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Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr.

Fernando de la Serna

CAPITULO 8

LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES METABLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.


La funcin de la bomba cardaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El estado contrctil que representa las caractersticas del desempeo del msculo independiente de las distintas condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardaca (FC). En la determinacin del volumen sistlico (VS) intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
PRECARGA ---STARLING

contractilidad

VOLUMEN SISTLICO

POSCARGA

volumen sistlico es directamente proporcional a la precarga e inversamente proporcional a la poscarga. Figuras 8-1 y 8-2

Figura 8-1. Factores que determinan el VS

Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar en distole al msculo cardaco. Para calcular su valor se han propuesto distintas variables que podran ser consideradas como representativas de precarga, tales como presin de fin de distole (PFD); presin de llenado ventricular; estrs de fin de distole (EFD); dimetro de fin de distole (DFD); o volumen de fin de distole (VFD). Cada uno de estas estimaciones tiene importantes limitaciones. Para
Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento .
[43]

algunos la precarga es el grado de estiramiento del sarcmero existente al final de la distole (interviene la

dimensin o el volumen), mientras que para otros es la fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza, tensin o estrs). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminucin de la complianza de cmara la precarga estara reducida dado a que hay menor

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dimensin - aunque la presin de llenado est aumentada. De all que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga slo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota1 Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya aumentado salvo que haya habido reduccin de la complianza. El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcmero: a medida que aumenta el estiramiento tambin aumentar el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular excntrica, un nmero mayor de sarcmeros estirados en un menor grado producen la misma dimensin diastlica que un nmero inferior de sarcmeros estirados en mayor grado. O sea que el VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de volumen y se observa el DFD 3 meses despus de la sobrecarga de volumen, la dimensin aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excntrica o a ambas. Para Carabello[2] el estiramiento del sarcmero es probablemente la mejor definicin de precarga porque es un determinante clave de la funcin sistlica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto mayor sea el radio de la cavidad mayor ser la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su valor, pero eso implica slo un aumento del 26% del radio y de la tensin de pared. Kass[3] tambin considera que la dimensin de fin de distole indica el grado de precarga (es decir que influye mas el largo del sarcmero que la tensin requerida para obtener tal longitud) y por ello seala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cmara o su volumen el que determina primariamente el desempeo cardiaco. Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrs de pared al final de la distole (y entonces al mximo largo en reposo del sarcmero). Medidas estimativas de precarga seran la PFD o DFD. Para Katz[5] la precarga est determinada por el retorno venoso que llena el ventriculo al final de la distole y por las propiedades lusitropicas del ventrculo, coincidiendo entonces con Carabello y Kass. En definitiva, el VFD es la ms adecuada estimacin de la precarga.

Poscarga
Es la carga que el msculo enfrenta en la sstole, que genera un estrs sobre la unidad de superficie; la poscarga generalmente es medida al final de la sstole. Puede definirse poscarga como la presin intraventricular suficiente para abrir la vlvula artica permitiendo la eyeccin del contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrculo se contrae o dicho de otra forma el estrs de pared durante la eyeccin ventricular[4]. Cuanto mayor la presin artica mayor la poscarga del VI. El clculo del estrs de pared se hace por la Ecuacin de Laplace que establece: = P.r / 2 h

.- Tensin es la fuerza ejercida a lo largo de una lnea (dinas/cm); Estrs () es la fuerza ejercida sobre un rea (dinas/cm); Presin se estima tal como el estrs (dinas/cm), pero es una fuerza de distensin ejercida en ngulos rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrs describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrculo 190

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donde es estrs de pared, P es presin intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrs en cualquier instante de la eyeccin, pero habitualmente se lo mide en el fn de sstole. Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrs sistlico, se pone de manifiesto una interrelacin e interdependencia entre precarga y poscarga. En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra grficamente como el aumento de poscarga disminuye la velocidad de acortamiento, en el corazn normal y en el insuficiente. A la inversa, la disminucin de la poscarga aumenta el VS a cualquier precarga dada. Los cambios en la poscarga se trasladan a la precarga: el aumento de la poscarga obliga a generacin aumentada de presin por parte del ventrculo, y la velocidad de eyeccin se ver disminuida sangre es (disminucin eyectada, de velocidad de el acortamiento) con lo cual menos cantidad de incrementndose volumen de fin de sstole (VFS). Este ltimo, unido al retorno venoso, ocasiona aumento del VFD. Despus de varios latidos se ve que el aumento del VFS es mayor que el incremento del VFD, de tal forma que la diferencia entre ambos,
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa, efectos de estrs presor. Cuando hay reserva de precarga (izquierda) ante un estrs pasa de A a B sin disminuir acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de estrs. En disfuncin severa cualquier estrs presor disminuye el acortamiento. (Tomado de DellItalia[43])

o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga secundario al incremento de la poscarga pone en marcha al mecanismo de Frank-Starling, y el aumento de inotropismo tiende a compensar la

reduccin del VS consecutivo al aumento de la poscarga. La impedancia artica podra ser considerada como expresin de la poscarga. Pero consta de dos componentes que son la resistencia perifrica y la impedancia sistlica que es la relacin instantnea entre la presin y el flujo o caudal durante la eyeccin. En la impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de la sangre y la reflexin de ondas, que se calculan a partir de un anlisis de Fourier de sus componentes, separados como armnicas. De los dos componentes mucho ms importante es la resistencia perifrica, aunque el otro no
Figura 8-4. Ley de Starling (Relacin entre Tensin y Longitud) en el sarcmero
[6]

debe ser olvidado. La resistencia perifrica es una aproximacin poco exacta de evaluacin de la poscarga

del ventrculo izquierdo

El estado contrctil. Regulacin de la contractilidad


Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza contrctil cardaca
[1,2,6]

: 1) El estiramiento 191

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muscular: la Ley de Frank-Starling establece que cuando ms se estira el msculo mayor ser la fuerza contrctil; 2) La frecuencia cardiaca: cuando aumenta se incrementa la fuerza contrctil, fenmeno denominado de la escalera o treppe, o de Bowditch y 3) las propiedades intrnsecas del msculo cardaco, que adems est bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, Ang II y endotelna). 1) Ley de Starling. Ernest H. Starling en 1918, basndose en estudios propios y de investigadores anteriores, estableci que cuando ms grande es el volumen del corazn, mayor es la energa de su contraccin y la cantidad de cambios qumicos de cada contraccin. Dadas las dificultades para determinar el volumen cardaco - an usando ecocardiografa o cardiometra de impedancia para obtener la presin de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presin auricular izquierda y la presin diastlica de ventrculo izquierdo: cuando aumenta la presin de llenado tambin lo hace la precarga y el desempeo del ventrculo. Otto Frank haba establecido en 1895 un principio parecido: cuando el corazn se llena con distintos volmenes siendo cada uno mayor que el anterior, la estimulacin (isomtricas en cada caso generar cerradas contracciones contra vlvulas

experimentalmente) que producen sendas curvas de presin intraventricular creciente con un porcin inicial ascendente y luego una descendente. Es por esa razn que algunos investigadores prefieren la denominacin de Ley de Frank-Starling.) Figura 8-4. Nota 2
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contrctil tras el aumento de la frecuencia, en nomal (crculos abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H, Fisiologa Humana, 7.Edicin, con permiso)

2) La fuerza contrctil dependiente de la FC (fenmeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) . Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contraccin, mientras que la disminucin produce efecto inverso. Es el llamado Fenmeno de la Escalera (treppe, en alemn) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na y Ca en las clulas que al rebasar la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el
+ + + ++

Figura 8-6. El aumento sbito de la frecuencia


cardiaca produce un latido de menor amplitud (fuerza) y luego un aumento en escalera de la misma (Tomado de Cingolani H, Fisiologa Humana, 7.Edicin, con permiso)

intercambio reverso Na /Ca


++

++

provocando mayor cantidad

de Ca intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 86.

3) El estado contrctil. Depende de las condiciones del msculo en s, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la contraccin

.- Las observaciones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank evalu las curvas isomtricas del ventculo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de llenado ventricular, que le permiti concluir que la mxima tensin de la contraccin isomtrica en un principio se incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensin inicial. Mas all de cierto nivel de llenado, el pico de contraccin decae. En el ao 1914, Ernest Starling concluy que la energa mecnica liberada en el paso de un estado de reposo a uno activo es una funcin de la longitud de la fibra.

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isomtrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy importante de la derivada de la fuerza desarrollada en funcin del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca de perfusin . El estiramiento va a provocar una reaccin de dos fases: En el msculo aislado primero induce un aumento inmediato de la fuerza y velocidad contrctil, por intervencin del mecanismo de FrankStarling, seguida luego un fase de desarrollo lento de aumento de la fuerza de respuesta. La primera fase es consecuencia de un aumento de la sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos, que se supone estara vinculada a un incremento de la superposicin entre actina y miosina asi como a una reduccin de la distancia entre ellas (donde podra jugar un papel importante la titina). A continuacin se presenta una segunda fase de aumento lento de la fuerza que est vinculada al aumento del trfico de Ca2+ (Ca2+ transient) y de carga de Ca2+ del Retculo Sarcoplsmico. La primera fase (Frank-Starling) es independiente del intercambio de Na+, mientras que la segunda es dependiente de ese in, tanto en corazones con insuficiencia como en corazones sin insuficiencia.. von Lewinski y col.[7] han demostrado que ambas fases existen en el miocardio humano con y sin insuficiencia y adems que la primera fase no se altera mientras que la segunda se ve reducida en el corazn insuficiente. Estos efectos son independientes del xido ntrico (NO) o de la fosfatidilinositol-3 kinasa (Pl3K) mientras que el intercambio Na+/Ca2+ (reverso) contribuye a la segunda fase, siendo ste ltimo estimulado por el intercambio Na+/H+ (NHE). La concentracin intracelular de Na+ [Na+]i asi como un aumento de la misma en respuesta al estiramiento es significativamente mayor en el corazn insuficiente, pero el aumento de [Na+]i no implica aumento de la contractilidad. Consumo miocrdico de oxgeno Los cambios en el VS alteran el consumo de oxgeno miocrdico (MVO2). Cualquier cambio en la actividad miocrdica que afecte la generacin de fuerza por los miocitos o la frecuencia de contraccin altera el MVO2. Por otra parte, en el metabolismo energtico se requiere oxgeno, p.ej: resntesis de ATP. El MVO2 es igual al flujo coronario multiplicado por la cantidad de O2 extrado de la sangre o sea la diferencia arterio-venosa de O2. El contenido de O2 de la sangre arterial es de 20 ml/100 ml de sangre, o lo que es lo mismo, pero en unidades correctas, 0,2 ml.O2/ml sangre. Por ejemplo si el flujo coronario es de 80 ml/min, y la concentracin arterial (AO2) 0,2 ml/min y la concentracin venosa (VO2) 0,1 ml/min, MVO2 en el flujo coronario ser = 8 ml O2/min/100 g de tejido. Durante ejercicio el MVO2 puede llegar a 70 ml O2/min por 100 g de tejido. Si se detiene la actividad (paro cardiaco) el MVO2 disminuye a aproximadamente 2 ml O2/min/100 g tejido, que es gasto de clulas no vinculadas con la contraccin. El MVO2 se incrementa a consecuencia de aumento de la FC, de la precarga, de la poscarga y de la contractilidad. Los aumentos en la generacin de presin tienen mucha mayor influencia sobre el consumo de O2 que el aumento de la precarga.
[1]

