Respostas do Caso Clnico Atual

RESPOSTAS: 1. Qual o agente etiolgico mais provvel? Considerando ser bacilo gram negativo fermentador de glicose e lactose, produtor de gs, causando infeco urinria, poderamos considerar a possibilidade de Escherichia coli, Citrobacter freundii, Klebsiella sp ou Enterobacter sp. O comportamento do microrganismo em questo em relao ao perfil de sensibilidade pode-nos sugerir que este pertena ao grupo CESP, ou seja, bactrias produtoras de uma b-lactamase cromossomal pertencente ao grupo 1 de Bush, Jacoby & Medeiros, 1995 (ex. Enterobacter ou Citrobacter). Neste caso o agente isolado foi Enterobacter aerogenes (Farmer, 1995; Ehrhardt, 1993).

2. Dentre o gnero isolado, quais espcies so mais freqentemente associadas a

infeces? Existe diferena no perfil de sensibilidade a antimicrobianos de acordo com a espcie? Dentre as 14 espcies do gnero Enterobacter, as causadoras mais freqentes de infeces so as espcies E.aerogenes e E. cloacae (Sanders& Sanders, 1997). O padro de sensibilidade aos antimicrobianos difere para cada espcie. Enterobacter sakazakii e E. aglomerans podem apresentar-se sensveis a ampicilina, cefalotina e cefoxitina, enquanto as espcies E. cloacae e E. aerogenes so sempre resistentes a tais antimicrobianos. Isto ocorre porque todas as espcies de Enterobacter possuem lactamase, pertencente ao grupo 1 de Bush, Jacoby & Medeiros, 1995; porm nas primeiras a enzima produzida em baixos nveis e nas ltimas a produo enzimtica induzvel. Baixos inculos e perodo de incubao pequeno podem resultar em falsa sensibilidade destes microrganismos aos agentes citados (Pitout, et al. 1997). Quando microrganismos do grupo CESP e tambm amostras de Morganella morganii e Proteus indol + so isoladas, sugerimos que uma nota seja acrescentada ao laudo informando que pode haver falha teraputica caso antimicrobianos -lactmicos sejam utilizados no tratamento destas infeces (mesmo em cepas sensveis pelo antibiograma). Alguns servios optam por no liberar o resultado para antimicrobianos -lactmicos e liberar o antimicrobiano seguido da sigla IB, que significa indutor de -lactamase.

Figura 1. Teste de induo de AmpC

3. Quais os fatores de risco para aquisio de infeco por este agente? So considerados fatores de risco para aquisio de infeco por este agente: internaes prolongadas, neoplasias, queimaduras, diabetes mellitus, imunossupresso, prematuridade, baixo peso ao nascimento, presena de cateter central, intubao orotraqueal, sonda vesical de demora entre outros. O risco atribudo mais importante o uso prvio de antimicrobianos, em ordem decrescente de importncia: cefalosporinas, aminoglicosdeos e outros lactmicos (Al Ansari et al., 1994; Chow, et al., 1991).

4. Qual foi a dificuldade no tratamento do caso em questo? Qual(is) os motivos que

poderiam ter levado a m evoluo? O caso em questo mostra o desenvolvimento de resistncia durante o tratamento. O microrganismo inicialmente sensvel a cefalosporina de terceira gerao, com a qual foi iniciada terapia, demonstra-se, aps o quinto dia de tratamento, resistente a este agente. Devido falha teraputica apresentada houve introduo seqencial de cefepime. Novamente, aps melhora inicial do quadro clnico, a paciente apresenta um recrudescimento da infeco decorrente da resistncia do microrganismo a este novo antimicrobiano. A resoluo do quadro clnico se deu apenas aps a introduo de imipenem. Limaye e colaboradores relataram, em 1997, um caso de aquisio seqencial de resistncia a ceftazidima e cefepime por Enterobacter aerogenes. O agente fora isolado em hemocultura e cultura de abscesso heptico em paciente receptor de transplante de fgado inicialmente tratado com ciprofloxacina. Esta questo torna-se cada vez mais importante na medida em que se observa aumento na incidncia de infeces por este agente, especialmente em pacientes crticos (Jarvis & Martone, 1992). A aquisio seqencial de resistncia se deve presena na populao microbiana de cepas variantes produtoras de -lactamases do grupo 1 de Bush e portadoras de mutao (gene ampD) que confere resistncia a cefalosporinas de amplo espectro e aztreonam (Sanders, 1992). Tais variantes, se no eliminadas pelos mecanismos intrnsecos de defesa, aumentam em nmero, acarretando recidiva da infeco por agentes resistentes a tais antimicrobianos (Sanders & Sanders, 1997). No caso em questo, mesmo que os lactmicos atinjam altos nveis de concentrao no trato urinrio, a presena de coleo fechada pode ter proporcionado a seleo das variantes resistentes.

