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CINTICAS DE DISOLUCIN

M. C. Rosa del C. Miln Segovia 2007

Perfil de Disolucin
100% Porcentaje disuelto

Tiempo

CINTICA DE PRIMER ORDEN (MTODO DE WAGNER)


Log [frmaco no disuelto]

log( w wt ) = log w

k t 2.3

t *El intercepto debe ser muy cercano a cien

EL YAZIGI BIFSICO
Log (100 fs)

100k d e k st 100k s kd t e 100 fs = kd ks kd ks

fs =

As 100 A0

CINTICA DE LA RAZ CBICA


Peso Remanente1/3 (mg)
3

m0 mt = kt
Donde:

m0 = cantidad total de frmaco


mt = cantidad disuelta a tiempo t
t

CINTICA DE LA RAZ CUADRADA


Cantidad disuelta (mg)

Q=k t

t1/2 Caso tpico de la liberacin de un frmaco a partir de matrices

Ecuaciones
Modelo Raz cbica Orden cero Higuchi Primer orden Weibull Ecuacin de disolucin M = Mo-[Mo-Kd*(tto)]3 M = Mo + Kd*(t-to) M = Kd * (t-to) M = Mo * (1 e kd (t-to)) ( lnM = ln Mo kt) M = Mo * (1 e (tto)^b/a)) Ecuacin de velocidad dM/dt = 3kd[3Mo-kd(tto)]2 dM/dt = kd dM/dt =kd/2 (t to)1/2 dM/dt = Mokd e kd (t-to) dM/dt =Mob(t to)(b-t) a * e (t-to) ^ b/a)

Ecuaciones
Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificacin que no desintegren y bajo la hiptesis que la superficie permanece constante durante la liberacin del frmaco. Primer orden: La liberacin del frmaco es proporcional a la cantidad del frmaco que permanece en la forma de dosificacin. La velocidad de liberacin disminuye con el tiempo. Weibull: define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del frmaco en la forma de dosificacin.

Cintica de orden cero


-

Se puede observar en los casos donde se disuelve una pequea cantidad de producto slido en un gran volumen de disolvente. La velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentracin del soluto. A = Ao - kot

Cintica de primer orden


A medida que el frmaco en estado slido va disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentracin en la solucin, la velocidad est en funcin de la concentracin del frmaco disuelto. A = Ao * e -kt

Modelos matemticos
Modelo dependiente: Cintica: Cero orden, 1er. orden, Raz cbica, Higuchi, Weibull. Modelo independiente: Eficiencia de la disolucin Momentos Estadsticos (Tiempo Medio de disolucin TMR) Comparacin de perfiles
f1 (factor de diferencias) f2 (factor de similitud)

Eficiencia de la Disolucin
100% % Frmaco Disuelto ABCDisuelto = rea bajo la curva del perfil de disolucin ABCDisuelto ABCRectngulo = rea total del rectngulo que comprende el 100% de disolucin y su respectivo tiempo

ABCRectngulo

Tiempo

Eficiencia de la Disolucin (E)


E=
t AUC0

t ABC0

ABCRectngulo100%

100

= rea bajo la curva acumulativa de disolucin desde tiempo cero hasta el ltimo valor experimental t calculado por trapezoides.
(C1 + C2 )(t 2 t1 ) 2

ABCt = 0

ABCrectngulo = rea del rectngulo delimitado por el porcentaje mximo de frmacos disuelto (Q) y el tiempo t correspondiente al ltimo punto experimental.

Momentos estadsticos
Proceso estocstico: es al azar cules molculas se disolvern y cules las que permanecern en estado slido durante un tiempo determinado. Desde el punto de vista estadstico se hace un tratamiento estadstico que se le llama Tiempo Medio de Residencia o de Disolucin (TDM).

[(t ) Q ] TDM =
i i

[(t ) Q ] =
i i

Suma del producto de los incrementos de cantidad de frmaco disuelto a cada intervalo del tiempo considerado por los tiempos medios correspondientes a todos los intervalos de tiempo utilizados = Cantidad mxima disuelta de frmaco

Comparacin de los Perfiles de Disolucin: Factor de Diferencia


El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista prctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.

Factor de similitud

f2

El factor de similitud se deduce a partir de la funcin de Weibull (Moore 1996) y es un indicador de la diferencia promedio entre el perfil de referencia y el de prueba.

Factor de Similitud f2
Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolucin usando el factor de similitud

f2 = 50 Log {[1 + (1/n)nt=1 (Rt Pt)2]-0.5 x 100}


Donde: n = Rt = Pt =

nmero de tiempos de muestreo. porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia. porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba.

Un factor de similitud entre 50 y 100 indica perfiles de disolucin similares.

El factor de similitud, f2, es inversamente proporcional al promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercana de los dos perfiles.

Factor de similitud f2

Un valor de 100 para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista prctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable. El factor de similitud f2 es el procedimiento que se usa ms comnmente para la comparacin de los perfiles de disolucin. Para productos que se disuelven rpidamente (e.g., ms de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles.

Ejercicio
1. Se evalu la disolucin de naproxn en tabletas de 300 mg en buffer de acetatos, aparato II de la USP y a una agitacin de 75 rpm. Los resultados de absorbancia fueron convertidos a concentracin disuelta y stos a porcentaje disuelto a los diferentes tiempos de muestreo. Con los datos de la tabla: Elabora el perfil de disolucin y seala si el producto cumple con Q = 85% a los 30 minutos. Determina la cintica de disolucin, su kdis y su vida media de disolucin. Dibuja la grfica correspondiente e interpreta resultados. Calcula en cunto tiempo se disuelve el 85% de frmaco. Calcula la Eficiencia de la disolucin y el TMD.

T (min) Porcentaje disuelto

10 20 30 45 60 90

42 64 80 90.6 95.8 100

Eficiencia de la disolucin
T (min) Porcentaje disuelto
0 10 20 30 45 60 90 0 42 64 80 90.6 95.8 100
t AUC0

AUC

TMD
T % Qi ti ti(Qi) (min) Dis.
10 20 30 45 60 90 42 64 80 90.6 95.8 100 =

Factor de similitud f2
2. Determinar el factor de similitud que marca la NOM1771-SSA11998 entre el producto problema y el de referencia e interpretar el resultado.
T % % disuelto (min) disuelto (problema) (referencia) (R-P)2

10 20 30 45 60 90

42 64 80 90.6 95.8 100

45 65 82 93 98.5 100 =