuencia aumenta con la edad, constituyendo en adultos el 80% de las leucemias agudas (media de edad: 64 aos) DIAGNOSTICO: 1. 2.

Hemograma completo: Para evaluar pancitopenia, hiperleucocitosis y morfologa. Puncin y biopsia de mdula sea: Se define leucemia aguda a la infiltracin del 30% de
blastos. Evaluacin morfolgica y biopsia para diagnstico de mielofibrosis (MF) Ej.: M7.

3.

Reacciones citoqumicas usadas para la clasificacin de LA:

Mieloperoxidasa (MPO) Reaccin cido Peridico de Schiff (PAS) Sudan Black B. Esterasas no especficas (ENE); a NE, a NFS Esterasas especficas (EE): CAE.

4.

Inmunologa:
A) Para asignar linaje: 1) Marcadores mieloides: 1er screening: Mieloide: anti MPO, CD13, CD33, CD117. Linaje no especfico TdT, CD34, HLADR 2) 2 Screening: si LMA: anti lisozima CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, antiglicoforina A. B) Para evaluar enfermedad residual mnima (ERM). Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas: I. II. III.
(1)
do

Mielomonoctica: anti MPO+, CD13+, CD33+, y/o CD117+, CD15+/-, CD14+/Eritroide (M6): - temprana / inmadura: inclasificable por marcadores - madura: Antiglicoforina A+. Megacarioctica (M7): CD41+ y/o CD61+(membrana o citoplasmtica).

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IV.

Mieloide pobremente diferenciada (MO): fenotpicamente: igual a la mielomonoctica, pero con citoqumica (MPO) negativa y marcadores linfoides negativos: CD3-, (D79a), Cd22.

V. VI. VII.

LMATdT +. LMA con expresin de 1 2 marcadores linfoides (LMA-L +) Leucemia aguda bifenotpica (LAB):
(1)

(ver Tabla 1)

Tabla 1: SISTEMAS DE PUNTUACION PARA LA DEFINICION DE LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTIPICAS (EGIL)

Puntos
2

Lnea B CD79a CigM CCD22 CD19

Lnea T CD3(c/m) Rct- Rct- CD2 CD5 CD8 CD10 TdT CD7 CD64

Lnea mieloide MPO Lisozima

CD13 CD33 CDw65 CD117 CD14 CD15

CD10 CD20 TdT

0.5

CD24 CD1a

Se define leucemia aguda bifenotpica la que simultneamente punta > 2 para lnea linfoide y >2 para mieloide. La puntuacin asignada a algunos de los marcadores puede ser discutible y en general cualquier grupo experimentado es capaz de definir el origen de la leucemia basndose en la especificidad de marcadores como CD3, CD79a, CD22 o MPO. VIII. Leucemia aguda indeferenciada: marcadores de linaje especfico negativos. A menudo son CD34+, HLADR+, CD38+, CD7+. 5.

Citogentica: Estudio de anormalidades cromosmicas numricas y estructurales clonales en SP y

MO. Estudio citomolecular con sondas marcadas con fluorocromos (FISH).

6.

Biologa molecular:

Caracterizacin de reordenamientos genticos por metodologa de PCR

(Polymerase Chain Reaction). 7. Puncin lumbar para diagnstico y profilaxis del SNC.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

26

1.

A)

Asociada a la infiltracin de MO por blastos:

sndrome anmico, sndrome febril, sndrome

hemorrgico (causados por anemia, neutropenia y plaquetopenia). B) Manifestaciones por infiltracin leucmica extramedular (SNC, piel, encas, organomegalia, etc.). 2. Manifestaciones asociadas a: hiperleucositosis, leucostasis, trastornos de hemostasia (asociada frecuentemente a M3), hiperuricemia, disfuncin tubular renal (Ej. : M5), etc.

FACTORES PRONOSTICOS QUE INFLUYEN EN LA INDUCCION DE LA REMISION: Mayores:

Edad P. Status Citogentico Leucocitos > 100x109xL Leucemia secundaria/SMD Expresin de Pgp.

Menores: Grupo FAB Sexo Inmunofenotipo

Grupo de riesgo citogentico:

Favorable: t (8 ; 21) con o sin otros cambios cromosmicos. t (15 ; 17) con leucocitos < 10x109xL con o sin otros cambios cromosmicos. Inv. (16) con o sin cambios cromosmicos. Desfavorable: complejos; del (5q) del (7q), 3q-, Ph1- 11q23 t (10 ;11) Estndar: normal y todas las otras anormalidades que involucren a 11q23.

CLASIFICACION: (ver Tabla 2)(2, 3)

Tratamiento:

1. Tratamiento de soporte transfusional (glbulos rojos, plaquetas y otros hemoderivados) 2. Profilaxis y tratamiento de infecciones, y del sndrome de lisis tumoral. 3. Tratamiento de hiperleucocitosis. 4. Colocacin de catter central, y/o va perifrica central (PICC). 5. Tratamiento especfico:
a) Induccin de la remisin: El rgimen quimioterpico ms comnmente administrado

27

es la asociacin de un antracclico

por 3 das (Daunorrubicina 45 mg/m/da,

Mitoxantrona (MTT) 12 mg/m/da o Idarrubicina 12 mg/m/da) y citosina arabinsido 100/200 mg/m I.C/da por 7 das, logrndose RC en el 60-80% de los pacientes < de 65 aos(4, 5). b) Terapia de post remisin: todos los pacientes requieren de una terapia de post remisin, porque de lo contrario recaen virtualmente en el 100% de los casos. Mantenimiento y/o consolidacin: Produce RCC < de 25%. Actualmente se usan quimioterapias ms intensivas y de menor duracin. Intensificacin: Altas dosis de AraC: 1 a 3 g/m de 6 a 12 dosis slo o asociado a otros agentes, como antracclicos. El GATLA utiliza en intensificacin: AD AraC 2 gr/m x 6 dosis +MTT 12 mg/m x 2 dosis. Los resultados internacionales muestran SLE entre el 25 y 40 %.(6, 7) . (ver Tabla 3) Tabla 3: % SLE a 4 aos Dosis de citarabina # pts Global
(a)

Grupo riesgo citogentico Fav

(b)

Interm 17% 38% 37%

(c)

Desfav 15% 12% 24%

(d)

100 mg/m IC x 5 das 400 mg/m IC x 5 das 3 g/m c/12 hs, das 1, 3 y 5

203 206 187

21% 25% 39%

25% 53% 84%

(a) p=0.003; (b) p=0.004; (c) p=0.01; (d) p=NS G-CSF se puede agregar para acortar el perodo de neutropenia. Terapia post-intensificacin con trasplante alogeneico o autlogo de clulas progenitoras

28

Tabla 2: Clasificacin PO Indiferenciada MO Mal diferenciada M1 Diferenciada M2 Hipergranular M3 Mielomonoctica M4 Monoctica M5 Eritroleucemia M6 Megacarioctica M7 + ++ +++ + + PAS +/+/+/+ + + + + + + + CIAE NE NFS Marcadores
(2)

Citogentica (3) Alteraciones no especficas t(9;22), (q34;q11) -5 del (5q), -7, +8 t(8;21), (q22; q22), t(9;22), (q34; q11) t(15;17), (q22; q11-12) t(11;17) (p13; q11) inv (16) (p13; q22) del (16) (q22) t(16;16) (p13; q22) t(9;11)(p21-22;q23) t(8;16) (p11; p13) t(11;19) (q23; p13) t(1;22) (p13; q13) del (5q), -7, +8 t(3;5) (q21-25; q31-35) t(1;22) (p13; q13)

Biologa Molecular (3) BCR/ABL AML1/ETO BCR/ABL PML/RAR PLZF/RAR CBFB/MYH11 AF9/ALL1 ALL1/ELL

DR, CD13, CD33, CD34, CD7/+, TdT-/+ Similar a M0 excepto CD15-/+ DR, CD13, CD33, ms CD15 y menos CD34 que M1 DR(-), CD13, CD15, CD33, CD34-/+, CD2 a veces DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, CD4 dbil

+ -

+ +

+ -

DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34, CD45 dbil DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41, CD61

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BIBLIOGRAFIA 1. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL): Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, vant Veer MB: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 1783-1786. 2. C. Darrel Jennings and Kenneth A. Foon. Recent Advances in Flow Cytometry: Application to the Diagnosis of hematologic Malignancy. Blood 1997; 90: 2863-2892. 3. Cancer Cytogenetic Chromosomal and Molecular Genetic Alterations of Tumor Cells. Heim and Mitelman: 2nd edition 1995- New York. Chapter 5. Willey, Liss 4. Rai KR, Holland JF, Glidenekk OJ, Weinberg V, Brunner K, et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: A study by Cancer and Leukemia Group B. Blood 1989; 84: 1203-1212. 5. Dillman RD, Dosis RB, Green MR, Weiss RB, Gottlieb AJ, et al. Leukemia Group B. Blood 1991; 78: 2510-2526. 6. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, for the Cancer and Leukemia Group B. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 331: 896-903. 7. Boomfield CD, Lawrence D, Arthur DC, Schiffer CA, Mayer RJ: Curative impact of intensification with high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic group. Blood 1994; 84 (Suppl 1): 111 (Abstract 431). A comparative study of two

different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: A phase III trial of Cancer and

LINFOMA DEL MANTO (LM) El LM (anteriormente linfoma de diferenciacin intermedia segn Berard; y centroctico segn Lennert) ha sido reconocido por la R.E.A.L. como una neoplasia de linfocitos B perifricos con caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas y genotpicas distintivas. La contrapartida celular normal de los elementos que lo componen son los linfocitos de los folculos linfoides primarios y de la zona del manto de los folculos secundarios. Los linfocitos parecen corresponder a clulas B vrgenes que abandonan la mdula sea y forman los folculos primarios de ganglio y bazo. La literatura en lengua inglesa lo menciona como Mantle Cell Lymphoma (MCL). 1. - Incidencia: Alrededor del 5% de los linfomas no Hodgkin. 2. - Presentacin clnica: (Promedio de 13 publicaciones con 575 pacientes en Press, OW; Grogan, T M; Fisher, RI; Adv.Leuk.Limph.1996. 6:3-11; citado en Annals of Oncology Vol.7 1996).