5. Cite os principais mecanismos de resistncia deste agente s diversas classes de

antimicrobianos. Produo de -lactamase do grupo 1 de Bush - enzima cromossomal produzida em baixos nveis no induzveis pelas espcies aglomerans, gergoviae, sakazakii, da sua sensibilidade a ampicilina e cefoxitina. Conferem resistncia a estas drogas nas espcies cloacae e aerogenes. Um vez induzidas (agentes -lactmicos), todas as cefalosporinas de 1a, 2a e 3a geraes, penicilinas de amplo espectro associadas ou no a inibidores de lactamases (no so inibidas por inibidores de -lactamases) e monobactmicos so degradadas por essas -lactamases. Em muitos casos quando o agente -lactmico retirado a produo desta enzima volta a nveis basais, em outros casos pode ocorrer mutao no gene ampD. A mutao neste gene confere resistncia a cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, piperacilina, ticarcilina/clavulanato e aztreonam, pois passa o microrganismo passa a expressar altos nveis de -lactamase cromossomal. Esta mutao ocorre espontaneamente em pequena parte da populao de Enterobacter, em torno de 104

e 106. Outra caracterstica importante dessas enzimas a resistncia intrnseca aos inibidores de -lactamase como cido clavulnico, sulbactam e tazobactam. AmpC plasmidial - existem relatos cada vez mais freqentes de -lactamases AmpC incorporadas ao DNA plasmidial. Estas j foram descritas em amostras clnicas de Salmonella spp., Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens entre outras. Os principais exemplos destas enzimas plasmidiais so a LAT-1, LAT-2, BIL-1, CMY-2 e -2b, CMY-3, CMY-4, CMY-5, FOX-1, FOX-2, FOX-5, MIR-1 e MOX-1. -lactamases capazes de hidrolisar carbapenens - tm sido descritas entre Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae e outras enterobactrias, entre elas Enterobacter spp. (Bush, K.; 1998). Tais enzimas possuem grande diversidade gentica e bioqumica o que acarreta problemas de classificao. Podem pertencer fundamentalmente a dois grupos distintos: a) Classe molecular A ou grupo 2 da classificao de Bush - Jacoby - Medeiros, 1995 e b) Classe molecular B ou grupo 3 da classificao de Bush - Jacoby - Medeiros, 1995. As principais representantes da classe molecular A so as enzimas IMI-1, NmcA e Sme-1. Essas enzimas so codificadas por genes cromossmicos e encontradas principalmente em Enterobacter spp. e Serratia marcescens. J as enzimas do grupo 3 ou classe molecular B ou tambm -conhecidas como metallo--lactamases so representadas principalmente pelas enzimas IMP-1 a -8, VIM-1 a -3, PCM, CcrA, CphA, ACPs, L1 e L2. (Bush K., 1998). Podem ser encontradas em genes cromossomais nos seguintes patgenos: Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas spp., Flavobacterium odoratum, Flavobacterium spp., Legionella gormanii e Bacilus cereus. Recentemente isolados clnicos de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae tambm foram descritos. Outras mutaes - mutaes secundrias envolvendo permeabilidade da membrana externa confere resistncia a cefalosporinas de amplo espectro incluindo cefalosporinas de quarta gerao e carbapenens. Outras -lactamases - aquisio de plasmdios que codificam -lactamases TEM 1 do grupo 2b de Bush, TEM 2, SHV-1 ou OXA-1 do grupo 2d de Bush, ou eventualmente lactamases de espectro ampliado ( ESBLs).

6. Em que situaes o risco de desenvolvimento de resistncia durante o tratamento

maior? Relatam-se maiores taxas de resistncia quando o stio de infeco profundo, como em pneumonias e abscessos, com maior concentrao de bactrias. O risco parece ser menor em infeces do trato urinrio, dada a alta concentrao de antimicrobiano neste local (Alford & Hall, 1987). Isto corroborado por experimentos in vitro, atravs da demonstrao de 96% de sensibilidade a cefepime quando inoculadas 104 UFC/ml em diluio em gar, versus 100% de resistncia quando o inculo foi da ordem de 107 UFC/ml (Bauernfeind, et al., 1989; Wiedemann & Zhlsdorf, 1989). A taxa de desenvolvimento de resistncia varia de 20 a 70%, variando conforme o stio de infeco e condies do paciente (Chow, et al. 1991).

7. Qual o tempo esperado para verificao de induo de resistncia?

Relata-se resistncia em 24 horas at 2 a 3 semanas de tratamento.

8. Como poderia ter sido evitado o desenvolvimento de resistncia?

A escolha da droga para tratamento determinante no desenvolvimento ou no de resistncia. Considerando-se que em infeces no tratadas parte da populao bacteriana j seja resistente a cefalosporinas de terceira gerao e apenas menos suscetveis a cefepime, o uso desta droga para tratamento de infeces por Enterobacter representa uma opo teraputica. Isto se deve ao fato desta droga exigir dois estgios para desenvolvimento de resistncia: seleo de mutante hiperprodutor de -lactamase, seguida de seleo de mutante com permeabilidade de membrana externa alterada e menor nmero de porinas.