++

al lquido

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El proceso de la contraccin
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transduccin en el proceso contrctil, que hemos analizado en el Captulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenrgico y luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs), actuando sobre el ATP y llevndolo a AMPc, quien a su vez activa a la protenquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a) canales de calcio; b) receptores ryanodnicos (RyR2) y protenas que intervienen en el metabolismo normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) protenas contrctiles (troponina); d) fosfolambana; y e) enzimas metablicas. Figuras 8-7 y 8-8

Intervencin de los receptores beta-adrenrgicos (GPCR)


En la IC se produce hiperactividad simptica como mecanismo compensador. Pero el exceso de produccin de catecolaminas implica dao miocrdico por toxicidad. El organismo adopta medidas para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vas de sealamiento que van a perturbar la capacidad contrctil. An no se sabe si las anormalidades del sealamiento adrenrgico son un mecanismo de adaptacin para prevenir el exceso de estimulacin o son cambios que implican una desadaptacin que deprime la reserva contrctil e inician la descompensacin y contribuyen a la progresin[8]. La disfuncin miocrdica se debe a alterado comportamiento de por lo menos uno de tres sistemas: excitacin-acoplamiento, mecanismos de reserva contrctil, y maquinaria contrctil contenida en el sarcmero[9]. Dentro de las anormalidades de excitacin-acoplamiento estn cambios en la duracin del potencial de accin, alteracin de la SERCA2a (Sarco Endoplasmic Reticular Calcium bomb) por reduccin de niveles de proteinas y de fosfolambana, regulacin variable del intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y protenas asociadas. Hay disminucin de reserva contrctil por alteracin del sealamiento adrenrgico y apagamiento de la relacin fuerza/frecuencia. Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptacin de los pacientes con IC es la desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de catecolaminas. La estimulacin del 1AR es proapopttica, mientras que el 2AR protege de la apoptosis. La desensibilizacin sea por disminucin de la densidad de receptores o por la internalizacin de los mismos limita el desgaste energtico, la remodelacin ventricular y la muerte celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminrgica. Intervienen para ello las kinasas de los receptores acoplados a las protenas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la ms importante es la ARK1, quien actuando concertadamente con la -arrestina, fosforila a los receptores betaadrenrgicos (AR), inactivndolos. El corazn insuficiente regula hacia arriba a la ARK1, con lo cual se produce desensibilizacin de los receptores y reduccin de la contractilidad. Como contrapartida la expresin del inhibidor de la ARK1, el pptido ARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la contractilidad al permitir la estimulacin del AR[10]. Otros mecanismos puestos en juego son la regulacin hacia arriba de la protena Gi, y el aumento de la relacin 2/1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formacin de AMPc. 194

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Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores 1 y 2 (Captulo 3) cuando se usan tcnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresin en el corazn de rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresin del receptor 2 de 60 veces ms de lo normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces ms para producir modificaciones patolgicas, mientras que una sobrexpresin del 1 de 530 veces ms produce patologa significativa[11-13]. Estos datos marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos subtipos. Ms an podra decirse que aumentando la contractilidad por moderada sobreexpresin del 2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopata en el ratn con disfuncin e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresin de Gq[13]. Una de las formas de aumentar la contractilidad previniendo la disfuncin es precisamente administrar el ya mencionado ARKct en dos formas de miocardiopatas experimentales: en la por disrupcin de la protena lim (MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrn., logrndose en ambos casos mejora estructural y funcional[13-15]. Los agonistas simpticos se ligan a los receptores y llevan finalmente a la activacin de la Protein kinasa A quien va a fosforilar protenas especficas, provocando as un aumento de la contractilidad y aceleracin de la relajacin. Las protenas involucradas son los canales L de Ca2+, la fosfolambana y la troponina.. La fosforilacin de los canales L aumenta la probabilidad de que se presenten abiertos con lo cual es mayor la entrada de Ca2+, que a su vez gatilla la liberacin del in del Retculo Sarcoplsmico (RS) quien se vuelca al citosol por medio de los canales manejados por RyR2 y de alli va activar a las proteinas
extracelular intracelular

contrctiles. Ca2+ por

La la

fosforilacin SERCA2a,

de

la

ARK

fosfolambana aumenta la captacin del

1
AR

AdenilAdenilciclasa
ATP AMPc

causando

aceleracin de la relajacin y aumento de la carga de Ca2+ del RS, con lo cual se incrementa la magnitud del transient de Ca2+ y acorta su duracin. La fosforilacin de la troponina acelera la relajacin. Los tres complejos proteicos

Proteina G

Figura 8-6. Estmulo -1, protena G y adenilciclasa. AMPc y PKA

mencionados; canales L, fosfolambana y troponina son


[16]

los

responsables

principales que intervienen en la regulacin simptica de la contractilidad Papel de los bloqueantes beta-adrenrgicos

Los bloqueantes beta-adrenrgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la conduccin simptica y de all la contractilidad, pero el efecto inotrpico negativo es en el corto plazo mientras que a la larga mejoran la funcin ventricular y la remodelacin. Se supone que estas drogas revierten parcialmente la desensibilizacin y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los AR dentro de ciertos definidos parmetros. Pero tambin puede suponerse que el tratamiento en sus 195

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momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversin de la remodelacin y mejorando el desempeo sistlico, tal como se ve con los implementos de asistencia ventricular mecnica o con los IECA[13]. Ciclo y canales de calcio. Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la clula en funcin de un gradiente de concentracin. Las concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sstole; 10-7 mol/lt en distole; 10-3 mol/lt en el Retculo Sarcoplsmico. Segn Opie y Bers[17] cada canal de Ca++ tiene un muy breve perodo de apertura que dura ~ 0,2 milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistoslico transcurren ~ 4 milisegundos; la concentracin pico de Ca++ citoslico se alcanza ~ a los 40-100 mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contraccin pico se produce 200 mseg despus; 200 mseg ms tarde la relajacin es casi completa, y la recuperacin del Ca++ citoslico y del ciclo contrctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo contraccin-relajacin. Los canales de Ca2+ tipo L o canales dihidropiridnicos dependientes del voltaje se abren en la despolarizacin permitiendo la entrada de una pequea cantidad de Ca2+ (corriente de entrada de calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contraccin, pero que provoca la descarga masiva del Ca2+ contenido en el Retculo Sarcoplsmico (RS). Esta descarga del Ca2+ es posibilitada por la apertura de los receptores ryanodnicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales de liberacin de Ca2+ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la RyR2. El proceso de liberacin del Ca2+ del RS por el estmulo producido por el mismo in al penetrar a travs de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio que penetra en la clula por los canales L de los tbulos T lo hace en forma de sparks (chispazos) que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formacin especial del RS. (que establece una relacin estrecha con el tbulo T y canales L), llamada pie. En la IC sistlica se han encontrado numerosos defectos en el acoplamiento xcito-contrctil y la regulacin del Ca2+, aunque existe una cantidad de otras anormalidades mayores que llevan a prdida de desarrollo de fuerza tales como fibrosis, metabolismo energtico alterado, cambios del pH, conduccin heterognea por los semicanales de conexinas y defectos de las protenas sarcomricas[18,19]. Dos genes distintos codifican a los RyR2 cardiacos y a los del msculo esqueltico (RyR1)[17]. Estos canales son aproximadamente 10 veces ms grandes que los canales de Na+ y de Ca++, y su apertura aumenta el contenido de Ca++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1mol/lt[18]. El RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmoduln y la protena FKBP12[20-24] , tambin conocida como castalbn-2. Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que consta de ms de 20 miembros (8 de ellos en los mamferos). FKBP12 es importante para sincronizar la coordinada apertura de los canales ryanodnicos, que son mltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultneamente (apertura acoplada de portones), debiendo ser fosforilada por la 196

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PP1/PPA2. Los RyR2 son fosforilados por la ProtenKinasa A para su apertura. La hiperfosforilacin como puede suceder en la IC por la hiperactividad simptica con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitacin/contraccin y promueve filtraciones diastlicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardos y arritmias fatales[19]. Figura 8-7.
1
Gs AC

El receptor

ATP
Fosfolamb.

ryanodnico es una protena de 565 kDa con


CITOSOL

4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del cromosma l(lq42-q43)[25]. Es un tetrmero o sea compuesto por 4 monmeros, compuesto cada uno por la terminal carboxilo, que es la porcin ms importante, dado que controla la localizacin del RyR2 y forma un canal funcional de liberacin de Ca++. La segunda porcin representa las 9 dcimas de la proteina total, y tiene funciones regulatorias. col.
[26]