30

Masculinidad mayor: 2:1 Edad media de comienzo: 58 aos. Sntomas B: 35-55% Adenopatas generalizadas: 71-90% Invasin de mdula sea: 53-93% Esplenomegalia: 35-81% Hepatomegalia: 18-35% Gastrointestinal: 15-30% (Poliposis linfomatoidea) Aumento de LDH: 30-50% Beta-2-microglobulina: >50% 3. - Patologa y citologa Se describen cuatro patrones histolgicos a.- L.de zona del manto. b.- L.nodular. c.- L.difuso. d.- L.blastoide. Las clulas son de tamao pequeo a mediano, con ncleo de contorno irregular, cromatina finamente condensada, nuclolo pequeo poco visible y citoplasma escaso. No se advierten clulas de mayor tamao entre ellas. 4. - Inmunofenotipo y gentica molecular Las clulas expresan inmunoglobulinas (Ig) de superficie monoclonal IgM e IgD (intensas). Son positivas para los marcadores pan B (CD19-CD20-CD22) y pan T (CD5). Tpicamente son CD23 negativas, lo que es til para el diagnstico diferencial con la LLC. Ocasionalmente pueden presentar positividad para CD10 y CD23. Presentan la traslocacin t(11-14) (q13q32) que compromete al gen bcl-1. Se encuentra mediante el estudio citogentico convencional en aproximadamente 75% de los casos. Tambin se puede demostrar con la tcnica de FISH . El oncogn desregulado por la traslocacin 11-14 codifica para la Ciclina D1 que puede identificarse mediante un anticuerpo muy sensible y til para el diagnstico en la gran mayora de los casos. El rearreglo para el oncogn desrregulado, conocido inicialmente como PRAD-1 y correctamente denominado CCND-1, no es fcilmente detectable y slo se identifica por PCR en el 50% -60 % de los pacientes. 5. - Diagnstico diferencial

Con el linfoma folicular (LF). La forma nodular del LM se diferencia del LF por tener clulas con ncleos
poco clivados y por la ausencia de clulas de mayor tamao entre ellas. En LF se encuentra monoclonalidad en el centro germinal, con clulas CD10 positivas y CD5 negativas.

Con el linfoma linfoctico (LL).

En LL predominan los linfocitos pequeos de ncleo uniformemente

redondeado, con centros de proliferacin, para-inmunoblastos e inmunofenotipo CD23 positivo. Ocasionalmente los linfocitos de LL pueden invadir los folculos reactivos y producir un patrn pseudo zona del manto que tambin deber diferenciarse del LM.

Con linfoma linfoblstico B o T. En casos de morfologa confusa el inmunofenotipo es especialmente til.

31

6. - Pronstico La sobrevida media es de 3-4 aos, es menor que la de los linfomas indolentes. Adems no tiene posibilidad de curacin con poliquimioterapia convencional. Los linfomas de zona del manto tiene una sobrevida ms larga, de 77-88 meses vs. 30-33 de las formas difusas. Son factores pronsticos negativos: la edad avanzada, el performance status desfavorable, las formas leucemizadas, el patrn histolgico de morfologa blstica, el alto ndice mittico, valores elevados de LDH, Beta-2-microglobulina y la sobreexpresin del gen P53. 7. Tratamiento Un nmero reducido de pacientes, de L. de zona del manto puede beneficiarse con monoquimioterapia con clorambucilo y, probablemente, con anlogos de la purinas. Los esquemas de poliquimioterapia del tipo CHOP puede inducir remisiones completas en aproximadamente la mitad de los pacientes, pero la enfermedad habitualmente recurre y progresa en pocos meses. El uso de tratamientos intensivos de primera lnea con transplante de clulas progenitoras se realiza en pacientes jvenes. Los grupos que lo aplican tienen an corto perodo de observacin. Es difcil hacer recomendaciones generales para el tratamiento de estos pacientes en el momento actual. BIBLIOGRAFIA 1. - Fisher, RI; Dhalberg, S; Natwani, BN et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell limphoma and marginal zone limphoma (including the mucosa-associated lymphoid tissue and mo0nocytoid B-cell subcategories). A southwest Oncology Group Study). Blood 1995: 85: 1075-82 2. - Zucca, E; Stein, H; Coiffier, B. European Limphoma Task Forse: Report of the workshop on mantle cell limphoma. Ann.Oncol.1994; 5: 507-11. 3. - Khouri, I; Romaguera, J; Kantarjian, H et al. Mantle cell limphoma: Inproved outcome with hyper-CVAD/high dose methotrexate-cytarabine (MTX-ARA-C) followeed by autologous o allogenic stem cell transplantation. Abstract 2642. American Society of Hematology. San Diego 1997. LINFOMA MALT (Linfoma maligno asociado a mucosas) I INTRODUCCION

Los linfomas MALT son linfomas de clulas B del sector marginal en relacin al folculo germinal. En la clasificacin R.E.A.L. se encuentran tres tipos de linfomas que comparten ese origen, pero que se presentan con distintas caractersticas clnicas. Ellos son: 1. los linfomas MALT extraganglionares, 2. los linfomas marginales nodulares o ganglionares y 3. el linfoma esplnico de clulas marginales.

32

1.

Los MALT extraganglionares o de comienzo extralinftico incluyen a los MALT gstricos asociados a un estmulo antignico bacteriano que es el Helicobacter Pylorii (HP); los intestinales conocidos como enfermedad inmunoproliferativa crnica con siglas IPSID, asociados a infecciones bacterianas y parasitarias con produccin inicial de cadenas pesadas IgA; los de tiroides y glndulas salivares con antecedente de tiroiditis autoinmune de Hashimoto y sndrome de Sjgren respectivamente. Se han descripto tambin estos tumores en el pulmn, la piel, mamas, rea ocular, vejiga, rin prstata, vescula biliar, cervix uterino y duramadre.

2. 3.

Los linfomas nodales o ganglionares: comprenden ganglios perifricos y localizaciones similares a linfomas linfocticos y foliculares. Los linfomas esplnicos de clulas marginales tienen posible compromiso medular y de sangre

perifrica con linfocitos de tipo velloso. El tratamiento propuesto es la esplenectoma. En una revisin efectuada con 1.400 pacientes portadores de linfoma, clasificados segn la R.E.A.L(1), los marginales / MALT constituyen el 7.6% de los casos, los marginales nodales 1.8% y el marginal esplnico < 1%.

II. LINFOMAS GASTROINTESTINALES

Los linfomas gastrointestinales (GI) son los linfomas extraganglionares ms frecuentes. Han sido definidos
(2)

como lesiones predominantes GI, con o sin compromiso de adenopatas perifricas ni mediastinales.

Otros autores ampliaron el concepto admitiendo que la enfermedad afecta principalmente algn sitio del tracto GI, pero puede comprometer varios sitios simultneamente. El compromiso ganglionar local se encuentra globalmente en la mitad de los pacientes con linfoma GI. Los linfomas GI han sido clasificados(4) como se detalla a continuacin: Linfoma de clulas B

Linfoma MALT de bajo grado Linfoma MALT de alto grado, con o sin evidencia del componente de linfoma de bajo grado Enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (IPSID), de bajo grado, mixto o de alto grado Linfoma de clulas del manto Linfoma de tipo Burkitt Otros linfomas de bajo o alto grado equivalentes a linfomas ganglionares

Linfomas de clulas T

Linfoma T asociado a enteropata Otros no asociados a enteropata

III. LINFOMA MALT GASTRICO. PRESENTACION CLINICA

Segn una observacin clnica efectuada sobre 143 pacientes

(3)

en que se comparan linfomas MALT de

bajo grado vs MALT de alto grado, surge que la edad de aparicin de ambos tipos es de 56-5716 aos,

33

con predominio masculino y mayor duracin de la sintomatologa previa ( 1646 meses) en los primeros, con prdida de peso comprobable entre el 30 y 60% de los pacientes segn histologa, con similares y frecuentes sntomas de dolor epigstrico y menor proporcin de pirosis, sangrado y vmitos en ambos grupos. Los pacientes no presentaron en esta observacin adenopatas perifricas y se comprob hepatoesplenomegalia en 20% de los pacientes con MALT de alto grado. El H.P. se encontr en el 75% de los de bajo grado y en el 50% de los de alto grado. No resulta til estadificar los linfomas GI de acuerdo a los estadios de Ann Arbor, habindose aceptado en general los siguientes estados: (4)
Estado I: Tumor confinado al tracto GI. Lesin primaria ya sea nica o mltiple. Estado II: Admite extensin a abdomen con compromiso ganglionar.

II1 Compromiso ganglionar local (ganglios paragstricos o paraintestinales) II2 Compromiso ganglionar local distante (ganglios mesentricos plvicos e inguinales) IIE Cuando penetran la serosa y comprometen a los rganos o tejidos (ej: pancretico)
EstadoIV: Compromiso extranodal diseminado, o lesin GI con ganglios Estado III Es omitido porque sus lmites son imprecisos.

retroperitoneales,

supradiafragmticos.

Los linfomas MALT de bajo grado presentan estados I o II1 al diagnstico, en ms del 80% de los pacientes, mientras que la distribucin de los MALT de alto grado muestran que solamente la mitad estn localizados y el resto en estado IV con LDH aumentada en el 30% de estos pacientes y 10% de compromiso de mdula sea. Se observ la presencia de un gamapata monoclonal en el 10% de los pacientes considerados en forma global.
IV. CITOLOGIA Y PATOLOGIA Lesiones gstricas tipo MALT de bajo grado

Las clulas tienen tamao entre pequeo y mediano con citoplasma moderadamente abundantes y ncleos algo irregulares, Se los describe como similares a centrocitos (centrocyte like) Criterios patolgicos(5) La morfologa remeda a las placas de Peyer. Muestran: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Infiltracin epitelial (lesiones linfoepiteliales) Folculos reactivos Clulas de la zona marginal o monocitoides Pequeos linfocitos Presencia de clulas plasmticas Presencia de blastos transformados (centroblastos, inmunoblastos)

Inmunofenotipo: CD5(-), CD10 (-), ciclina D1 (-) Caractersticas genticas: ausencia de rearreglo bcl-1 y bcl-2, con o sin trisoma 3, t(11;18)
Linfoma MALT de alto grado

Es ms frecuente que el anterior y ofrece dificultad para el diagnstico.

34

Diagnstico diferencial con el MALT de bajo grado: requiere la presencia de lesiones linfoepiteliales remanentes y debe evaluarse la proporcin relativa de esas lesiones vs la abundancia de clulas blsticas que debe ser mayor a 10%. Cuando no hay lesiones linfoepiteliales remanentes la histologa se confunde con los linfomas primitivos de clulas grandes. Los linfomas MALT de alto grado muestran frecuentemente una formacin tumoral que penetra la capa muscular y la serosa con extensin abdominal.
V. DIAGNOSTICO

Se hace usualmente por endoscopa gstrica con biopsias mltiples para estudio histolgico. Se ha propuesto (6) un sistema que define en grados de infiltracin para el diagnstico de MALT de bajo grado:
Grado Histolgico 0. Normal 1. Gastritis crnica activa Descripcin

Clulas plasmticas aisladas en la lmina propia Pequeos acmulos de linfocitos en la lmina propia. No hay folculos linfoides ni lesiones linfoepiteliales

2. Gastritis crnica activa

Folculos linfoides prominentes rodeados por manto de clulas plasmticas sin linfoepiteliales

un

lesiones

3. Infiltrado linfoide sospechoso, probablemente reactivo

Folculos linfoides rodeados por pequeos linfocitos que infiltran difusamente la lmina propia y ocasionalmente el epitelio

4.Infiltrado linfoide sospechoso. Probablemente linfoma

Folculos linfoides rodeados por clulas centrocyte-like, que infiltran difusamente la lmina propia y el epitelio en pequeos grupos

5. MALT de bajo grado

Denso infiltrado difuso de clulas linfoepiteliales

centrocyte-

like, en la lmina propia con prominentes lesiones

La ecografa endoscpica ha demostrado ser til para evaluar la extensin en la pared gstrica y la presencia de adenopatas al inicio y en la evolucin de los MALT gstricos de bajo grado (7).
VI. PRONOSTICO

35

Es bueno en los pacientes con linfoma MALT de bajo grado localizados. La sobrevida proyectada a los 5 aos es del 80% con cualquiera de los tratamientos empleados: quimioterapia, radioterapia o ciruga. El pronstico alejado de los pacientes tratados con antibioticoterapia para erradicar el HP no est definido. Los linfomas de bajo grado diseminados y los transformados, tienen pronstico similar a los de los otros linfomas de iguales caractersticas , con muy baja posibilidad de curacin con los mtodos convencionales.