AMPc
PKA
Ca++

SERCA
S100A1

Ca++
CANALES DHP

CICR Ca++

RyR2
troponina ACTINA MIOSINA
ext int

Ca++ FKBP12.6 RS
PP1-PPA2

Figura 8-7. PKA. Ciclo de Ca++. CICR. Receptores ryanodnicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que salen de PKA indican fosforilacin. S100A1, modula SERCA2a. PP1-PPA2 modula FKBP

Yano y

han determinado que los bloqueantes

beta-adrenrgicos y un nuevo agente antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la FKBP12.6, mejorando la funcin cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha determinado oxidacin o nitrosilacin. La fosforilacin de las protenas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeo contrctil miocrdico: la PKA fosforila a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activacin mxima del calcio a travs de la fosforilacin de la TnI y troponina T (TnT). La reduccin de la ATPasa miofibrilar en el miocardio insuficiente est mediada por la fosforilacin dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La funcin del filamento delgado se restituye a casi lo normal despus de asistencia ventricular mecnica.[27] El Ca2+ que ha penetrado en el citosol proveniente del RS, va a activar a la troponina C que a su vez desactiva la inhibicin de la TnI, con lo cual la TnT se desacopla de la tropomiosina ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las cabezas de miosina. La fosforilacin de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca2+. El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por el complejo Ca2+-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca2+ para las protenas contrctiles aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita la relajacin por fosforilacin de la TnI y de la fosfolambana. La CaM es una protena activada de 16.700 dalton, que produce la inactivacin de la corriente de entrada de Ca2+. Tambin, a travs de la proten kinasa dependiente de la calmodulina llamada calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambn, aumentando la recaptacin de Ca2+por el RS. que la actividad de canal del RyR est regulada por

197

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O sea que contribuye a la regulacin del flujo del Ca2+ [16]. Nota al pie3 Despus de 15 segundos de oclusin de una arteria coronaria aparece acidosis, determinante mayor de prdida de la contractilidad, y una de las causas de arritmias. La acidosis est causada por la acumulacin de cido lctico (consecuencia de glucolisis anaerbica) y de CO2 (aumenta hasta 4 veces despus de 30 min de isquemia)[28]. El metabolismo del H+ est ligado a la actividad de los intercambiadores Na+-H+ (NHE) y Na+-Ca2+ (NCX), que intervienen en el control de la contractilidad. El aumento de Ca2+ intracelular disminuye el pH intracelular, y una disminucin del pH puede elevar el Ca2+. En la acidosis hay precozmente disminucin de la capacidad de respuesta de los miofilamentos al Ca2+, que es seguida de una recuperacin progresiva (aun en persistencia de la acidosis). La recuperacin se debe a mecanismos que aumentan los niveles diastlicos de Ca2+y a la amplitud del transient de Ca++. Parece ser que la activacin de la CaMK II juega un rol predominante en la recuperacin. La kinasa induce fosforilacin de la protena fosfolambana, con lo que aumenta la recaptacin de Ca++ por la SERCA2a. La Proten Kinasa IIC dependiente del calcio/calmodulin (CaMKIIc) y la sorcina regulan el proceso excitacin/contraccin , mostrando interaccin entre ambos.. Aparentemente la sorcina interacta con el CaMKIIc en una forma dependiente de la concentracin, en presencia de Ca2+ y en presencia o ausencia de calmodulina[29]. La interaccin sera recproca. La sorcina cuando desfosforilada - inhibe la actividad de CaMKIIc La fosforilacin de sorcina por CaMKIIC hace desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad de apertura del RyR2. Durante el proceso de liberacin de Ca2+ aumenta el in en el citosol mientras disminuye en el RS. Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminacin de la liberacin del in: 1) La ligadura del Ca2+ a sitios de inhibicin en los RyR2 reduce la activacin de los canales a travs de procesos referidos como inactivacin dependiente del calcio y 2) disociacin del in de sitios de activacin luminal que disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado desactivacin luminal dependente del calcio. O sea que la terminacin del spark de Ca2+ est gobernada por el Ca2+ luminal, ms que por la prdida del in por el RS[23]. Otro mecanismo fisiolgico es la aceleracin de la relajacin dependiente de la frecuencia (ARDF, en ingls FDAR), por el cual el llenado diastlico es ms rpido a frecuencias ms altas. DeSantiago, Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMKII, sin intervencin de la FLN[30].

han demostrado que la amplitud del "transient" sistlico de Ca est elevada cuando la FC es ms rpida, Se ha relacionado este mecanismo con la activacin - dependiente de la frecuencia - de 2+ la serina/treonina kinasa dependiente de la Ca /calmodulina (CaMKII) que es una enzima presente en el msculo cardiaco, 2+ 2+ activada por Ca /calmodulina cuando los niveles de Ca son altos, y que una vez activada se autofosforila en la treonina 287 2+ haciendo que la enzima permanezca activa cuando la concentracin de Ca haya bajado. Se ha hipotetizado que la CaMKII cicla entre un estado activo fosforilado sistlico y un estado desfosforilado de reposo durante la distole. Cuando la FC es alta la CaMKII no tiene tiempo suficiente como para desfoforilarse y pasar a estado de reposo, lo cual lleva a un aumento 2+ progresivo en su estado activo, por lo cual va a fosforilar los canales L de Ca , la fosfolamban y los RyR2 favoreciendo la posicin abierta de los mismos y al mismo tiempo disminuyendo la accin negativa del fosfolamban sobre la SERCA2a. En la IC hay una defectuosa regulacin de los RyR2 mediada por la CaMKII, con resultante alterada relacin fuerza/frecuencia. Kushnir A, Betzenhauser MJ, Reisken S, Marks AR.. Role of CaMKII phosphorilation of the cardiac ryanodine receptor in the force frequency relationship and heart failure. PNAS 2010;107:10274-10279

.- Los estudios acerca de la relacin fuerza-frecuencia

2+

. 198

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Luego de la contraccin el Ca++ es recaptado por el RS, pero tambin una fraccin significativa es enviada al exterior celular por accin del intercambio Na+/Ca2+ . La cantidad de Ca2+ que sale por accin del intercambiador es igual a la cantidad del catin que penetra por los canales de Ca2+ [32]. Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[33]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3) Ca2+-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca2+ mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los ms importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA2a) del RS. Fosfolambana

La bomba de Ca2+ del RS, es la Ca2+-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La isoforma SERCA2a es la que se expresa en el tejido cardiaco. El RS forma las cisternas, que son dilataciones en relacin de estrecha vecindad con los tbulos T. El Ca2+ se almacena en la cisterna, interviniendo las protenas calreticuln, calsecuestrin, la protena ligadora rica en
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la clula, por distintas vas: 1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. Tambin intercambio Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. LippincottRaven.1998, modificado

histidina

una

protena

denominada junctate, para retenerlo[31]. En las clulas cardiacas slo hay RyR2,

mientras que en las musculares lisas vasculares adems estn presentes los receptores de los canales de inositol-3-fosfato (IP3). La SERCA2a desempea un rol central en el control de la contractilidad regulando la cantidad de Ca
2+

en el RS y en citosol, y de esta forma la contraccin y la relajacin miocrdicas. Dos pequeas

protenas regulan la actividad de bomba de la SERCA2a, la fosfolambana y el sarcolipin. Alteraciones en la expresin de esas protenas se observa en muchos procesos cardiacos; sus niveles estn significativamente descendidos en el corazn del anciano[3]. Se ha visto que la T4 (hormona tiroidea) es potente regulador de la expresin de SERCA2a y de la contractilidad miocrdica. El hipotiroidismo causa disminucin de SERCA2a y aumento del FL. El Ca2+ sale del RS y entra en el citosol para iniciar la contraccin, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajacin[33]. El 70-80% del Ca2+ es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular principalmente por el intercambiador Na+/Ca2+ y accesoriamente por sistemas lentos de transporte de Ca2+. La SERCA2a es modulada por la fosfolambana o por fosforilacin directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II[23,29-33]. La fosfolambana cuando est desfosforilada inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA la fosforila cesa la 199

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inhibicin. Segn Koss[34], la proporcin entre las cantidades de fosfolambana y SERCA2a es crtica para la regulacin de la contractilidad miocrdica, y alteraciones de esa relacin pueden contribuir al deterioro funcional observable en la IC. Figura 8-8 La fosfolambana es una fosfoprotena de 52 aminocidos que cuando est desfosforilada disminuye la aparente afinidad por el Ca2+ de la SERCA2a. La ablacin de la fosfolambana produce aumento de la contractilidad y de la relajacin. La expresin en exceso de la fosfolambana genera disminucin de la afinidad aparente de la SERCA2a por el Ca2+ y depresin del desempeo contrctil cardiaco[35]. Para Netticadan y col.[36,37], dado que el RS regula la concentracin intracelular del Ca2+, se pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la funcin del RS. La CaMKII y la PKA (dependiente del AMPc) estn involucradas en la regulacin de la funcin contrctil a travs de la fosforilacin de distintas protenas, explicndose as que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfuncin del RS. La fosforilacin y desfosforilacin juegan un papel crtico en la regulacin de variados procesos celulares. Un defecto en la fosforilacin de protenas del SR por la CaMKII del RS puede ser parcialmente responsable de la disfuncin del RS en el caso de isquemia/reperfusin. Estos investigadores examinaron el estado de la fosforilacin - por medio de la CaMKII - de las protenas del ciclado de Ca2+ del RS, asi como de los RyR2, de la SERCA2a, y de la fosfolambana en corazones de un grupo control y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la protenas del ciclado por medio del CaMKII endgeno est deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relacin a la de CaMKII se encontr deprimida en casos de IC consecutiva a IAM. Koss y col.[34] han intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolambana en relacin a SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hiptesis que cambios en su cantidad - en proporcin a la de SERCA2a - puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca2+ observables en el miocardio insuficiente: administraron por medio de adenovirus gen de fosfolambana, buscando crear una sobreexpresin de la misma . Obtuvieron resultados que sugieren que las alteraciones de la relacin entre fosfolambana y SERCA2a pueden considerarse responsables de las anormalidades del manejo del Ca++ observable en la IC, y que la sobreexpresin de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades. La recaptacin de Ca col.
[39] [33]

++

por el RS est reducida en la IC. Esto se


[38]

ha visto en distintos modelos experimentales y en la miocardiopata dilatada humana . Hasenfuss y encontraron que los niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02)
++

en corazones en insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con la captacin de Ca . Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios celulares durante IC. Los segundos mensajeros ms importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG. Marks
[23,40]

seala que en la IC terminal se observa regulacin hacia abajo de los RyR2 del RS as de los canales de IP3. Quedara demostrado entonces que en el

como regulacin hacia arriba

miocardio insuficiente est prolongado el ciclo de Ca2+ y disminuida su recaptacin por el RS.