VII: TRATAMIENTO Tratamiento del linfoma MALT localizado:

1.

Debe intentarse la erradicacin del HP con antibioticoterapia: Se indica en pacientes con estado I y consiste en la administracin de amoxicilina (500mg 3 veces /da, metronidazol 400 mg e veces / da, y bismuto 120 mg 4 veces / da u omeprazol 20 mg 2 veces / da durante 14 das)
(8)

. Con este tratamiento se obtiene la erradicacin del HP en aproximadamente

el 80% de los pacientes con regresin de la enfermedad en el 60%. La misma debe comprobarse endoscpicamente e histolgicamente con mucosa gstrica de grado 2 menor. La regresin puede demorarse varios meses, entre 3 y 18 posterioridad tumores slidos. 2. La gastrectoma ha sido abandonada para este tipo de linfoma gstrico y no hay consenso acerca de la superioridad de los beneficios que se obtienen mediante monoquimioterapia, poliquimioterapia y radioterapia en las formas localizadas.
Tratamiento de las formas diseminadas y/o transformadas:
(9)

. Algunos de estos pacientes han presentado con

Con el tratamiento con poliquimioterapias convencionales (COP/CHOP) se obtienen resultados variables, y escasa, si alguna, posibilidad de curacin.
VIII. LINFOMAS MALT (excluidos los gstricos)

A pesar de sus diferentes localizaciones los linfomas MALT extranodales comparten las caractersticas morfolgicas, que incluyen la distribucin de zona marginal, y la composicin morfolgica variable. Predominan los estados localizados IE y IIE con curso clnico favorable. Recientemente se ha publicado una excelente revisin (10).
BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. The non Hodgkin's Lymphomas classification Projet. Blood. Vol 89 N 11; 1997; 3909-3981 Dawson L. y col. Primary malignant lymphoid tumors of the intestinal tract. Report of 37 cases with a study of factors influencing prognosis. British J. Surgery 1961; 49: 80-9 Montalban C., Castrillo J. M. y M. Abraira V y col. Gastric B-cell mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Clinicopathological study and evaluation of the prognostic factors in 143 patients. Annals of Oncology 6 : 355-362 ; 1995. 4. Rohatiner A y col. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classification of gastrointestinal tract lymphoma. Annals of Oncology 5: 397-400; 1994.

36

5. 6.

Harris Nancy and Isaacson Peter. What Are the Criteria for Distinguishing MALT from Non MALT Lymphoma at Extranodal Sites?. Am. J. Clin. Pathol. 1999; 111 (suppl 1) 5.126-5.132 Wotherspoon AC, Doglione C; Diss B.C. Regression of primary low grade B all gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter Pylori. Lancet 1993, 342: 575-2

7.

Levy M., Hammel P., Lamarque D. y col. Endoscopic ultrasonography for the initial staging and follow up in patients with low grade gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue treated medically. Gastrointestinal Endosc. 1997; 46 (4) 328-33

8.

Roggero E; Zucca E; Pinotti y col. Eradication of Helicobacter Pylori Infection in Primary LowGrade Gastric Lymphoma of Mucosa Associated Lymphoid Tissue. Ann. Intern. Med. 1995 ,122: 767-769

9.

Zucca E; Roggero E. Biology and treatment of MALT lymphoma. The State of the Art in 1996. Annals of Oncol. 7; 787-792, 1996

10. Burke J. Are There Site-Specific Differences Among the MALT Lymphoma-Morphologyc-Clinical ?.Am. J. Clin. Pathol. 1999; 111 (Suppl. 1) S 133- S143

LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL) Los LDCG de estirpe B estn constitudos por clulas linfoides grandes transformadas, que tienen un ncleo que mide por lo menos el tamao de un linfocito normal. El ncleo tiene generalmente cromatina vesiculosa, nucleolos destacados, citoplasma basfilo, y una fraccin de proliferacin moderada a alta. Las clulas grandes son clivadas o no. En la actualidad se incluye en este subtipo histolgico al antiguamente llamado Linfoma difuso mixto, en el que se observan clulas de menor tamao, adems de las clulas grandes descriptas. Cuando un tumor contiene 90% o ms de inmunoblastos se lo llama Linfoma IBL. La diseminacin del LDCG es bsicamente por va hematgena, por lo que la estadificacin en estados clnicos de Ann Arbor es insuficiente como criterio pronstico. El ndice pronstico internacional o IPI permite, de una manera sencilla y aplicable en nuestro medio, delinear subgrupos pronsticos y definir una estrategia teraputica sobre bases ms racionales. La biopsia de un ganglio comprometido es mandatoria, y permite realizar estudios histolgicos y de inmunohistoqumica adecuados. El exmen del inmunofenotipo bsico incluye los siguientes anticuerpos monoclonales: CD 45 (antgeno comn leucocitario), CD 45RO (Pan T), CD 19-20 (B), EMA (antgeno epitelial de membrana), Vimentina, CD 15, y CD 30. La determinacin de bcl 2 por inmunohistoquimica tiene relevancia pronstica.

37

La estadificacin inicial de estos pacientes incluye una historia clnica completa con un exmen fsico minucioso.

Estudio de laboratorio debe incluir:

Hemograma, eritrosedimentacin, glucemia, uricemia, creatinina srica, uremia, hepatograma, FA, GOT, GPT, LDH, beta 2 microglobulina srica, HIV, proteinograma, ionograma, calcemia y orina con sedimento.

Estudios de imgenes basales

Rx Trax, TAC de trax, abdomen y pelvis con contraste. Centelleografa con 300 mBecquerel de SPECT, para pacientes includos en protocolos clnicos. La TAC ayuda a definir topogrficamente las lesiones mientras que la centelleografa permite caracterizar la avidez por el
67 67

Ga con

Ga de una masa linfomatosa. Esta caracterstica ser muy til al

67

estudiar la enfermedad residual. En realidad, ms del 90 % de los LDCG son vidos de este estudio es importante en los pacientes que tienen masa residual tomogrfica. La resonancia nuclear magntica se emplea en presentaciones particulares como hueso o SNC.

Ga, por lo que

Biopsia doble de mdula sea con trocar de tipo Jamshidi, debe efectuarse en todos los pacientes:
Durante la evolucin se reestadifica al paciente 4-6 semanas despus de haber completado la primera lnea de tratamiento, con los mismos exmenes que se utilizaron inicialmente. Hay estudios clnicos en curso que evalan a los pacientes al promediar el tratamiento (post 4 curso), ya que la persistencia de enfermedad tendra valor pronstico. Sin embargo existe un nmero de pacientes que se llaman respondedores lentos, los que deben diferenciarse de los resistentes primarios. Para los primeros la primera lnea de quimioterapia es probablemente suficiente, los segundos deben recibir tratamiento de rescate que generalmente incluye dosis mieloablativas de Qumioterapia /Radioterapia y TAMO (transplante autologo de MO). En la primera evaluacin al terminar el tratamiento puede evidenciarse en la TAC una masa residual, el
67

Ga con 10 miliCuries con SPECT permite diferenciar linfoma residual de lesiones cicatrizales.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PRECOZ O LOCALIZADA ESTADIOS I Y II A, SIN ENFERMEDAD VOLUMINOSA. En la dcada del 70 la introduccin de las antraciclinas en las combinaciones utilizadas para los LDCG permiti, con protocolos como CHOP, la curacin de un 30 % de los enfermos. La incorporacin de otras drogas en tratamientos de primera lnea, tales como methotrexate, etopsido o bleomicina (en esquemas como MACOP-B o ProMACE-CytaBOM), no ha sido superior al CHOP en el estudio randomizado del SWOG. En ste estudio la sobrevida (SV) del 45 % a 4 aos, fue similar para todos los pacientes includos, sin diferencia significativa entre los diferentes esquemas teraputicos.

38

En los ltimos 20 aos el estudio de factores pronsticos en el LDCG ha permitido delinear subgrupos de pacientes con diferentes grados de riesgo. La enfermedad nodal y localizada (estados I y II A sin enfermedad voluminosa) constituye un grupo de pacientes con un particularmente buen pronstico. Con tres cursos de CHOP y RT en campos comprometidos en dosis de 3.000 rads , 85 % de los pacientes obtienen RC prolongada. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O DESFAVORABLE ESTADIOS III Y IV. El ndice pronstico internacional (IPI), utilizando una combinacin de parmetros sencillos permite definir una proporcin de pacientes de buen pronstico y que con CHOP tendran una SV del 60-75 % a 4 aos. Estos cinco parmetros son: -Edad >60 aos -Performance status > 2 -LDH normal o anormal -N de sitios de compromiso extranodal > 2 -Estadios I-II vs III-IV El IPI combina esos parmetros y define cuatro grupos de riesgo: bajo (0-1), intermedio bajo (2),

intermedio alto (3), y alto (4 y 5).

Los pacientes con LDCG que tienen bajo riesgo por el IPI slo deberan recibir 8 cursos de CHOP de manera reglada; en cambio los de alto riesgo, que slo tienen una SV del 25 % a 4 aos, deben ser includos en protocolos de estudio que contemplen posibilidades teraputicas ms agresivas en la primera lnea de tratamiento. En ste sentido el BALG ha iniciado el protocolo LNH-98, que es un estudio piloto e incluye el trasplante autlogo de mdula sea en la primera lnea de tratamiento, en los pacientes con IPI

intermedio alto o alto.