200

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

La protena S100A1 es sensora del tipo EF (motivos ligantes al calcio) y reguladora inotrpica positiva de la funcin miocrdica, o sea que desempea un papel clave en la contraccin cardiaca. Est alta y preferencialmente expresada en el corazn sano, mientras que regulada hacia abajo en la IC. En el ratn la falta de S100A1 produce incapacidad del corazn para adaptarse al estrs hemodinmico crnico o agudo. El tratamiento gnico aportando S100A1 puede ser de utilidad en la IC humana[41]. Es ms abundante en la HVI compensatoria y est significativamente regulada hacia abajo en la IC terminal[42]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca2+ por modulacin de la SERCA2a. Su regulacin hacia abajo contribuye crticamente a la disfuncin contrctil cardiaca. La protena previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelacin. Tiene efectos antiapoptticos. Parece ser un regulador indispensable del corazn enfermo para adaptarse al estrs fisiopatolgico despus de IM[43]
Excitacin-contraccin

En Ca
2+

la

regulacin

de

excitacin-contraccin

de

repolarizacin-relajacin

participan

fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina[24] 2+

tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contraccin y la relajacin de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmtico libre y b) los que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activacin del Ca . Se sabe, por ejemplo, que la fosforilacin de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reduccin de longitud del sarcmero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca
2+ 2+

[44]

. La fuerza total

desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinacin durante la relajacin dependen primero de la cantidad de Ca2+ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la forma por la cual el Ca
2+

es retirado durante la relajacin. Las anormalidades funcionales observables en IC

responden a una relacin Fuerza/Frecuencia negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca2+, y estn caracterizadas por aumento de la concentracin intracelular de ese in en distole, aumento de la duracin y disminucin de la amplitud de su ciclo y reduccin de su contenido en el RS[45,46]. Las evidencias disponibles indican que la regulacin hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca2+. Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reduccin de los almacenes de Ca2+ por una tasa disminuida de reabsorcin del mismo por la SERCA2a; b) reduccin de la cantidad de SERCA2a; c) reduccin de la fosforilacin de la fosfolambana y d) aumento de la filtracin o escape de Ca2+ del RS por RyR2 hiperfosforilados[46].
Intercambiador Na+/Ca2+(NCX)

Studer y col. Ca2+ del RS.

[47]

han encontrado en corazones humanos en IC que la expresin del gen del


+

intercambiador Na /Ca2+ (NCX) est aumentada, compensando en parte la menor recaptacin del

201

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y calcio[24,47-49]. Su modo operacional es alternativo: 1) hacia adelante (forward), introduciendo Na+ en el citosol y sacando Ca2+, y 2) reverso, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3 iones de Na+ por cada in de Ca2+. El modo forward sucede cuando la clula est polarizada. El aumento de la entrada de Ca2+ por accin reversa del NCX es una fuente de Ca2+ intracellular que colabora con el proveniente del RS para lograr la activacin de las miofibrillas. Es un tema de actual discusin e investigacin en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisin de Blaustein y Lederer[49]) Hasenfuss[39] encuentra funcin diastlica preservada cuando est aumentado el NCX, y alterada a la inversa. En el corazn insuficiente se observa que durante la distole la relajacin est retardada y permanece eventualmente incompleta y que durante la sstole la relacin fuerza frecuencia est disminuida. El aporte de Ca2+ por el RS puede estar disminuido por[49]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor sensibilidad del RS al CICR; c) Disminucin del contenido de Ca2+ del RS. El menor contenido de Ca2+ del RS se explica por la disminucin de SERCA2a (su expresin y/o su actividad) ms el aumento de actividad del NCX. En general se piensa que el contenido del Ca2+ del RS est Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las disminuido en la IC. Tambin puede ser que tal disminucin se deba a un dficit de recaptacin o del mecanismo de intercambio Na+/Ca2+. protenas encargadas del transporte de Ca2+, en especial los RyR2 y su protena moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en la fisiopatologa de la IC[50]. Jiang y col.[51] investigaron las concentraciones y propiedades funcionales de los RyR2, SERCA2a y fosfolambana, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por marcapaseo. Sus resultados sealaron que el RS interviene en la fisiopatologa de la IC, ms por captacin anormal del Ca2+ que por liberacin del in, contribuyendo al ciclo de Ca2+ lento y deprimido. Se ha dicho que la disminucin de la contractilidad en los corazones insuficientes no sera causada nicamente por una disminucin de la concentracin pico de Ca2+ intracelular sino tambin por una disminucin de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayora de los investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
2+

y la exacerbacin de la misma
[52]

ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.

sealan que en la

miocardiopata dilatada no hay alteraciones de las protenas contrctiles y regulatorias, y que lo que s es anormal es el mecanismo de regulacin de apertura de los portones de los RyR2 del RS, estando as comprometido el acoplamiento xcito-contrctil. Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje, con la idea que cambios de su expresin pueden contribuir a la aparicin de IC: Chen y col.[53] estiman que alteraciones como disminucin de la densidad y regulacin de los canales L contribuyen a la contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenrgica en el corazn insuficiente. Sin embargo Schrder y col.
[54] 2+

encuentran que los canales L de Ca

encuentran favorecida y aumentada su

apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilacin, por alteracin de la reaccin de desfosforilacin. Esta aparente contradiccin con Chen y col. podra 202

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna


2+

explicarse porque la investigacin se refiere a canales L de Ca intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca
2+

superficiales, quienes podran estar

de los tbulos T.

Mecanismos alterados en la IC
La potenciacin de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el Fenmeno de Bowditch es un mecanismo importante de la funcin cardaca, pero est atenuado o ausente en el corazn insuficiente[55-63]. La estimulacin del receptor beta-adrenrgico incrementa la relacin Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que en condiciones normales al aumentar la FC se incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulacin adrenrgica creciente. En la IC experimental se ve alteracin de la amplificacin adrenrgica de la relacin F/Fr durante estrs o ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8. El aumento de la FC durante la distensin ventricular tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopata dilatada, como lo han observado Petretta y col.[56] en 8 pacientes. En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en los ndices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presin/Volumen [57]. Una explicacin de la relacin F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca2+, con disminucin en vez de aumento del ciclo de Ca2+ cuando la FC aumenta, debido a disminucin de SERCA2a o a menor captacin de Ca2+ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay disminucin del tiempo para el ciclo de Ca2+ resultando en menor acumulacin del in en el RS y disponibilidad de ste para la activacin sistlica de las protenas contrctiles. El deterioro de la captacin de Ca2+ dependiente de la frecuencia causa acumulacin diastlica del catin con perturbacin de la funcin diastlica. Es importante sealar que la presencia de una relacin F/Fr negativa se debe a una alteracin celular, local, y que no es un fenmeno ligado a una perturbacin global del corazn
[58]

. Maier, Bers y Pieske[59] han demostrado que el aumento de carga de Ca2+ del

RS contribuye a la relacin F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminucin da una relacin negativa. En ratas la carga disminuida de Ca2+ del RS tiene una importancia menor en la relacin F/Fr negativa, pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberacin del Ca++ del RS. La falta del fenmeno de Bowditch en la IC se explica por una disminucin de la sensibilidad al Ca
2+

de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de accin o por mal manejo del in. Se pone de

manifiesto la importancia del manejo del Ca2+ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que incrementan el AMPc y de all aumentan la fosforilacin del FLN, permitiendo la recaptacin del catin por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenmeno de la escalera negativo y mejoran las anormalidades diastlicas. La sobre-expresin de calsecuestrn provoca disminucin de la contractilidad y de los ciclos de Ca
++

intracelulares, y por ende una disminucin de la relacin F/Fr, aunque habra una tendencia a En la relacin F/Fr interviene como

normalizacin del estrs de pared y de la funcin ventricular[60].

fundamental la funcin de la SERCA2a, y sta depende a su vez de la fosforilacin de la fosfolambana[61] (ver ms arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[62] han comprobado que la fosfolambana es un determinante mayor de la relacin F/Fr. Kaprielian, del Monte y Hajjar[63] 203

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consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC, acompaadas de ausencia o inversin del Fenmeno de Bowditch se deben a disminucin de la carga de Ca2+ del RS por disminucin de la funcin de SERCA2. Bhargava y col.[55] han encontrado prdida del control adrenrgico de la relacin F/Fr en la IC provocada por miocardiopata (isqumica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de Na en la clula (parcialmente compensada por la bomba Na -K+ATPasa), y a travs del intercambio Na /Ca Ca
2+ + 2+ + + 2+

se retiene Ca , incrementndose la contractilidad. Pero tambin hay una mayor entrada de

por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relacin F/Fr tiene dependencia

de la activacin del receptor beta-adrenrgico. En el estudio de Bhargava se observ la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con marcapaseo de aurcula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopata dilatada severa. Se midieron la presin intraventricular con el dP/dt (max) y la relajacin por tau (). Las pendientes de la relacin entre frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se increment en forma sustancial y significativa durante la infusin de dobutamina. En los grficos de pacientes con IC la relacin mencionada estuvo deprimida y aplanada y careci de una rama descendente, y la infusin de dobutamina desplaz ligeramente la relacin hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observ aumento de la contractilidad con la estimulacin beta-adrenrgica. Esto adquiere importancia en la interpretacin de la disminucin de la capacidad para ejercicio de los pacientes. En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por aumento de la FC y el volumen sistlico (VS). Hay adems mejor desempeo diastlico. O sea que en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM contina incrementndose linearmente a expensas de un aumento tambin linear de la FC, dado que ya a esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse disminucin del VFD mientras que crece la presin pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duracin de la distole vinculada a la taquicardia. En la relacin F/Fr tambin tiene mucho que ver el intercambio de Na+ a travs del NCX. Cuando la concentracin de Na+ intracelular est aumentada, el NCX funciona en modo reverso introduciendo Ca2+ en la clula y sacando Na+. Ese Ca2+ contribuir al llenado del RS y tambin, juntamente con la entrada del in por los canales L, modular la liberacin de Ca++ del RS. Segn Pieske y col.[64] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na+/K+ ATPasa, consistentes en disminucin de expresin, cambios a isoformas, o funcin alterada, que producirn acumulacin de Na+ intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na+ intracelular est significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la funcin contrctil cuando la frecuencia de estimulacin es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relacin F/Fr y la funcin diastlica.