Los pacientes en ste protocolo reciben quimioterapia con tres diferentes esquemas: 1) ProMACECytaBOM, 2) ESHAP, y 3) Hyper-CVAD. Se realiza despus de esta ltima quimioterapia la criopreservacin de "stem cells" perifricas y se procede al TAMO en aquellos pacientes que estn en remisin. Los resultados de este ensayo fase II permitirn establecer las bases para un estudio controlado. TRATAMIENTO DE RESCATE: El protocolo PARMA ha demostrado que en los pacientes con LDCG, que tienen una recada quimio o radiosensible , el TAMO produce 40 % de RC a 4 aos. Estos resultados son claramente mejores que el 12 % de SV a 4 aos que se obtiene con esquemas tipo DHAP ( Dexametasona, Mega Ara-C , cis Platino). Las recadas post-TAMO tienen un pronstico ominoso; no se ha descripto ningn rgimen satisfactorio de rescate en este contexto. El BALG tiene el protocolo fase II: Paclitaxel , Topotecan, y G-CSF (PAC-TOP). La tolerancia limitada de stos pacientes a las drogas mielosupresoras y la resistencia de la enfermedad a los tratamientos convencionales ensombrecen las posibilidades de un nuevo rescate efectivo de stos pacientes. BIBLIOGRAFIA

39

1- Harris NL,Jaffe ES ,Stein H et al A revised European American classification of lymphoid neoplasms A proposal from the International lymphoma study group. Blood 84:1361-1392,1994 2- A clinical evaluation of the International lymphoma study group classification of non Hodgkins lymphoma The non Hodgkins lymphoma classification project Blood 89:3909-3918,1997 3- Horning SJ,Gascoyne RD,Fisher R Large cell lymphoma:Lets CHOP down barriers to progress. Educational book of the Annual meeting 1999 of the Am.Soc.Clin Oncol,p:319 4- Shipp M, Harrington DP, Klatt MM et al Identification of major prognostic subgroups of patients with large-cell lymphoma treated with M-BACOD or m-BACOD Ann Intern Med 104:757-765,1986 5- Fisher R, Miller T, Dana B et al Sowth West Oncology group ,clinical trials for Intermediate and high grade non Hodgkins lymphomas. Semin.Hematol 24:21-25,1987 6- Fisher R,Gaynor E, Dahlberg S et al Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non Hodgkins lymphoma. N.Engl.J.Med 328:1002-1006,1993 7- The International non Hodgkins lymphoma prognostic factor project: A predictive model for aggressive non Hodgkins lymphoma N.Engl J Med 329:987-994,1993.

LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO

Los Linfomas no Hodgkin (LNH) de bajo grado se caracterizan por presentar un cuadro clnico de
escasa agresividad y evolucin lenta, que permite larga sobrevida.

40

La mayora de los pacientes tiene una evolucin fatal dentro de los 10 a 12 aos desde el diagnstico, presentando un promedio de 3 recadas sensibles al tratamiento, luego de las resistencia a los mismos o la transformacin en formas histolgicas agresivas. cuales sobreviene la

Clasificacin de la Frmula de Trabajo (Working Formulation, WF), reconoca tres tipos: -Linfoma a linfocitos pequeos -Linfoma folicular de pequeas clulas clivadas -Linfoma folicular mixto, de clulas pequeas y grandes Clasificacin REAL (1994) incluye las siguientes variedades: -Linfoma linfoctico de clulas pequeas (equivalente a leucemia linftica crnica B, LLC B) -Linfoma folicular: Grado I pequeas clulas
Grado II mixto Grado III grandes clulas

-Linfoma linfoplasmocitoide -Linfoma del manto -Linfoma B de zona marginal:

Nodal: linfoma B monocitoide

Extranodal : linfoma MALT Clasificacin de la WHO (World Health Organization,1998)

Est basada en los mismos principios, y es muy similar a la REAL, reemplaza la denominacin de linfoma plasmocitoide por linfoplasmoctico, e incluye a los linfomas B de zona marginal esplnicos. ETIOPATOGENIA Casi la totalidad de los LNH de bajo grado son proliferaciones B monoclonales que expresan una inmunoglobulina idiotpica en la superficie celular.

Los linfomas foliculares se originan en el centro del folculo linfoide ; su inmunofenotipo es pan B+,
CD5-, CD10 +/-. El 90 % presenta una traslocacin caracterstica: 14;18, que produce la aposicin del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el oncogn bcl-2. Esto conduce a la sobreexpresin de la protena bcl-2, causante de la supresin de la apoptosis fisiolgica. La t (14:18) ha sido descripta en sujetos normales, en hiperplasias linfoides benignas y en otras neoplasias, como el cncer de pulmn de clulas pequeas, por lo que se considera que deben asociarse otras alteraciones citogenticas para la produccin del linfoma. Cuando se produce la transformacin a histologas agresivas se observan otras alteraciones, como la desregulacin del oncogn c-myc, cambios en el bcl-2, estimulacin del antgeno CD40.

El linfoma de clulas del manto tiene origen histolgico en el manto del folculo.
Su inmunofenotipo es pan B+, CD5+, CD10-, CD23-. La alteracin citogentica caracterstica es la traslocacin 11;14. La biologa molecular detecta una sobreexpresin del bcl 1/ciclina D1.

41

Los linfomas de zona marginal tipo MALT se localizan en el tejido linfoide asociado a mucosas, se
originan en la zona marginal del folculo. Su inmunofenotipo es pan B+, CD5-, CD23-, y SIg+ (inmunoglobulinas de superficie). El examen citogentico puede presentar trisoma 3 18 , t(11;18). EPIDEMIOLOGIA Los LNH presentan un aumento continuo, tanto en los relacionados a infeccin por HIV como en los no vinculados a una inmunodeficiencia. En USA la tasa anual de incidencia es de 15 casos cada 100 000 habitantes, con un incremento sostenido del 3 al 5 % anual desde 1970. El 30 a 40 % de los casos corresponde a linfomas de bajo grado. Este aumento slo es equiparado por el melanoma de piel y el cncer de pulmn en la mujer. Se reconocen como factores de riesgo las inmunodeficiencias congnitas o adquiridas, la exposicin a ciertos herbicidas y pesticidas, solventes orgnicos (benceno), tabaco y a las tinturas oscuras de cabello. Se han descripto variaciones de la distribucin geogrfica de las distintas variedades de LNH. Los linfomas foliculares son ms frecuentes en USA, Londres y Ciudad del Cabo, y tienen menor incidencia en poblaciones asiticas y pases en desarrollo. DIAGNOSTICO Se establece por biopsia de un ganglio linftico, mdula sea y/o territorio extraganglionar comprometido. En el caso de localizaciones intratorcicas o intraabdominales se recurre a la puncin biopsia bajo control tomogrfico o ecogrfico, y en caso de no obtenerse material adecuado se realizan tomas endoscpicas o quirrgicas. El empleo de diversos mtodos de estudio ha permitido la deteccin del exceso clonal y la definicin con mayor exactitud de los subtipos histolgicos, incluyen: Anlisis de marcadores de superficie, por inmunohistoqumica y/o citometra de flujo. Investigacin del rearreglo de los genes de inmunoglobulinas. Southern blotting. PCR (reaccin en cadena de la polimerasa). Citogentica.

Los estudios citogenticos y de Southern blotting tienen una sensibilidad aproximada del 1% para la deteccin de clulas neoplsicas, mientras que la PCR permite detectar una clula anormal en 100 000 clulas.

Mtodos de estadificacin clnica comprenden:

Examen hematolgico. Perfil humoral, con investigacin de la funcin renal y heptica. Marcadores de actividad tumoral, como la LDH y la beta-2-microglobulina. Biopsia de mdula sea coxal. Radiocardiograma en reposo. TAC de trax, abdomen y pelvis. Segn la sintomatologa del paciente se incluyen otras localizaciones: cerebro, macizo facial, etc.

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Centellograma con galio 67 (8 a 10 mCu), complementa las imgenes tomogrficas y es de utilidad para el seguimiento luego del tratamiento. La resonancia magntica nuclear (RMN) es el mtodo de eleccin en localizaciones como sistema nervioso central y tejido seo. Se han incorporado otras tecnologas, como el centellograma con MIBI, que permite detectar las reas de mayor flujo sanguneo y el PET (tomografa de emisin de positrones) con FDG (2-fluoro-2deoxi-D glucosa), que produce imgenes de la actividad tisular glicoltica (aumentada en los tejidos neoplsicos).

CUADRO CLINICO La forma habitual de presentacin es el aumento de tamao de los ganglios linfticos en las zonas cervical, axilar, inguinal y abdominal. La localizacin intratorcica y el compromiso extranodal son mucho menos frecuentes que en los linfomas agresivos. La presencia de sntomas B se encuentre slo en el 15% a 20% de los casos y asociado a enfermedad voluminosa. La historia natural de la enfermedad es poco influenciada por los tratamientos, la sobrevida media es de 7 a 9 aos, sin meseta en las curvas de sobrevida ; una caracterstica de su evolucin son las remisiones espontneas. La transformacin en histologas agresivas est relacionada con el tiempo de evolucin, es del 10% de riesgo a los 5 aos y cercano al 40 % a los 10 aos. Se presenta por igual en pacientes tratados o no de inicio. Est asociada a una rpida progresin con una expectativa de vida menor de un ao. Al diagnstico el 60% a 80 % de los pacientes presentan estados III o IV. El compromiso de mdula sea est relacionado con el subtipo histolgico, es ms frecuente en los linfomas de pequeas clulas (70%) que en los foliculares (30%). Algunos de los subtipos histolgicos presentan caractersticas propias:

Linfoma de clulas del manto

Predomina en sexo masculino, mayores de 50 aos, con afectacin generalizada de diversos grupos ganglionares, hepatoesplenomegalia e infiltracin de mdula sea. La presencia en sangre perifrica de las clulas del linfoma lleva al diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica. La participacin extranodal es frecuente (25%), en general gastrointestinal. Su curso clnico es agresivo, con una sobrevida media de 30 a 40 meses.

Linfoma de zona marginal 1. Linfomas MALT.

El representante tpico es el localizado en el tejido linfoide del intestino, extendido desde el yeyuno al recto, luego el concepto se ampli a otras localizaciones, como estmago, tiroides, pulmn, glndulas salivares, mama, anexos oculares, etc. Se considera que el estmulo antignico crnico es uno de los factores desencadenantes de su formacin. El MALT gstrico est asociado en el 90 % de los casos a la infeccin por Helicobacter pylorii; en estados localizados (I E) la erradicacin del germen con tratamiento antibitico ha permitido la remisin del linfoma.

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2.

Linfoma B monocitoide.

Se presenta con predominio femenino, edad media 65 aos. Las localizaciones ms frecuentes son los ganglios de cabeza, cuello, en especial los parotdeos e intraparotdeos. Se asocia a enfermedades autoinmunes como el Sjgren. Su curso clnico es indolente y poco agresivo. Existe una relacin directa entre este linfoma y el MALT. Las adenopatas presentes en los MALT son idnticas a las del linfoma B monocitoide, y a la inversa las localizaciones extranodales de ste tienen caractersticas MALT. TRATAMIENTO El carcter crnico e indolente de la mayor parte de este grupo de patologas determin que en varios centros mdicos plantearan la alternativa de no iniciar tratamiento en las etapas iniciales, manteniendo una conducta expectante y control peridico. Son indicaciones para el inicio de tratamiento: el compromiso de rganos vitales, adenopatas que causen molestias, progresin en extensin, mdula sea muy infiltrada, sntomas B, voluntad del paciente. De acuerdo al cuadro clnico y condiciones del paciente, y a la extensin y caractersticas del proceso, se han utilizado diversas alternativas teraputicas.

1. Monoquimioterapia:
La droga clsica, an en vigencia, es el clorambucilo, con o sin el agregado de corticoides. Se emplea a la dosis de 1 a 2 mg /kg, dividido en 4 a 5 das, cada 4 semanas. Por su buena tolerancia est indicado en especial en pacientes aosos.

2. Poliquimioterapia:
El protocolo clsico es el COP ( ciclofosfamida 600 mg/m2 iv da 1 + vincristina 1,4 mg/m2 iv, da 1 + prednisona 40 mg/m2, das 1 a 5, oral.). Se repite cada 3 a 4 semanas. El agregado de antraciclinas no ha demostrado mejores respuestas.

3. Anlogos de las purinas:

Este nuevo grupo de agentes se caracteriza por su efectividad en procesos linfoproliferativos crnicos. Comprende las siguientes drogas y esquemas de administracin: Cladribine (2-CDA) : 0,1 mg/kg/da x 7 das en infusin continua, 0,12- 0,14 mg/kg/da x 5 das, infusin iv de 3 a 5 horas. Fludarabina: 25 mg/m2/da x 5 das, infusin iv de 30 a 60 minutos. Pentostatina (DCF): 4 mg/m2, infusin iv rpida, semanal.

La fludarabina, en pacientes sin tratamiento previo, obtuvo tasas de respuesta del 60% al 80 %, y del 30% al 60 % en los ya tratados, con 50 % de remisiones completas. Presentaron mejores respuestas los linfomas foliculares que los difusos. A los efectos de potenciar la accin de la fludarabina se la asoci con otras drogas:

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Fludarabina Mitoxantrona

25 mg/m2 iv das 1 a 3 10 mg/m2 iv da 1

Dexametasona 20 mg/m2 das 1 a 5, iv /oral. Fludarabina 25 mg/m2 iv das 1 a 3

Otra asociacin es con ciclofosfamida: Ciclofosfamida 200 mg/m2 iv das 1 a 3

4. Altas dosis de quimioterapia:

La caracterstica tendencia a recidivar de los linfomas de bajo grado, a pesar de buenas respuestas iniciales, llev a considerar intentos terapeticos agresivos, en especial en los pacientes ms jvenes. El empleo de altas dosis de quimioterapia, con el soporte de mdula sea y/o clulas progenitoras de sangre perifrica ha permitido alcanzar resultados alentadores, con obtencin de remisiones clnicas y moleculares( desaparicin del bcl-2). La particular biologa de estos procesos y su larga evolucin natural no permiten an obtener conclusiones definitivas acerca de la real eficacia de estos mtodos, cuya aplicacin est limitada por el grupo etario a que pertenece gran parte de los pacientes.

5. Terapias biolgicas:
-

Alfa interfern: su empleo en asociacin con quimioterapia demostr para algunos autores resultados
favorables en la prolongacin del perodo libre de sntomas, pero no de la sobrevida total.

Anticuerpos monoclonales: el anticuerpo monoclonal quimrico anti CD20 (Rituximab) ha sido

empleado en pacientes recados y/o refractarios, y demostr su eficacia aun en pacientes con factores pronsticos adversos o con escasa reserva medular. Se obtuvieron mejores respuestas en linfomas foliculares que en los de linfocitos pequeos. Se encuentra en estudio su asociacin con quimioterapia. Otros ensayos terapeticos emplean anticuerpos monoclonales combinados con toxinas o

radioistopos.

6. Otros nuevos agentes teraputicos, en evaluacin:

Taxanos: paclitaxel, docetaxel. Inhibidores de la topoisomerasa: topotecan, irinotecan, camptotecina. Suramina, briostatina. Vinorelbine. Se ha planteado la necesidad o no de la obtencin de una remisin molecular para asegurar la total erradicacin de la enfermedad. Si bien las mejores respuestas a largo plazo se encuentran en los pacientes que la logran, se ha demostrado la persistencia de la alteracin molecular en pacientes en remisin clnica prolongada y luego de transplante de mdula sea.

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Linfoma de

Linfoma

Linfoma de

Linfoma de manto

Linfoma del plasmoctico

linfocitos pequeos folicular

zona marginal Clulas

Inmunofenotipo

Citogentica

t(14;18)

t(11;14)

CD5

positivo

negativo

negativo

Positivo

negativo

Estadio

Usualmente Diseminado, con MO+

Usualmente diseminado

Maltomas Localizados B monocitoide generalizado

Usualmente Diseminado Con MO+

Usualmente Diseminado Con MO+

Elevacin LDH

41%

30%

40%

40%

15%

Sntomas B

33%

28%

MALT: 28% Nodal: 37%

28%

13%

Mdula sea

72%

42%

MALT:14% Nodal: 32%

64%

73%

Curable con QT

no probable

no probable

no probable

no probable

no probable

Sobrevida a 5 Aos

65%

72%

80%

30%

63%

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BIBLIOGRAFIA 1- Foussard C., Desablens B.,Sensebe L., Francois S. et al. Is the International Prognostic Index for aggressive lymphomas useful for low grade lymphoma patients? Annals of Oncology 8, Suppl 1,49-52,1997. 2- Lister T.A. Follicular lymphoma: Grounds for optimism. Annals of Oncology 8, Suppl. 1, 89-92, 1997. 3- McLaughlin P., Hagemeister FB., RomagueraJE et al. Fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone. An effective new regimen for indolent lymphoma. L Clin Oncol 14:1262, 1996. 4- Portlock C. Management of the Low grade non Hodgkins lymphoma. Seminars in Oncology.vol 17 1, 51-59,1990. 5- Isaacson PG. The MALT lymphoma concept updated. Ann Oncol,6: 319-320,1995. 6- Fisher RI., Dahlberg S., Nathwani BN, Banks PM et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell lymphoma and Marginal zone lymphoma: a Southwest Oncology Group study. Blood 85:1075-82, 1995. 7- Garcia Conde J., Cabanillas F. Mantle cell lymphoma. A new lymphoproliferative entity. Ann Oncol 6:305-307, 19958- Anderson JR, Armitage JO, Wesenburger DD. Epidemiology of the Non Hodgkins Lymphomas. Distribution of the major subtypes differ by geographic locations. Annals of Oncology, 9:717-20,1998. 9- Armitage JO, Weisenburger DD. New Approach to classifyng Non Hodgkins lymphomas. Clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol. Vol 16- N 8, 2780-2795, 1998.

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MICOSIS FUNGOIDE - SNDROME DE SZARY La Micosis Fungoide (MF) y el Sndrome de Szary (SS)son dos tipos de enfermedades cutneas, estrechamente relacionadas que constituyen la gran mayora de los linfomas a clulas T de la piel . El trmino linfomas cutneos a clulas T designa a un grupo de neoplasias originadas en los linfocitos T establecidos en la piel, que expresan el antgeno helper CD4. Ambas entidades muestran considerables variaciones tanto en sus caractersticas clnicas, como en su apariencia histolgica, inmunofenotipo y linfomas, ha pronstico. La aplicacin de los anticuerpos monoclonales en el diagnstico de los diagnsticos clsicos de MF y SS. Estos tumores, que presentan caractersticas clnicas e histolgicas heterogneas y sus diferentes y, en ocasiones confusas terminologas, han causado desconcierto entre Patlogos, Hematlogos e incluso entre los mismos Dermatlogos. El fenotipo inmunolgico caracterstico expresa los marcadores de las clulas T maduras (CD3+, CD5+, CD4+) careciendo habitualmente de expresin de CD7. Entre las crecientes clasificaciones de los linfomas primarios de la piel, la del EORTC resulta interesante ya que intenta adjudicar un factor pronstico a las variantes histolgicas, subclasificndolas en indolentes y agresivas. Cuadro 1. Clasificacin de los Linfomas Cutneos T

posibilitado el reconocimiento de un creciente nmero de cuadros que no cumplen con los criterios

Indolentes: Micosis Fungoide

Reticulosis Pagetoide Linfoma T Cutneo Anaplsico a Grandes Clulas CD30+

Papulosis Linfomatoide Agresivos: Sndrome de Szary Linfoma Cutneo T a Clulas Grandes CD30Linfoma Cutneo Inmunoblstico Pleomrfico. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha elaborado una clasificacin tentativa de las neoplasias a clulas T, agrupndolas acorde a su distribucin en: -Predominantemente leucmicas (diseminadas) -Predominantemente ganglionares -Predominantemente extranodales. (Dentro de estas ltimas se ubican las entidades que nos ocupan en esta actualizacin.)

Cuadro 2. Nueva Clasificacin OMS de los Linfomas T perifricos y NK( Tentativa) Predominantemente Extranodales

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Micosis Fungoide Sndrome de Szary

Desrdenes Linfoproliferativos Primarios T Cutneos CD 30+ Paniculitis Subcutnea Linfoma T smil

Linfoma T NK, tipo nasal Linfoma T intestinal con enteropata Linfoma T / Hepatoesplnico La clasificacin por estados clnicos de Ann Arbor, utilizada para los linfomas nodales, resulta inapropiada para estadificar los linfomas cutneos. Un comit encargado de la clasificacin y estadificacin de estas entidades propuso en 1979 el sistema TNMB (T: tumor, N: ganglios, M: metstasis, B: sangre perifrica). Esta clasificacin toma en cuenta el rea de piel afectada, la presencia de adenopatas involucradas, la invasin visceral extracutnea y la deteccin de clulas atpicas en la sangre perifrica.

Cuadro 3. Clasificacin por estadios para Linfomas Cutneos T (piel) T1 T2 T3 T4

Placas limitadas, ppulas o lesiones eczematosas que afectan < 10% de la piel. T1 con afeccin > 10% de la piel. Tumores. Eritrodermia generalizada.

N ( ganglios) N0 N1
Ausencia de adenopatas. Presencia clnica de adenopatas.

N1o Biopsia no realizada. N1n Biopsia normal. N1r Biopsia con cambios reactivos. N1d Linfadenitis dermatoptica. N2 N3
Ausencia clnica de adenopatas, pero biopsia ganglionar positiva para linfoma. Adenopatas ostensibles con biopsia positiva para linfoma.

M (Enfermedad visceral) Mo M1
Ausencia de lesiones viscerales extracutneas. Enfermedad visceral comprobada por histologa.

B (Sangre perifrica) B0 < de 5% de clulas atpicas en sangre perifrica. B1 > de 5% de clulas atpicas circulantes.