204

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

Hay disminucin de la complacencia indicando que son necesarios mayores estmulos y mayores presiones de fin de distole (PFD) para alcanzar la fuerza contrctil adecuada. Los estudios en corazones intactos muestran que las presiones de fin de sstole (PFS) y PFD aumentan cuando los volmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a valores mucho mas altos en corazones miocardiopticos que en normales, mostrando el alto grado de remodelacin existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de que la presin desarrollada (Pd = PFS - PFD), tambin vara directamente con el volumen ventricular. Estas son evidencias de la influencia de la precarga en el funcionamiento cardaco. Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para Holubarsch y col.
[65]

el mecanismo Frank-Starling est preservado en esas condiciones. Esto implica

que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presin de llenado lo suficiente como para aumentar contractilidad, pero evitando la congestin circulatoria; probablemente el VI trabaja en el lmite de su reserva diastlica. Es opinin se opone a la de Schwinger y Bhm[66], quienes sostienen que el corazn insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch considera que hay diferencias metodolgicas que explican la discrepancia; seala, adems, que la fuerza contrctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a travs de cambios de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de ste a la troponina. Tambin considera razonable asumir que el VI opera cerca o an ms all de las longitudes ptimas del sarcmero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Por otro lado se encuentra que la complacencia diastlica ventricular est reducida en preparados aislados de ventrculos humanos en insuficiencia, indicando que la elevacin del estrs y de la PFD son necesarios para alcanzar una fuerza contrctil ptima en corazones desfallecientes . Para van der Velden y col.[67], el mecanismo de Starling est preservado en la IC terminal. Vahl y col.[68] han estudiado el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con miocardiopata dilatada explantados y corazones de donantes en ocasin de trasplantes, encontrando que el mecanismo an est presente en los ventrculos con enfermedad miocrdica.
++

Contraccin y relajacin
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripcin detallada de la interaccin de las protenas contrctiles (actina, miosina, titina, etc.), que es explicitada en textos de fisiologa cardiaca. Hay una excelente revisin del tema de Mattiazzi[69], en el libro Fisiologa Humana de Houssay.

Interaccin ventricular. Papel del pericardio. Interaccin VI-Aorta.


Los ventrculos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presin o complianza en un ventrculo generan cambios en la complianza del otro ventrculo. Este fenmeno se denomina interaccin ventricular diastlica (IVD), en el cual juega un importante papel la restriccin pericrdica[70]. Tambin existe interaccin ventricular durante la sstole. El pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presin diastlica de un 205

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

ventrculo a medida que el volumen del otro ventrculo sea aumentado. La posicin del Siv al final de la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin de distole, siendo convexo cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presin de ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se hace cncavo (en la cavidad derecha). En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la FC y del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en aproximadamente 50% del VO2 mximo el aumento del VM se debe a incremento de la FC. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por la existencia de una restriccin externa del llenado. En la interaccin ventrculo izquierdo-aorta tiene fundamental importancia la distensibilidad (o su recproca, la rigidez) artica. Puede ser medida regionalmente o en la circulacin sistmica a travs del estudio de las ondas de presin trasmitidas hacia delante o reflejadas, por tonometra, transductores, ultrasonido o Resonancia Magntica Nuclear (RMN). Una medida simple de la rigidez arterial es la Presin de Pulso (PP = presin arterial sistlica menos Presin arterial diastlica) medida en la arteria braquial. La PP depende del VS y de la rigidez de las grandes arterias. La medicin de la onda de presin y volumen del pulso permite cuantificar la PP central y la cantidad de reflexin de ondas el sistema arterial. La reflexin de ondas es consecuencia de que la onda de pulso creada por la eyeccin ventricular va a chocar con estructuras vinculadas con las bifurcaciones arteriales, con lo cual se produce cierto rebote de ondas reflejadas que retornan a su punto de origen, o sea la raz de la aorta. Cuanto mayor la velocidad de transmisin de la onda de pulso, mayor la velocidad del retorno de ondas. La velocidad depende de la elasticidad arterial, siendo mayor cuanto mayor sea la rigidez.. De all que la medicin de la velocidad de la onda de pulso sea el patrn ureo de determinacin de existencia de rigidez arterial. Generalmente se usa la relacin entre pulso carotdeo y femoral, para determinar la velocidad de pulso. La rigidez arterial depende en primer trmino de la presin arterial media (cuando la presin arterial aumenta la arteria se vuelve menos distensible), y en segundo trmino de las modificaciones histopatolgicas de la arterias , vinculadas a su tenor de colgeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del msculo liso, a su vez dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. Pueden haber entonces modificaciones estructurales progresivas, como puede verse en la arteriosclerosis y en la aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a sistemas de sealamiento (p.ej. xido ntrico, ET-1), a estrs oxidativo o a procesos inflamatorios. A medida que aumenta la rigidez artica lo hace la velocidad de las ondas reflejadas que retornan al corazn en sstole aumentando la presin sistlica y la poscarga, con subsecuente aumento de la demanda de oxgeno. Esto se acompaa de menor perfusin coronaria en distole. La hipertrofia ventricular contribuye a aumentar la isquemia subendocrdica, interfirindose la relajacin miocrdica (disfuncin diastlica)[71].

206

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Estudios de Funcin ventricular (FV)


La funcin sistlica adecuada implica producir la presin suficiente intraventricular para eyectar la sangre en la circulacin sistmica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el concepto de "impedancia" artica. La FV es cuantificada habitualmente a travs de ndices de contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch[72] dividen en isovolmicos y de la fase de eyeccin. Indices isovolmicos de contractilidad Son el dP/dt o tasa mxima de incremento de presin en funcin del tiempo, la velocidad de acortamiento del elemento contrctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los clculos de la VEC son de dificil realizacin e interpretacin. Para calcular dP/dt se requiere un catter con un micromanmetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y tambin a la presin arterial. Los cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presin arterial y la precarga son indicadores de cambios en el estado contrctil. Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presin artica se mantienen estables o an disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un aumento del estado contrctil del ventrculo[6]. El dP/dtmax est influenciado por el tamao ventricular y el espesor de su pared, por anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincrona de la contraccin y por la precarga[70]. El ndice dP/dt dividido por la presin ventricular instantnea (dP/dt/P) es menos influido por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento durante la contraccin isovolmica (VEC) es estimada por mediciones de presin y requiere una constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .
Los estudios en msculo aislado sugirieron que la mxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un ndice til del desempeo contrctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y el Vmax en el msculo aislado, se necesita adems obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas, complicndose la determinacin. Para el clculo se requieren modelos mecnicos que toman en cuenta el perodo [6] isomtrico sistlico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contrctil . Luego de las primeras investigaciones se demostr que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcmero y por fuerzas viscosas [3] internas . Es indicador de cambios del estado contrctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y adems [2] para su clculo es necesario recurrir a la extrapolacin de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado .

Indices de la fase eyectiva La extensin de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los ndices de la fase eyectiva y comprenden la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial (VAC), fcilmente determinables por ecocardiografa o por estudios con radionclidos. La Fr.Ey. o fraccin expulsada es igual al volumen sistlico (VS) dividido por el volumen de fin de distole (VFD). El VFD es de 120-140 cm, y el VS es igual a 70-70 cm por lo cual la Fr.Ey. es aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los ndices ms usados y uno de los de menor sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este ndice est reducido en corazones dilatados. Por esta razn tiene mala correlacin con los sntomas porque la mayor causa de su disminucin no es una merma del VS, sino un aumento del VFD. 207