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MICOSIS FUNGOIDE La Micosis Fungoide es una enfermedad poco frecuente con una tasa de incidencia en USA de 0.23 x 100 000 habitantes por ao. Sin embargo, representa ms de la mitad de los linfomas cutneos. Todos los grupos etarios pueden ser afectados, pero la mayor incidencia se observa entre la 4ta. y 6ta. dcada de la vida; la relacin V/ M es 2:1. Las lesiones que suelen evolucionar en tres etapas clnicas: manchas eritematosas, placas y tumores, muestran predileccin por zonas de piel no expuestas como el tronco y los miembros inferiores. Con frecuencia las nalgas son el sitio de comienzo de la MF y el prurito, que incluso puede preceder a la lesin cutnea es el sntoma habitual. Las manchas de color rojizo, son asimtricas y de bordes irregulares. Las placas de morfologa y color similar presentan tambin induracin cutnea. Ambas lesiones pueden estar presentes al mismo tiempo. Las lesiones pueden crecer lentamente y en ocasiones tornarse atrficas. A medida que la enfermedad progresa, se observan gran nmero de placas intensamente pruriginosas e induradas con la aparicin de ndulos redondos o irregulares de color marrn, frecuentemente ulcerados. La degeneracin mucinosa de los folculos pilosos conduce a la alopecia de las zonas de piel involucradas. Diagnstico histolgico: Puede resultar difcil sobre todo en los estados tempranos. En la epidermis, se suele observar hiperqueratosis y paraqueratosis, acompaadas por diferente intensidad de infiltrados linfocitarios que, partiendo de la dermis superficial, se extienden a la dermis profunda comprometiendo a las glndulas anexas. Pueden encontrarse linfocitos en la epidermis; cuando se agrupan constituyen los denominados seudoabcesos de Pautrier. Al igual que en el resto de los linfomas T, es posible ver un incremento de vnulas epitelioides en relacin con el infiltrado. Los elementos linfoides muestran una caracterstica morfologa cerebriforme de su contorno nuclear, cuando se visualizan al microscopio con objetivo de inmersin. Con la progresin al estado de tumor, densos infiltrados ocupan toda la dermis extendindose al subcutneo. Aproximadamente el 70% de los pacientes en estado de tumor exhiben transformacin histolgica a un linfoma T de alto grado. En los estados avanzados la ulceracin y/o la necrosis de las lesiones pueden complicar el diagnstico histolgico. Es necesario acotar que el 50% de los casos de transformacin ocurren en territorios extracutneos viscerales o ganglionares. SNDROME DE SEZARY Esta enfermedad caracterizada por eritrodermia generalizada descamativa, acompaada por liquenificacin y edema, puede complicar el curso evolutivo de una MF (15% de los casos ) o presentarse de inicio en un paciente sin antecedentes de MF. La mayor parte de los pacientes son varones que se encuentran entre la 6ta. y 7ma. dcada de la vida. La alopecia y los cambios distrficos en los anexos cutneos son comunes. La piel se encuentra engrosada sobre todo en las regiones acras. El diagnstico se basa en una trada caracterstica constituida por: eritrodermia pruriginosa, adenopatas y la presencia de ms de 10% de clulas mononucleares atpicas en la sangre perifrica. Es necesario destacar que el recuento de leucocitos no siempre se encuentra elevado y en ocasiones se debe recurrir a la concentracin de clulas con citocentrfuga o al anlisis del buffy coat para su demostracin.

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Diagnstico histolgico:
La mayora de los autores coinciden que no existen diferencias entre el cuadro histolgico de la MF y el SS. Las clulas patognomnicas encontradas tanto en las lesiones cutneas como en la sangre perifrica son indistingibles de las de la MF. Existen 2 variantes caracterizadas por diferente tamao: las grandes (12 - 14 mu de dimetro) y las pequeas (8-10 mu de dimetro). El clsico aspecto cerebriforme se debe a las profundas indentaciones y plegamientos que semejan circunvoluciones cerebrales. La sensacin cuando se observan al microscopio ptico es que el ncleo debe plegarse para adaptarse a un citoplasma incontinente. TRATAMIENTO : En general el hematlogo recibe al paciente en estados avanzados ya que en los estados iniciales el paciente es asistido por los dermatlogos Estado III: eritrodermia generalizada sin compromiso ganglionar histolgico. Sndrome de Szary: eritrodermia, linfadenopata y clulas atpicas circulantes. (1) Fotofresis (2) Si la enfermedad progresa o no hay respuesta (3) Si la enfermedad progresa: a) Terapias paliativas PUVA MN tpica Interfern alfa Quimioterapia sistmica Estado IV: Compromiso ganglionar histolgicamente demostrado b) Protocolos experimentales Fludarabina Anticuerpos monoclonales Transplante de mdula sea Metotrexato + Fotofresis

Tratamientos paliativos:
1) Interfern alfa o quimioterapia sistmica. 2) Radioterapia localizada a enfermedad cutnea. 3) Fotofresis (no hay buena respuesta con compromiso ganglionar). 4) Retinoides o protocolos experimentales. Estado IVb: Compromiso visceral.

Tratamientos paliativos:
1) Quimioterapia sistmica. 2) Interfern, retinoides, protocolos experimentales.

Tratamientos complementarios:
Prurito o piel seca: emolientes, esteroides tpicos, analgsicos, antihistamnicos. Infecciones secundarias por ulceracin de las lesiones: antibiticos.

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No existen en la actualidad trabajos prospectivos en nuestro medio que incorporando un nmero suficiente de pacientes permitan arribar a conclusiones valederas. Resultara indispensable que Dermatlogos, Patlogos y Oncohematlogos formen un grupo de trabajo en nuestro pas a fin de obtener un mejor conocimiento sobre el manejo de estos linfomas cutneos. MIELOMA MULTIPLE DEFINICION: El Mieloma mltiple (MM) es una neoplasia de linfocitos B normalmente comprometidos con la produccin de inmunoglobulinas. Se caracteriza por infiltracin plasmocitaria de mdula sea (MO), produccin y secrecin (99% de los casos) de una inmunoglobulina monoclonal completa o fraccin de la misma, identificable y mensurable en suero y/u orina mediante electroforesis. El cuadro clnico incluye lesiones seas, anemia, insuficiencia renal e infecciones recurrentes. EPIDEMIOLOGIA: En EE.UU. la incidencia es de 4-5 cada 100.000 hab/ao en caucsicos (el doble en raza negra), y representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatas malignas. No existen datos sobre incidencia en nuestro pas. Predomina ligeramente en varones, y la edad media de aparicin es de 62 aos. Es rara antes de los 40 aos (3%). DIAGNOSTICO: Se utilizan comnmente los Criterios Diagnsticos del Chronic leukemia-myeloma task force (1973):

Criterios mayores:
I. Plasmocitoma en el tejido biopsiado. II. Plasmocitosis en mdula sea mayor del 30% III. Pico monoclonal: IgG>3.5 g/dl, IgA>2g/dl, o ms de 1g/24 hs de cadenas livianas en orina.

Criterios menores:
a) Plasmocitosis en MO entre 10 y 30% b) Pico monoclonal <3.5 g/dl de IgG, <2g/dl de IgA. c) Lesiones osteolticas sin otra causa que las justifiquen. d) Reduccin de las Ig normales: IgM <50mg/dl, IgA <100 mg/dl, o IgG <600mg/dl

Diagnstico: requiere como mnimo (en pacientes sintomticos y con enfermedad progresiva):
1 criterio mayor + 1 menor, 3 criterios menores (deben incluir a + b) Ej: 1. I + b, I + c, I + d (I + a no suficiente) 3. III + a, III + c, III + d 4. a + b + c, a + b + d 2. II + b, II + c, II + d

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Kyle (1992) ha propuesto Criterios mnimos para el diagnstico de MM: - Ms de 10% de clulas plasmticas en MO o plasmocitoma en biopsia, ms uno de los siguientes: 1) 2) 3) pico monoclonal en suero ( usualmente > 3 g/dl) pico monoclonal en orina lesiones osteolticas

Estos hallazgos no deben estar relacionados a: carcinoma metastsico, linfoma, enfermedad del tejido conectivo, o infeccin crnica. Adems, el paciente debe presentar cuadro clnico habitual de MM. FORMAS CLINICAS: Adems de la forma clsica, el MM puede presentarse en otras variantes menos frecuentes: 1)

Mieloma indolente (MI) y Smoldering multiple myeloma (SMM)

Los dos cuadros son similares y corresponden a pacientes que cumplen criterios diagnsticos de MM, pero presentan baja masa tumoral y enfermedad estable, en ocasiones por varios aos. Es importante su deteccin debido a que estos pacientes no deben ser tratados hasta demostrar actividad de enfermedad.

Criterios diagnsticos del MI:

Criterios diagnsticos del SMM:

-Componente M: IgG >3.5g/dl, IgA >2g/dl en orina > 1g/da -Plasmocitosis MO: 10-20% -Sin lesiones seas - Sin anemia, insuf. renal o hipercalcemia

-Componente M: IgG< 7g/dl, IgA< 5g/dl en orina < 1g/da -Plasmocitosis MO: 20-30% -2 a 3 lesiones lticas pequeas (sin fracturas compresivas) -Anemia leve (> 10g/dl) -Sin hipercalcemia, insuf. renal o infecciones

2) Mieloma a focos mltiples

No presenta infiltracin generalizada de MO inicialmente.

3) M. osteoesclertico (POEMS) 4) Mieloma no secretor

Representa el 1-2% del total de los MM. En esta variante, no se detectan componentes M en suero u orina por falta de produccin o secrecin de inmunoglobulinas o cadenas livianas. Su confirmacin

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diagnstica requiere efectuar tcnicas de inmunofluorescencia o inmunomarcacin en MO. Algunas series reportan mejor pronstico que las formas clsicas.

5) Leucemia de clulas plsmaticas

Poco frecuente, su diagnstico requiere ms de 20% de clulas plasmticas en sangre perifrica y un nmero absoluto mayor de 2000/mm3. Puede presentarse de novo o como fase terminal del MM. CRITERIOS PRONOSTICOS: En los ltimos aos han surgido varios factores pronsticos, que en forma aislada o combinada poseen mayor poder de correlacin entre masa tumoral o actividad proliferativa y sobrevida que el clsico sistema propuesto por Durie-Salmon. Se detallan a continuacin algunos ejemplos.

Clasificacin en estados (Durie- Salmon) Estado I

(Baja masa celular : <0.6 x 1012/m2 ) Todos los siguientes criterios : -Hemoglobina > 10,0 g/dl -Calcemia normal (< 12mg/dl) -Radiografas seas normales o una sola lesin ltica. -IgG < 5g/dl ; IgA< 3g/dl ; cadenas livianas libres en orina <4g/da

Estado II (Masa celular intermedia :0,6 a 1,2 x 1012/m2 )

No cumple los criterios de I ni de II

Estado III (Masa celular alta : >1,2 x 1012/m2 )

Debe tener uno o ms de los siguientes criterios: -Hemoglobina < 8,5g/dl -Calcemia >12mg/dl -Mltiples lesiones osteolticas -Niveles proteicos altos: IgG > 7 g/dl ; IgA > 5 g/dl ; cadenas livianas en orina >12g/da

Subclasificacin:
A. Sin insuficiencia renal (creatinina < 2mg/dl) B. Con insuficiencia renal (creatinina > 2mg/dl) Ejemplos de correlacin: estado IA: sobrevida media = 5 aos; IIIB: 14.7 meses

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Mieloma Mltiple: combinaciones pronsticas

Autor Bataille (1986) Riesgo bajo intermedio alto Greipp (1993) bajo intermedio alto Bataill (1992) bajo alto Ref : B2m :
2microglobulina

Criterios m <6 y Alb >3 B2m >6 y Alb >3 B2m >6 y Alb <3 B2m <2.7 y LI <1% B2m LI elevados 16 B2m >2.7 y LI >1% B2m y PCR <6 B2m PCR >6 B2m y PCR >6 (mg/l)

Sobrevida (meses) 55 19 6 71 40

54 27 6

intermedio

LI : ndice de marcado (%)

PCR : protena C reactiva(mg/l) Alb : albmina(g/dl)

ESTUDIOS INICIALES:

Bsicos:
- Hematimetra completa - Qumica: urea, creatinina, clearance de creatinina, glucosa, ionograma srico, calcio srico, cido rico, hepatograma, LDH, orina y sedimento urinario. - Proteinograma electrofortico e inmunoelectroforesis en suero y orina. Cuantificacin de inmunoglobulinas sricas y cadenas livianas en suero y orina (preferiblemente por nefelometra). En casos especiales: Inmunofijacin. - Puncin y biopsia de MO. - Radiologa sea: crneo, trax, parrilla costal, columna completa, pelvis sea, hmeros y fmures.