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En el casos de disfuncin sistlica la Fr.Ey. es 40%. Como se ver en el captulo sobre disfuncin diastlica, tambin llamada IC con funcin sistlica preservada, los valores de Fr.Ey estn dentro de lmites normales, o muy cercanos a ellos. Segn Carabello[2] la determinacin de la Fr.Ey tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronstico y 2) Es fcil de realizar. La desventaja (aparte de no determinar la generacin de fuerza) es que es dependiente de la contractilidad pero tambin de la pre y poscarga, as como del espesor de la pared ventricular y la FC. De all que tiene poco valor como ndice de contractilidad, aunque es muy til para apreciar el funcionamiento global de la bomba, y para valorar aunque sea algo groseramente - la gravedad de la IC, segn el grado de descenso que muestre. Por lo cual, y pese a sus limitaciones, es de uso constante en clnica. La estimacin de la Fr.Ey por ecocardiografistas experimentados correlaciona bien con la obtenida por mtodos computadorizados; es til para la estratificacin de riesgos y para la toma de decisiones, y tratamientos intervencionistas. Sobreestima la FV cuando la poscarga est disminuida (insuficiencia mitral aguda, hipotensin arterial) o cuando el espesor de la pared est aumentado como sucede en la hipertrofia concntrica; y subestima la FV cuando la poscarga est aumentada (estenosis artica), o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, prdida de volumen[74]. En caso de hipertrofia concntrica los sarcmeros estn ubicados en forma paralela aumentando asi el espesor de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de sarcmeros la Fr.Ey. sera de 10%, pero si hay varias capas en caso de pared engrosada, debera esperarse una mayor Fr.Ey. que en condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del 55% en presencia de HVI concntrica indicara disfuncin ventricular (si la poscarga es normal). En conclusin una Fr.Ey. de 55% en una insuficiencia mitral o en un paciente con un espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey. de 35% en un paciente con estenosis artica y un gradientes transvalvular de 80 mms de Hg indica en general una adecuada FV. El acortamiento fraccional del VI se obtiene calculando el porciento de cambio del dimetro del VI por medo de restar del Dimtro La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fraccin de acortamiento (determinada por ecocardiografa) dividida por el tiempo de eyeccin, y depende menos de la precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrs sistlico la modifica[3]). En pacientes con IC la VAC puede ser un ndice adecuado de la contractilidad[75]. La medicin por ecocardiografa deja de dar datos seguros cuando hay variaciones regionales en la funcin o cuando hay anormalidades en la motilidad septal. Las mismas consideraciones para la medicin de la Fraccin de acortamiento de la pared media ventricular, que es til para detectar disfuncin sistlica en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda[76]. Se obtiene restando del dimetro de fin de distole el dimetro de fin de sstole (medidos en el eje corto), y dividiendo el resultado por el dimetro de fin de distole multiplicado por 100. Variaciones regionales de la funcin sistlica pueden ser detectadas por medio de la ecocardiografa con estrs farmacolgico o por ejercicio[76]. Tambin por ecocardiografa se determina la presencia de aumento de la masa ventricular, para lo cual es necesario usar ecocardiograma en Modo M para medir el dimtro de la cavidad de VI, la pared posterior de VI, y el espesor del septum interventricular, todo ello al fin de la distole. 208

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Kass[3] considera que un mtodo apropiado y ms sencillo para estimar funcin ventricular, es calcular la Potencia Ventricular Mxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cmara surge de multiplicar la Presin por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza y velocidad de acortamiento. Potencia mxima ventricular es el producto pico instantneo de Presin y flujo y es altamente dependente de la precarga de la cmara. Dividiendo PWRmax por el volumen de fin de sstole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS , se obtiene un parmetro mnimamente influenciable por las cargas, que ha sido demostrado til en IC, sobre todo para evaluar medicacin inotrpica. Actualmente se realizan mediciones del strain (deformacin) miocrdico usando Ecocardiografa Doppler de alta exactitud espacial y temporal, con el inconveniente de ser dependiente de la calidad de la imagen y de la seal, y del ngulo del transductor; por esa razn se ha buscado la tecnologa speckle tracking que crea un moteado o puntillado marcador de la imagen cardiaca que permanece estable a travs del ciclo cardiaco, permitiendo contruir grficos de las modificaciones, con lo cual se puede evaluar el strain radial y circunferencial adems del longitudinal Relaciones Presin-Volumen Los parmetros derivados de la relaciones entre presin y volumen cardiacos han pasado a ser los ms aproximados para evaluar pre y poscarga, la FC y el remodelamiento[77]. La relacin entre la presin de fin de sstole (PFS) de y el volumen minus cardiaco (Volumen de Fin Sstole Volumen 0) obtenida de promediar una diversidad de precargas Relacin Volumen Figura 8-10. Ver texto recta, de contracciones con variables, la de PresinFin ventriculares permite establecer

Sstole en forma de una cuya pendiente

constituye la Elastancia de Fin de Sstole (Ees), que informa sobre la funcin contrctil y las propiedades miocrdicas (rigidez de cmara), y aporta informacin de cmo la presin sangunea y el flujo responden a distintas cargas. La Ees se desplaza hacia arriba y a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma est deprimida. Emax es sinnimo de Ees. En la Figura 8-10 tomada de Cingolani se exponen 4 paneles con distintas circunstancias que afectan la relacin presin-volumen. En el panel A se esquematizan tres bucles con distintas precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles, y unindo esos 209
[1]

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puntos se dibuja la recta isomtrica sistlica (Relacin Presin Volumen Fin de Sistle = RPVFS) cuya pendiente (Ees Emax) es considerada medida de contractilidad. En el panel B hay tres bucles ,cada uno con presin artica distinta; al incrementar la presin artica se produce mayor poscarga por lo que el ventrculo expulsar menor volumen (la precarga se mantiene constante).. El panel D muestra latidos con estado inotrpico aumentado y la unin de los PFS de cada bucle dibuja una recta de mayor pendiente, caracterstica de una intervencin inotrpica positiva. En el panel C hay un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente indicando tambin mayor contractilidad. La Ees ha sido considerada como una efectiva medida de contractilidad. Adems, en la curva P-V puede medirse la Elastancia arterial efectiva (EA) , que es la recta diagonal que conecta la Presin de fin de sstole al punto mximo del Volumen de Fin de distole. Figura 8-11 Tambin con las curvas de presin-volumen se usa la relacin entre trabajo sistlico y VFD, observando la pendiente de la misma (relacin TS-VFD o SW-EDV)[3]. El volumen de fin de depende sstole (VFS)

P
PA-2

Elastancia arterial
e

Elastancia ventrcular sistlica

del estado contrctil, de la poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensin de fin de sstole o el volumen de fin de sstole en vez de toda la fase de eyeccin, se elimina a la precarga confundidor como en factor la

A PA-1

B
d c V:Ey.

Emax ---Ea

Volumen telediastlico de ventrculo izq

determinacin del estado Figura 8-11. Para un volumen eyectado nulo la presin artica es nula y la presin artica se
eleva proporcionalmente al volumen de eyeccin ventricular. A: es la elastancia ventricular sistlic; B: es la elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD, la >Fr.Ey. es nula y la P.A tambin es nula (punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA ser baja (PA-1). Para un VFS ms elevado (punto e) la PA (PA-2) ser la ms elevada. La pendiente de la Ea es mas empinada que la de la Emax (aunque no dibujada expresamente as en la figura). Emax = Ees

contrctil. El VFS es un conocido ndice usado en casos


[2]

de

insuficiencia

mitral, como indicador del momento oportuno de indicacin quirrgica de la valvulopata. Carabello pronstico con respecto al VFS considerado aisladamente. Tambin se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sstole. Se define rigidez como la relacin entre las variaciones de estrs () con las variaciones de strain () o deformacin: /. Se obtiene una constante k que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras variables confundidoras[2]. ha propuesto una relacin entre presin sistlica pico y VFS como ndice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor

210

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Factores metablicos en la IC
El corazn puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energa qumica que recibe en energa mecnica. Adems provee sustratos y oxgeno para el mismo y para el resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxgeno y de nutrientes, sobre todo los empleados para transformacin en productos energticos, como son los cidos grasos (AG) y los hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analoga con las mquinas. El metabolismo energtico cardiaco tiene tres componentes: 1) Captacin celular de sustratos (principalmente AG y glucosa) y su ruptura por oxidacin beta y gloclisis que lleva a la formacin de Acetil Coenzima A (Acetil-CoA) que se introduce en el ciclo de Krebs produciendo Nicotinamida Adenina Dinucletido (NADH) y CO2. 2) Fosforilacin oxidativa por medio de transferencia de electrones desde NADH a O2 a travs de la cadena respiratoria mitocondrial, creando un gradiente electroqumico de protones con la membrana interna mitocondrial que transporta la F1.F0 ATP sintasa para producir ATP al fosforilar el ADP. 3) Transferencia y utilizacin del ATP que involucra a la transportadora creatina-cinasa[78]. El acoplamiento excitacin/contraccin consume importantes cantidades de energa, siendo los principales consumidores la miosina-ATPasa de las protenas contrctiles, la Na+/K+-ATPasa y la SERCA2a-ATPasa. ~ el 2% del ATP celular es consumido en cada latido, o sea gran consumo de energa en un minuto, con FC normal. Los sitios principales de produccin de energa estn ubicados en cercana vecindad a donde mas se consume energa: los miofilamentos, el Retculo Sarcoplsmico y los Tbulos-T[79]. En condiciones fisiolgicas la glucosa se transforma en piruvato, el cual entra a la mitocondria y se transforma en Acil-CoA (AG activo) por medio de la piruvato dehidrogenasa. Los AG pasan a Acil-CoA en el citosol y son introducidos en la mitocondria por medio de la carnitinaaciltransferasa I y la aciltransferasa II y un cotransportador acilcarnitina/carnitina, formndose acilcarnitina, que cuando est en el interior de la mitocondria transfiere el acilo a la CoA-SH para regenerar acil-CoA, el cual inicia en la matriz mitocondrial el proceso de oxidacin b, llegndose por pasos intermedios a los productos acetil-CoA y acil-CoA; los acetil-CoA ingresan al ciclo del cido ctrico para su oxidacin final a CO2 y H2O[79]. La mayora de la energa producida por el corazn se deriva de la oxidacin de los AG, pero hay una significativa contribucin del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los aminocidos (aa) contribuye escasamente. Los AG slo pueden ser metabolizadas en el corazn adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones aerbicas y anaerbicas. La glucolisis anaerbica tiene una reducida capacidad regenerativa del ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energticas del corazn en actividad, hecho que explica el porqu la interrupcin del aporte de oxgeno lleva la cese de la contraccin en menos de un minuto. La glucolisis aerbica produce igualmente slo una fraccin de la energa usada por el corazn normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo. El metabolismo de la glucosa y la gluclisis protegen al corazn cuando este est amenazado, mientras que el metabolismo de los AG es daoso para el rgano en condiciones de isquemia. El adenosntrifosfato (ATP) aporta la energa qumica disponible para la conversin en energa 211