Sugeridos:
- Beta-2-microglobulina srica - Protena C reactiva cuantitativa - ndice proliferativo en MO: ndice de marcado con bromodeoxiuridina en PMO inmunomarcacin en BMO con Ki-67 anlogo. - TAC o RNM de columna en casos de sintomatologa dolorosa o neurolgica.

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- Centellograma MIBI (el centellograma seo comn slo es til para deteccin de lesiones costales). TRATAMIENTO: Slo deben tratarse los casos con actividad de enfermedad. Los pacientes con MM indolente deben controlarse estrechamente (cada 2-3 meses), sin tratamiento, hasta evidencia de progresin. A)

Medidas generales:
Hidratacin: 2-3 lts/da. Movilizacin precoz : analgesia adecuada, uso de cors, etc. Profilaxis de enfermedad sea: infusin IV mensual de Pamidronato (90 mg en 2 horas).

B)

Quimioterapia convencional:
El ensayo de distintos esquemas de poliquimioterapia no ha demostrado mejorar la sobrevida media obtenida con Melfaln-prednisona.

1)

Induccin:
Melfaln-prednisona (M-P): contina siendo el tratamiento estndar del MM, con un ndice de respuesta del 50-60 %, y una sobrevida media de 36-38 meses. Debe evitarse su uso en pacientes con insuficiencia renal y en candidatos a Transplante autlogo. Dosis: M: 8-9 mg/m2/da, VO, durante 4 das. P: 100 mg/da, VO, durante 4 das. (ciclos cada 4-6 semanas) Debido a su absorcin oral errtica, el M debe administrarse en una sola toma 1 hora antes del desayuno. Al iniciarse el tratamiento deben controlarse los niveles de leucocitos y plaquetas en el da 14, y si no se observan evidencias de mielosupresin la dosis de M se incrementa en el/los siguiente/s ciclo/s en 2 mg(dosis total)/da. En pacientes con fallo renal al diagnstico, citopenias importantes (en especial trombocitopenia), o con recuperacin postratamiento mayor a 6 semanas: se puede reemplazar M por Ciclofosfamida (CFM). Dosis: 250 mg/m2/da, VO, durante 4 das ( 1 g/m2/IV/da 1). Se utiliza igual dosis de prednisona, y los ciclos se repiten cada 3-4 semanas.

VAD: produce una rpida reduccin tumoral, est indicado en pacientes con insuficiencia renal por no requerir ajuste de dosis, y no es txico para las clulas progenitoras de MO. Dosis: Vincristina: 0.4-0.5 mg/da (infusin IV de 24hs)/ durante 4 das Adriamicina: 9 mg/m2/da (infusin IV de 24hs)/durante 4 das Dexametasona: 40 mg/da, VO (o IV), das 1-4, 9-12 y 17-20 (ciclos cada 28 das) Se puede reducir el tiempo de infusin de vincristina y adriamicina a 2 hs por da, sin modificacin aparente del grado de respuesta.

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Altas dosis de glucocorticoides: tiles en pacientes que requieren radioterapia localizada inicialmente, o en aqullos con marcada mielosupresin. -Dexametasona: esquema similar al utilizado en VAD. -Prednisona: 100 mg, VO, da por medio.

Otras combinaciones alternativas: - VBMCP (M2): Vincristina: 1.2 mg/m2/IV/ da 1 (dosis mxima 2 mg) BCNU: 20 mg/m2/IV/ da 1 Melfaln: 8 mg/m2/VO/ das 1-4 Ciclofosfamida: 400 mg/m2/IV/ da 1 Prednisona: 40 mg/m2/VO/ das 1-7 (ciclos c/ 35 das) - VMCP/VBAP: Vincristina: 1 mg/IV/ da 1 Melfaln: 5 mg/m /VO/ das 1-4 Ciclofosfamida: 100 mg/m2/VO/ das 1-4 Prednisona: 60 mg/m2/VO/ das 1-4
2

Alternar cada 28 das con:

Vincristina (igual dosis) BCNU: 30 mg/m2/IV/ da 1 Adriamicina: 30 mg/m2/IV/ da 1 Prednisona (igual dosis)

Con teraputica convencional son muy raras las respuestas completas (1-3%). Se considera aceptable obtener una respuesta parcial con reduccin >50% del M srico y >90% del urinario.

2) Mantenimiento:
Luego de obtenerse una respuesta estable (plateau) debe suspenderse la quimioterapia de induccin, por lo general al completar 12 meses de tratamiento, ya que su continuacin no mejora la duracin de la sobrevida media y promueve la aparicin de clones resistentes. En la actualidad se discute la utilidad del tratamiento de mantenimiento con -interfern.

C) Transplante de mdula sea:

Diversos estudios han demostrado que la utilizacin de quimioterapia mieloablativa seguida de transplante alogeneico o autlogo de MO como tratamiento de consolidacin incrementa la tasa de respuestas (incluyendo un porcentaje elevado de respuestas completas) y prolonga significativamente la sobrevida media en comparacin con la teraputica convencional. Sin embargo, esta forma de tratamiento, an no curativa, se encuentra en fase de investigacin, aconsejndose su uso en el marco de estudios prospectivos. -Transplante alogeneico: restringido a un nmero reducido de pacientes por la edad (pacientes < 4550 aos) y por la disponibilidad de dadores. Presenta una elevada tasa de mortalidad intrnseca (40 50%). -Transplante autlogo: actualmente se utilizan clulas progenitoras obtenidas de sangre perifrica. El rgimen habitual incluye: induccin con 3-4 ciclos de VAD, movilizacin con ciclofosfamid (4g/m ), altas dosis de melfaln IV (140-200 mg/m2) con o sin irradiacin corporal total y mantenimiento
2

57

con -interfern. Se obtienen hasta un 40% de respuestas completas, pero con una duracin media de las mismas de 24-36 meses. En un estudio randomizado la posibilidad de sobrevida global a 5 aos fue de 72% para los pacientes que obtuvieron respuesta completa o muy buena respuesta (reduccin M> por 90%), 39% para pacientes con respuesta parcial (>50%) y 0% para pacientes con respuesta menor. Respuesta completa (criterios): ausencia de componente M srico y urinario (confirmada inmunofijacin), y menos del 5% de clulas plasmticas en MO.

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ALGORITMO DE TRATAMIENTO SUGERIDO:

MM

Mieloma activo

Mieloma indolente (o SMM)

Control c/ 2-3 meses sin tratamiento

< 45 aos

< 60 aos

60-70 aos

> 70 aos

c/dador s/dador

valorar status del paciente

considerar T. alognico Transplante autologo Melafn-prednisona (u otro tratamiento convencional)

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA

DEFINICION Es una enfermedad caracterizada por el crecimiento y proliferacin clonal, no controlada, de clulas linfoides inmaduras de linaje B o T. A nivel biolgico, es una enfermedad heterognea, que vara en el linaje celular de los blastos, en su nivel de diferenciacin celular, y en la naturaleza de las lesiones genticas moleculares subyacentes1 Es la enfermedad maligna ms frecuente en la infancia2-3, y tiene un marcado pico de incidencia entre los dos y los seis aos. METODOLOGIA DIAGNOSTICA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Interrogatorio y examen clnico Laboratorio hematolgico. Puncin aspirativa de mdula sea (eventual BMO) Clasificacin morfolgica (FAB) Reacciones citoqumicas Clasificacin inmunolgica (Inmunofenotipo por citometra de flujo) Estudio citogentico y biologa molecular Puncin lumbar para diagnstico y profilaxis de SNC

MANIFESTACIONES CLINICAS Los sntomas y signos de la enfermedad reflejan el nivel de infiltracin medular por los blastos leucmicos (sndrome anmico, sndrome hemorrgico, fiebre e infeccin, dolores seos) y el grado de extensin extra medular (SNC, hepato y esplenomegalia, adenopatias).

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Sntomas y signos clnicos al diagnstico, en 137 casos consecutivos de LLA peditrica3-4 expresado en porcentaje: Sntomas y signos Hepatomegalia Esplenomegalia Fiebre Adenopatias Hemorragia (prpura o petequias) Dolor seo Masa mediastinal Compromiso de SNC Frecuencia 68 63 61 50 48 23 8 4

LABORATORIO HEMATOLOGICO3 Recuento Leucocitario (x mm ) Hemoglobina (Gr. %) Recuento Plaquetario (x mm )

3 3

< 10.000 10.000 49.000 > 50.000 <7 7 11 > 11 < 20.000 20.000 99.000 > 100.000

53 % 30 % 17 % 43 % 45 % 12 % 28 % 47 % 25 %

Anemia y trombocitopenia ocurren en ms de 2/3 de los pacientes y son los responsables de la astenia, adinamia y de las manifestaciones hemorrgicas cutneo mucosas que caracterizan la presentacin clnica. Recuento leucocitario por encima de 10.000 x mm3 se observa en la mitad de los pacientes. ESTUDIO DE MEDULA OSEA Si bien los hallazgos clnicos y el laboratorio hematolgico orientan el diagnstico, ste debe confirmarse por una puncin aspiratoria de mdula sea (infiltracin mayor o igual 30% de blastos) o eventualmente biopsia de mdula sea si no se obtiene un buen aspirado. REACCIONES CITOQUIMICAS En aproximadamente 80% de casos de LLA, los linfoblastos, dan reaccin positiva en bloque, a la coloracin de PAS (colorea el glucgeno citoplasmtico). Los blastos mieloides, pueden reaccionar con el PAS, pero se presenta como granulacin fina.4.

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La tincin de mieloperoxidasa y coloracin de lpidos citoplasmticos (ej. Sudan black), son usualmente negativos
6

La reaccin con esterasas especificas y no especificas son negativas en LLA. La LLA de origen

T, muestra reaccin de fosfatasa cida positiva. CLASIFICACION INMUNOLOGICA Permiten caracterizar el tipo de leucemia aguda (LLA / LMA) el linaje (B / T) y el estadio de diferenciacin (temprano / tardo). La lista de antgenos de diferenciacin leucocitaria y de anticuerpos monoclonales que los reconocen han crecido rpidamente; pero solo unos pocos tienen especificidad de linaje, haciendo necesario seleccionar un panel que incluya al menos un marcador de alta sensibilidad y un marcador de alta especificidad. CLASIFICACION MORFOLOGICA (FAB) (5) Debe ser hecha sobre preparados de aspirado de mdula sea, evaluando 100 a 200 linfblastos en campos adecuados.