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mecnica; cada da el corazn usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgnico (Pi), liberando as energa qumica que interviene en el trabajo de la contraccin, en los movimientos inicos y en la sntesis macromolecular[1,4,81-89]. ATP ADP + Pi + energa mecnica La hidrlisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la clula puede disponer de esa energa del ATP acoplando la hidrlisis de ste a
NADH
ADP + Pi

reacciones qumicas que necesiten energa[1]. En condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es usado para el trabajo contrctil, y 1/3 para el movimiento inico[81]. La energa qumica que puede ser usada para realizar trabajo se denomina energa libre. El balance de ATP (produccin y empleo) en el corazn es mucho mayor que en otros rganos de la economa. El corazn, entre produccin y gasto,
ATP
FADH2

Mononucletido de flavina (FMN) y complejos S-Fe SCoenzima Q ADP + Pi

ATP
ADP + Pi

Citocromo C -reductasa

ATP

Citocromo C-oxidasa C-

O2
Figura 8-12. La oxidacin de NADH aporta 3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP

muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que hace valorar la enorme importancia de este mecanismo energtico[82]. El miocardio tiene 30-35 mol/g de ATP, cantidad que permite mantener la funcin de bomba slo durante 50 latidos. Por esa razn la clula miocrdica sintetiza ATP continuamente, sin interrupcin[81]. El corazn en la IC es ineficiente desde el punto de vista energtico. El trabajo externo realizado por el ventrculo izquierdo (VI) est disminuido, mientras que el consumo de energa es normal[83]. Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia relativa del subendocardio. Hay disminucin de fosfocreatina y reduccin de la actividad de la creatina kinasa[84]. En la HVI la cintica del balance de ATP a travs de la creatinakinasa es lo que distingue al corazn que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cintica no se relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones surge la hiptesis de que en la fisiopatologa de la IC en caso de HV hay un dficit en el aporte de energa a las miofibrillas[85]. para la contraccin. La reduccin de energa aportada por el ATP afecta el comportamiento de Se observa reduccin de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la SERCA2a e impide el correcto ciclo de formacin de puentes cruzados en los miofilamentos, bsico velocidad de contraccin por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay incremento del estrs oxidativo originado en sistemas citoplasmticos y mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se destaca la xantino-oxidasa (XO) en su produccin de anin superxido. Los radicales libres de oxgeno afectan a la NOs impidiendo la funcin regulatoria del NO (atenuacin del consumo de oxgeno miocrdico y aumento de la eficiencia mecnica). La falta de eficiencia energtica ha sido denominada desacoplamiento mecanoenergtico[86].
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[81], Taegtmeyer[82], Stanley[87], Depre[88], a cuya lectura remitimos para una informacin ms completa..

212

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Mecanismos de produccin de ATP Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco producido, mayor ser el balance de ATP. Las reacciones qumicas que usan ATP son manejadas por relaciones proporcionales de ATP/ADP altas, mientras que las reacciones para sntesis de ATP son inhibidas por esas mismas relaciones. Uno de los mecanismos para regenerar el ATP es la fosforilacin a nivel de sustrato y se realiza transfiriendo el grupo fosfato de compuestos fosforilados intermedios al ADP para formar pueden ATP. Estas en fosforilaciones este suceder

ausencia de oxgeno, denominndose mecanismo


[1,82]

metabolismo

anaerbico

El otro mecanismo existente es el de la fosforilacin oxidativa: esta se realiza en el interior que en de los las mitocondrias, profusamente y que organelas distribuidas estn

miocitos

contienen las enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-sntesis de ATP se hace por fosforilacin oxidativa, mientras que slo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilacin oxidativa y las reacciones qumicas que llevan a ella es
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG. (Tomado de Cingolani[1]).

lo que se conoce como metabolismo aerbico. La sntesis de ATP se

mantiene en estricta proporcin con la tasa de utilizacin de ATP. La energa originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de reacciones de oxidorreduccin: cuando una molcula pierde un electrn, se oxida, si otra molcula gana ese electrn, se reduce. Es muy importante la participacin de las coenzimas nicotinamida adenina dinucletido (NAD+) y flavina adenina dinucletido (FAD+), que cuando aceptan electrones, reducindose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxgeno forman agua. Los electrones necesitan de la intermediacin de aceptadores de electrones, que dan lugar a la liberacin gradual de la energa libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,90]. Se denomina Potencial de reduccin de un elemento, in o compuesto a la tendencia de ganar electrones frente a otro elemento, in o compuesto[80]. Los aceptadores de electrones forman una cadena que est constituida por tres grandes complejos enzimticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas 213

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enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe), iones cobre (Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo de protones hacia fuera de la mitocondria, crendose un gradiente de pH y de potencial elctrico transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervencin fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa). Como consecuencia de la oxidacin de NADH a travs de la cadena de electrones, la fosforilacin oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[90]. Fig. 8-12 ATP y sustratos en IC Los combustibles del corazn, denominados genricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o cuerpos cetnicos. En condiciones de ayunas el corazn usa esencialmente a los AG para la produccin de energa oxidativa, pero influencias nutricionales, metablicas u hormonales pueden inducir una mayor contribucin de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captacin es usada para el metabolismo oxidativo, resultando as la mayor fuente de energa[4]. Cuando se oxidan los AG se inhibe la oxidacin de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucgeno. Cuando el organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos, estando suprimida la circulacin de AG. En este caso disminuye la captacin por el corazn de AG, se libera la glucolisis y aumenta la oxidacin de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la oxidacin de los AG. Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los triglicridos convertidos en AG, quienes van a oxidacin de AG. En esas circunstancias los triglicridos se convierten en el mayor combustible miocrdico. En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguneo, que es el combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidacin de glucosa y la captacin de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgnicas durante ejercicio. Cuando hay isquemia el patrn de captacin de sustrato cambia: en vez de ser predominante a partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos.. Metabolismo de los AG Los AG de la dieta llegan al corazn como triglicridos o como AG libres. El corazn toma los AG libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicridos (el 20%). Como se ha visto ms atrs los AG forman por esterificacin acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasar la membrana mitocondrial, y luego beta-oxidada, producindose acetil-CoA, NADH y FADH. En el ciclo de Krebs en cada vuelta de espiral, el acetil-CoA es oxidado, produciendo aproximadamente 10 molculas de ATP en cada giro del ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor produccin cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia[90]. La transferencia de AG a travs del endotelio o de la membrana de las clulas cardiacas se produce por difusin pasiva que es facilitada por protenas ligantes de AG (FABP: Fatty 214

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Acids Binding Proteins), que incluyen protenas de transporte y translocasas, dentro de las cuales estn los PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors)[70]. El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- (PPAR) media la respuesta de los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa. La oxidacin de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmtico) est reducida en corazones hipertrofiados, por disminucin de las FABPs y de la translocasa de AG. Tambin hay reduccin de carnitina, asi como perturbacin de la cooperacin entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoiltransferasa. Se observa regulacin hacia debajo de un contenido de importancia de protenas vinculadas con la oxidacin de los AG como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones con signos de descompensacin y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13 La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a travs del ciclo del cido ctrico (ciclo del cido tricarboxlico, ciclo
GLUT HK PH Gl-6-P GlGS Glucgeno Fru-6-P FruFru-1,6-P Fru- 1,6PKK1 Aldolasa DHAP lactato TPI Glu-3-P 3 PG GluGAPDA LPC LDH piruvato PK 2 PG PGM PEP enolasa

Glucosa

Acido lctico

de Krebs). En la reaccin ser rompe cada molculad de acetil-CoA para liberar 2 moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles de NADH y 1 mol de FADH2. El NAD+ y el NADH necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de la mitocondria[70]. Este ciclo

Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto

se completa cuando el cetoglutarato mitocondrial es

intercambiado por malato por el transportador de membrana Metabolismo de la glucosa La captacin de glucosa est controlada por cotransportadores activos Na+/glucosa (SGLT) ubicados en la membrana celular de clulas epiteliales de intestino delgado y tbulos renales[80], donde se produce la entrada de glucosa libre. Complentan el transporte transportadores , que pertenecen a la familia de los GLUT, con por lo menos 11 isoformas , de las cuales cuatro tienen preferencia por la D-glucosa. La isoforma predominante en los miocitos, msculo esqueltico y adipocitos es el GLUT4, aunque tambin existira GLUT11; tambin hay expresin de GLUT1, pero este sobre todo en el miocardio fetal. En el cerebro predomina la GLUT3 y GLUT6. El GLUT 4 es sensible a la insulina: cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, sntesis de glucgeno, o el shunt de pentosa. Este ltimo provee cadenas de carbonos para la formacin de nucletidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la va glucoltica la glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP 215

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sino otros productos que pueden ser usados para ulterior produccin de ATP en la mitocondria[80. La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la produccin de energa en el corazn. La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el msculo hipertrofiado e isqumico. La glucosa para el corazn proviene de la circulacin sangunea o de almacenes intracelulares de glucgeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores especficosintracelular es La glucosa rpidamente

fosforilada y se convierte en un sustrato para la va glucoltica, y para la y de es sntesis de entrar en de el glucgeno, Despus finalmente ribosa.

camino glucoltico la glucosa desdoblada hasta piruvato el cual es a su vez un sustrato para otros caminos metablicos ms. La
Figura 8-15. La formacin de piruvato abre la va para otros mecanismos metablicos. (Esquema tomado de Depre[50])

captacin de glucosa, definida como transporte y fosforilacin

de glucosa, es medida como el producto de la extraccin de glucosa por la concentracin arterial de glucosa multiplicada por el flujo. La medicin de la captacin de glucosa neta y la liberacin de lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones aislados. La glucosa penetra en la clula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK) forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucgeno; el glucgeno puede transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucgeno fosforilasa. El ciclo de glucolisis sigue as: Gl-6-PFructosa-6-fosfato (Fru-6-P)Fru-1,6-bifosfato y sta en fosfato de dihidroacetona y Gliceraldehido-3-fosfato 3-fosfoglicerato (3 PG) 2 PG fosfoenolpiruvato (PEP) Piruvato (en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en anaerobismo) y si es oxidado va a Acetil-CoA (corazn bien oxigenado)[8,90] . Ver figura 8-14 La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucoltico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL6-P) es tambin sustrato para la sntesis de glucgeno. El glucgeno ocupa el 2% del volumen celular en el adulto pero el 30% en el corazn fetal y el del recin nacido y se incrementa con el ayuno. El depsito de glucgeno es aumentado por la insulina. Tambin hay sntesis de glucgeno cuando el principal combustible es el lactato. Es rpidamente desdoblado cuando la glucgeno fosforilasa es estimulada por la adrenalina o el glucagon. La glucgeno fosforilasa es la principal enzima reguladora de la glucgenolisis, siendo activada por la fosforilacin (por la PKA o por la fosforilasa kinasa activada por Ca2+). La ruptura del glucgeno es tambin rpidamente estimulada en los aumentos sbitos de trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucgeno 216

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son preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones fisiolgicas de AG, la administracin de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades energticas que son inicialmente atendidas por la glucgenolisis y luego por un aumento sostenido de la oxidacin de glucosa. La diferencia entre la glucolisis aerbica y anaerbica consiste en que en caso de anaerobiosis el piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa lctica, mientras que en aerobiosis entra en el ciclo del cido tricarboxlico. En el primer caso hay restitucin del cofactor NAD+ necesario para mantener la reaccin de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que permite continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxgeno. En el segundo caso el piruvato entra en el ciclo del cido tricarboxlico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algn lactato es producido, y la LDH permite que sea rpidamente oxidado siguindole reconversin a piruvato. Entoces glucolisis no es solamente la ruptura anerbica de glucosa sino que es la condicin normal en el corazn. Bajo condiciones aerbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son utlizados para apoyar y sostener la produccin oxidativa de ATP en la mitocondria]. Figura 8-15 La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la mitocondria. La reduccin de los
Energa: > demanda, < aporte P alta energa AMP/ATP y/o PCr/Cr rellenado rellenado

sustratos

de

compuestos

de

carbono es llevada a cabo por los cofactores FAD+ y NAD+. Los AG inhiben ms la glucolisis que la captacin de glucosa Es claro entonces que para obtener el aporte de energa necesario el corazn recurre al metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidacin de AG, desacoplndose de la

AMPK
Inactivacin ACC ACC GLUT CAPTACION GLUCOSA

Malonil.-CoA Malonil. Inhibicin CPT 1 oxidacin AG

Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase (AMPK)

glucolisis y oxidacin de la glucosa. El alto nivel de oxidacin de AG va a generar aumento de produccin de protones perjudiciales, o sea que contribuye al dao isqumico al inhibir la oxidacin de glucosa. La oxidacin de los AG est controlada por un grupo de enzimas de las que las ms importantes son la AMP-activated protein kinase (AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la malonil-CoAdescarboxilasa (MCD). La AMPK fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la produccin de MCD. Adems se supone que la AMPK fosforila y activa a la MCD, con disminucin de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se activa rpidamente la AMPK y sta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y aumentando la tasa de oxidacin de AG, y como consecuencia disminucin de las tasas de glucolisis. El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y tambin incrementa las tasas de glucolisis, con desacople de sta de la oxidacin de la glucosa y 217

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aumento de produccin de protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del dao isqumico[80,89,90]. Figura 8-16 Tian y col.[89] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presin, una Cuadro 8-1. Factores metablicos probables en la IC, segn Scheuer[9]
Transporte de energa, su liberacin y almacenamiento 1. Perfusin miocrdica limitada, respuesta a > demanda Disminucin de la capacidad vasodilatadora Crecimiento capilar inadecuado Sector capilar sobredistendido 2. Insuficiente generacin y transferencia de energa Alteraciones mitocondriales Disminucin de almacenes de creatina y fosfocreatina Alteracin de la creatin-fosfo-kinasa Deficiencias de ATP Disminucin de produccin de ATP por glucolisis Factores de control de contraccin y relajacin 1. Factores que afectan a la concentracin intracelular de calcio. Alteraciones de receptores de membrana, canales inicos y bombas, protenas G, nucletidos cclicos. Funcin SERCA2, fosfolambana 2. Factores que afectan la respuesta al Ca Isoenzimas de miosina Actividad ATPasa miofibrilar Troponina y tropomiosina Fosforilacin TnI o miosina cadena liviana.
++

estrecha relacin entre captacin de glucosa y disminucin de fosfocreatina, que es un regulador clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilizacin de glucosa en la HV sea regulada por el metabolismo energtico miocrdico, siendo AMPK un intermediario clave de sealamiento. Las evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidacin de los AG y la captacin de glucosa en el corazn y msculo esqueltico alteraciones demanda. En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captacin y utilizacin de glucosa. La captacin aumentada asociada a de un GLUT glucosa aumento 1 y a es del una independiente de la insulina y est transportador en en el respuesta aporte y a la

disminucin de la expresin del GLUT 4 (sensible a la insulina). No se conoce el mecanismo involucrado en

el incremento de la captacin de glucosa.. Hay en pacientes con IC experiencias clnicas con medicamentos que disminuyen la oxidacin de los AG y promueven la utilizacin de glucosa, mejoran la funcin cardiaca, y aumentan la capacidad para ejercicio en pacientes con enfermedad isqumica crnica[91-94]. De ah que se piensa que el aumento de utilizacin de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinmica. Efectivamente se comprueba proteccin contra la progresin de la IC y mejora de la sobrevida en ratones con sobrecarga de presin crnica.. Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la funcin contrctil, especialmente durante isquemia y reperfusin[94].

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Liao y col.[95] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crnica de presin, que aumentando la utilizacin de glucosa se protege de la disfuncin contrctil y de la dilatacin de cmara. . Anormalidades del metabolismo energtico Han habido opiniones discordantes sobre si la concentracin de ATP se encuentra disminuida en la IC, pero hay consenso sobre la presencia de disminucin de la capacidad cardiaca de trasformar la energa qumica en mecnica. Se supone que los miocitos del corazn insuficiente son incapaces de sintetizar adecuada cantidad de adenina o e prevenir la degradacin del ATP (ATPADPAMPadenosinainosinahipoxantina) y la prdida de purinas[81]. La disminucin de la actividad de la ATPasa de actomiosina corre paralela a la disminucin de la velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser protector. Con respecto a la fibrosis, hemos visto en el Captulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su muy importante intervencin en la fisiopatologa del proceso, contituyendo una de las modificaciones que gobiernan el remodelado y la disfuncin diastlica. En la IC hay adems anormalidades del metabolismo energtico, observndose una anormal distribucin de compuestos de fosfato de alta energa sugiriendo un discordancia entre demanda y aporte de oxgeno (isquemia subendocrdica relativa). Scheuer
[96]

ha estudiado una serie de factores metablicos que probablemente intervienen en la

fisiopatologa de la IC, o que pueden contribuir a la progresin de la enfermedad, proponiendo el cuadro que acompaamos. Seala que hay muchas preguntas que an no han sido contestadas acerca de transporte, liberacn y almacenamiento de energa en la IC. En modelos experimentales de hipertrofia cardaca se han sealado alteraciones de las mitocondrias cardacas aunque su funcin aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metablicas. Ver Cuadro 8-1. Segn Stanley y Chandler[87] el corazn con insuficiencia crnica es metablicamente anormal, tanto en pacientes como en animales de experimentacin. Consideran que no es posible sacar conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de la enfermedad. Hay alguna indicacin de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados, tienen alterada la oxidacin de los hidratos de carbono. En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[97] sealan que hay disminucin del contenido miocrdico de ATP, que no es fcilmente detectable salvo que la disfuncin sea severa. La disminucin es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada en humanos. Destacaron adems que la disminucin del ATP se acompaa de disminucin del pool total de adenina. Nascimben y col.[84] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos en un 51%, , mientras que Starling y col.[98] encontraron una reduccin del ATP del 39%. Beer y col.[99] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales, hipertrficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecan hipertensin arterial o estenosis artica, mientras los con IC padecan miocardiopata dilatada. En los casos con miocardiopata dilatada con IC, las 219

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concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron significativamente reducidas. O'Donnell y col.[100] consideran que una fuerte disminucin de fosfocreatina y de la creatina total indican la transicin de hipertrofia compensadora a descompensacin e IC en la miocardiopata hipertrfica en la rata. El ADP aumentado contribuye a la disfuncin diastlica en la HVI posiblemente por un enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reaccin de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de mantener un bajo ADP en la HVI[101]. La reaccin de la creatina quinasa juega un importante papel en el mantenimiento de la alta relacin de ATP:ADP por la rpida transferencia de un grupo fosforilo entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertrficos tienen relajacin prolongada y mayor disfuncin diastlica[101,102] que corazones normales con deprivacin energtica y se ha sugerido que la relajacin alterada se debe a sobrecarga de calcio. Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energtico miocrdico que contribuyan a la disfuncin cardaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el sistema creatina/fosfocreatina est directamente ligado a la fosforilacin oxidativa a travs de la creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energa est marcadamente reducida en la IC, aunque en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrs el mecanismo se pone de manifiesto por una reduccin de la reserva contrctil, sin conocerse cual es la razn de ello[103]. La reducida reserva energtica en la IC puede ser que contribuya a la progresin de la enfermedad, pero tambin puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga. Ingwall[81] ha demostrado que la disminucin de la relacin fuerza-velocidad de acortamiento (Vmax) y la disminucin de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinacin llevan a una disminucin de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminucin de la reserva energtica contribuye a la disminucin de la reserva contrctil del corazn insuficiente. La capacidad de resntesis del ATP a travs del sistema creatina quinasa est comprometido en el miocardio insuficiente. La fosfocreatina est disminuida en la IC pero el ATP no est alterado. Los almacenes de fosfatos de alta energa no parecen estar afectados en condiciones basales, pero puede ser que existan limitaciones en la generacin de energa necesarias para el mantenimiento de la funcin y la estructura en el caso de hipertrofia y disfuncin. Hay disminucin entonces de la reserva energtica que limita la reserva contrctil del corazn. Bibliografa
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