L1

L2

L3

Caracterizacin Citolgica
Tamao celular Cantidad de citoplasma Basofilia citoplasmtica Vacuolas citoplasmticas Contorno de la membrana nuclear Pequeo Escaso * Ligera Variable Redondo * con hendidura Nucleolos % de clulas L1 Frecuencia 0-1 pequeos * 90-100 84 % Grande * Abundante * Variable Variable Uniforme * Convoluto * o redondo >= 1Prominentes * < 90 15 % >=1 Prominentes < 74 1% Grande Abundante Intensa* Prominente Redondo

(*) Caractersticas distintivas de cada subgrupo El EGIL (European Group for the Inmunological characterization of Leukemias) ha prpuesto criterios para la clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas27 Dentro de los dos tipos mayores de LLA (linaje B y T) han sido delineados diversos subtpos, en funcin del nivel de diferenciacin celular. Linaje B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+ (deben ser positivos al menos dos de tres marcadores)

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BI LLA pro B (no expresan otros Ag de diferenciacin) BII LLA comn CD10+ BIII LLA pre B Ig M citoplasmtica + BIV LLA B madura Ig citoplasmtica o de Superficie kappa o lambda + Linaje T (CD3 citoplasmtico o de membrana +) TI LLA pro T CD7 + TII LLA pre T CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+ TIII LLA T cortical CD1a+ TIV LLA T madura CD3 de membrana+ CD1a-

Leucemia bifenotpica Se presenta cuando el score es > 2 para las lneas celulares mieloide y linfoide y su tratamiento debe dirigirse hacia ambos linajes7. Puntos 2 1 0,5 Marcadores B CD79a Ig.Mcito CD22 cito CD10/CD19/CD20 TdT Marcadores T CD3cito/mem Anti TCR CD2/CD5 TdT/CD7 Mieloides Anti MPO CD13/CD33 CD14/CD15/CD11b-c

LLA con Antgeno mieloide asociado Aunque su presencia carece de significado pronstico, e implicancia teraputica7 define un fenotipo que puede ser usado en el monitoreo inmunolgico para detectar enfermedad residual mnima(8). Leucemia Indiferenciada Es inclasificable desde el punto de vista morfolgico, citoqumico de inmunolgico, no reuniendo criterios de fidelidad para un linaje en particular.

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Estudio citogentico y biologa molecular

Aproximadamente 90% de pacientes peditricos con LLA, presentan anormalidades cromosmicas clonales, siendo la mitad de ellas, translocaciones. El anlisis del cariotipo puede revelar: a) Alteraciones en el nmero de cromosomas Hiperdiploidia > 50 Hipodiploidia < 45

CARIOTIPO Hiperdiploidia >50 (DNA ndex >=1.16) Hipodiploidia < 45 t(9;22) t(1;19) t(4;11) t(12;21)* t(8;14) t(2;8) t(8;22)

ALTERACION MOLECULAR ? ? BCR-ABL E2A-PBx1 MLL-AF4 TEL-AML1 Disregulacin MyC

FRECUENCIA % 20-25 1-2 3-5 5 2-3 25

CARACTERISTICAS COMUNES Early Pre B 1 a 10 aos Bajo recto. GB Precursor B Precursor B Edad avanzada Alto recto. GB Pre B Precursor B Infante (< 1 ao) Precursor B 1 a 10 aos Pseudodiploidia Fenotipo B Morfologa L3 Enf. extramedular

SLE 5 aos % 80 90 20 20 35 50 60 10 30 85 90

70 - 85
PCR)
(11)

(*) esta traslocacin no es visible por tcnica de bandera y para su deteccin se requieren estudios moleculares (FISH

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b) Alteraciones estructurales Translocaciones Deleciones e inversiones

El anlisis molecular, se ha transformado en una parte esencial en. La moderna evaluacin de la LLA, siendo ms sensible que el cariotipo, an en la deteccin de anormalidades gennticas comunes9-10 y puede detectar lesiones, no evidenciadas por el cariotipo. La hiperdiploidia > 50 cromosomas y el gen de fusin TEL-AML1, se asocian con pronstico favorable; mientras que la hipodiploidia < 45 cromosomas, la t (9;22) con el gen de fusin BCR-ABL y el rearreglo del gen MLL se asocian a pobre evolucin9 Los pacientes adultos con LLA, tienen una mayor frecuencia de anormalidades genticas adversas que los nios, lo cual explica en parte su peor pronstico

Puncin lumbar para diagnostico y profilaxis del SNC

Se considera compromiso del SNC: a una celularidad > 5 clulas x ml y predominio de clulas leucmicas luego del citocentrifugado13. La puncin no debe ser traumtica. El SNC an en ausencia de compromiso leucmico inicial, constituye un santuario para las clulas leucmicas, por lo cual se requiere hacer profilaxis. Muchos grupos utilizan triple inyeccin intratecal (dexametasona, metotrexate y citarabina) en dosis ajustadas segn edad, con excelentes resultados (tasa de recada < 2 %)19 Dado que la radioterapia craneal se asocia con neurotoxicidad y ocasionalmente con el desarrollo de tumores cerebrales, su uso se limita a cierto grupo de alto riesgo, siendo la dosis de 12 Gy, adecuada como profilaxis2 Factor pronostico Para LLA originada en precursores B o T, se utilizan un conjunto de parmetros clnicos y biolgicos, para dividir los pacientes en diferentes grupos de riesgo La edad y el recuento de leucocitos, se han identificado como los principales factores pronsticos clinicos11. Infantes, especialmente aquellos menores de 6 meses, constituyen un grupo de muy alto riesgo. La disminucin de clulas leucmicas en mdula sea y sangre perifrica durante el periodo de induccin de la remisin precoz, as como la reduccin de blastos luego de 7 das de corticosteroides, han sido mostrados como factores pronsticos independientes15-16 El Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (GATLA)en su protocolo 8 LLA 96 Peditrico,

Edad Recto. de Leucocitos Respuesta de la Deltisona al da 8 Medula sea al da 33 Cariotipo y/o alteracin molecular
(1)

Riesgo Standard (1) >= 1 y < 6 < 20.000 < 1.000 blastos en SP Remisin Completa NORMAL

Riesgo Intermedio Variable Variable < 1.000 blastos en SP Remisin Completa NORMAL

Riesgo Alto (2) Variables Variable > 1.000 blastos Sin Remisin t(9;22) y/o BCR/ABL t(4;11) y/o MLL-AF4

(2)

Riesgo standard: los 6 criterios deben estar presentes Cada criterio vale por s solo independientemente de la edad y del recuento de leucocitos

65

divide a los pacientes en tres grupos de riesgo en funcin de cinco criterios considerados de valor pronstico.(ver cuadro) TRATAMIENTO Ha sido uno de los xitos de la oncologa peditrica ya que el 60 a 70 por ciento de los nios logran sobrevida prolongada y curacin de la enfermedad. La excepcin a esto son los infantes (menores de un ao) y el grupo incluido en el riesgo alto, que representa un 10% de la LLA y cuyo pronstico es malo. La base del tratamiento es a) tratamiento especfico adecuado a grupo de riesgo, que incluye: b) Combinacin de drogas Profilaxis de SNC Soporte transfusional Profilaxis y tratamiento de infecciones. Soporte nutricional Tratamiento de desordenes metablicos. Soporte psicosocial.

Tratamiento de sostn:

TRATAMIENTO ESPECIFICO El rgimen de quimioterapia se divide en cuatro fases principales: a) b) c) d) Remisin - Induccin Terapia de consolidacin Terapia de Mantenimiento Profilaxis de SNC.

REMISION - INDUCCION
El principal objetivo de la terapia inicial, es inducir una remisin completa con restablecimiento de la hematopoyesis normal. El rgimen de induccin usualmente incluye: glucocorticoides (prednisona o dexametasona) vincristina, antraciclinas y asparaginasa. Con el mejoramiento de la quimioterapia y de las medidas de soporte, la tasa de remisin completa se encuentra entre el 97 al 99 %11 En casi todos los centros, pacientes con LLA de clulas B maduras, se tratan con regmenes de corta duracin con quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas y fraccionadas de ciclofosfamida, altas dosis de metotrexate y de citarabina, con lo cual ha mejorado el pronostico

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TERAPIA DE CONSOLIDACION
Con el restablecimiento de la hematopoyesis normal, pacientes cuya enfermedad est en remisin, se favorecen de una terapia de consolidacin que minimice la aparicin de clones resistentes. Resultados de mltiples estudios, han sugerido que una terapia intensiva multidroga luego de la induccin, prolonga la remisin17. El grupo alemn y el GATLA (LLA peditrico) emplean un protocolo que utiliza un rgimen de Induccin Consolidacin fase de MTX en dosis altas o intermedias, un periodo de reinduccin y reconsolidacin y finalmente mantenimiento.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO
La LLA (excepto la L3) requiere un tratamiento prolongado de mantenimiento (hasta 3 aos en alguno protocolos) aunque la duracin optima es an incierta. Intentos de acortar la duracin del tratamiento a 15 meses o menos han resultado en una alta tasa de recadas. MTX administrado semanalmente y 6 mercato purina diaria constituye el plan terapetico usual. La ventaja de usar refuerzos en el mantenimiento debe ser evaluado en estudios prospectivos randomizados. Los pacientes con riesgo alto deben recibir como terapia post induccin bloques de quimioterapia con dosis altas de drogas. Pacientes con LLA con marcadores citogenticos o por biologa molecular de mal pronstico t(9;22) o rearreglo MLL o que muestran resistencia a la terapia de induccin pueden beneficiarse recibiendo transplante alogeneco de mdula sea durante la primera remisin.

TRANSPLANTE ALOGENEICO DE MEDULA OSEA EN LLA DEL NIO

Est usualmente indicado en las siguientes situaciones: Pacientes refractarios al tratamiento de induccin.21 Pacientes con genes de fusin BCR-ABL o MLL-AFA que dado su pronstico desfavorable se sugiere transplantar en 1era remisin completa Pacientes en 2da remisin completa o ulteriores. No obstante para nios con recadas tardas(> 36 meses despus de obtener remisin completa) el transplante puede ser diferido hasta una subsecuente recaida, ya que existe la posibilidad en algunos casos de lograr curacin con quimioterapia solamente22-23. Para pacientes que requieren transplante alogeneico, pero no disponen de dador familiar, existe la probabilidad de lograr aloinjertos de dadores no relacionados histoidenticos, con comunicaciones de resultados exitosos24. Otra fuente reconocida de Stem Cells es la sangre de cordn25.

COMPLICACIONES TARDIAS DE LA QUIMIOTERAPIA INTENSIVA PARA LLA

Irradiacin craneal: Desarrollo de tumores cerebrales (latencia de 10 aos). Dficit neurofisiolgicos. Endocrinopatias (baja estatura, pubertad precoz, osteoporosis)

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Metotrexate: Encefalitis Etoposido y Tenoposido: LMA con un periodo de latencia aproximado de 3 aos. Antraciclinas Cardiomiopata

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