Farmacologa de la motilidad uterina

Bloque de la Mujer - 5 ao de Medicina

Abril 2011

Dra. Ivanny Marchant R

Plan
Introduccin Fisiologa de la motricidad uterina Contexto clnico Propiedades farmacolgicas de tocolticos y uterotnicos Indicaciones

Contexto

Usos en la prctica obsttrica

Trabajo de parto prematuro
Induccin del trabajo de parto

Hemorragias puerperales

Fisiologa uterina
Alta actividad espontnea elctrica y contrctil Expansin de la excitacin clula-clula
Gap junctions

Inervacin
Parasimptica: nervios plvicos Simptica: fibras post-ganglionares mesentricas inferiores e hipogstricas

Receptores
1 y 2 adrenrgicos Oxitocina

Excitacin y contraccin de la clula miometrial

Agonista 2
Adenilato ciclasa

Oxitocina

Ca++

Ca++

PLC AMPc ATP PKA

IP3

Ca++
M
A

RS

Trabajo de parto
Oxitocina
n de receptores y sensibilidad [Oxitocina]plasmtica Presente en circulacin materna y fetal

Prostaglandinas
Amnios
Actividad de la fosfolipasa A

cido araquidnico
Factor activador plaquetario (PAF)

Madre
[Hidrolasa de PAF]plasmtica

Influencia de hormonas esteroidales (Estrgenos)

n canales lentos de Na+ y gap junctions Sensibilidad a oxitocina Sntesis de PGs por las membranas fetales

Sntesis de prostaglandinas

Oxitocina
Vasopressin Oxytocin

Semejanza estructural
Oxitocina /ADH Oxitocina-neurofisina /ADH-neurofisina

Estimulan la secrecin
Crvix y vagina Mamas Osmolaridad plasmtica

Participacin en el control central de la presin arterial

Oxitocina y contractilidad uterina

Estimula la frecuencia y fuerza contrctil del tero La actividad motora evoluciona con la progresin del embarazo

Semanas 20 a 39: contractilidad 8x

La capacidad de respuesta uterina se incrementa en paralelo a la actividad espontnea

Oxitocina: otros efectos

Glndula mamaria
Reflejo de eyeccin de leche

Sistema cardiovascular
Relajacin del msculo liso vascular Disminucin de la PA: PAD*

Balance hidroelectroltico
Efecto antidiurtico (altas dosis) Retencin hdrica Hiponatremia

PK
t [5 12] min; eliminacin heptica y renal

Caso clnico
Paciente de 25 aos, multpara de 3 partos vaginales. Embarazo de 25 semanas x FUR=ECO1. Consulta por contracciones uterinas frecuentes (3/10 minutos) y dolorosas, de buena intensidad.

Indicacin?

Tocolisis
Antagonistas de canales de Calcio
Nifedipino

Agonistas 2 adrenrgicos
Fenoterol Ritodrina

Antagonistas de la Oxitocina
Atosiban

Tocolisis

Tratar o no tratar?
1 causa de morbi-mortalidad perinatal en pases desarrollados La mejora de los resultados neonatales o a largo plazo permanece indeterminada 50% responde al reposo en cama e hidratacin La morbi-mortalidad perinatal ha disminuido en relacin con la mejora de las tcnicas de manejo neonatal Beneficio no demostrado de la tocolisis para el feto vs efectos adversos
Carlin A, Norman J, Cole S, Smith R. Tocolytics and preterm labour. BMJ2009;338:b195.
Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869-77.

Tocolisis

Los frmacos tocolticos son utilizados en el mundo entero

Meta-anlisis 12 ECR, 1029 pacientes
Nifedipino mejor que otros tocolticos (agonistas )
En retardar el parto SDR (RR 0.63); ECN (RR 0.21); HIV (RR 0.59); ictericia neonatal (RR 0.73)

1920 pacientes en Pases Bajos y Blgica

42% Atosiban, 34% Nifedipino, 14% 2agonistas, 8% Indometacina RAM severas: 1.7% 2agonistas, 0.9% Nifedipino, 0% Atosiban

Atosiban considerablemente ms caro que nifedipino

King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev2003(1):CD002255

de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, van Geijn HP, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ2009;338:b744

Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011;204(2):134 e1-20.

Tocolisis

Tratar
Balancear la necesidad de prolongar la permanencia in utero
Riesgos de la prolongacin del embarazo
Riesgos de la intervencin farmacolgica

20 sem < EG < 34-36 sem Mayores probabilidades de xito

Dilatacin cervical < 4 cm Borramiento < 80%

Tocolisis

Bloqueadores de canales de calcio

Efecto mayor sobre la intensidad de las contracciones que su frecuencia o el tono basal Acciones sistmicas por relajacin de msculo liso vascular RAM en la madre
Cefalea, tinitus, nuseas, rubicundez facial

No se ha observado alteraciones de la monitorizacin elctrica de la frecuencia cardiaca fetal Esquema

20 mg en dosis inicial y luego continuar con 20 mg c/8 horas

Tocolisis

Agonistas del receptor 2-adrenrgico

Efectos cardiovasculares
Taquicardia y aumento DC Aumento de la secrecin de renina

Efectos metablicos
Hiperglicemia > 140 mg/dl en 20 50% Riesgo de cetoacidosis diabtica Hipokalemia -[0.6 1.5] mEq/l

En el feto
Taquicardia leve Engrosamiento del septum interventricular, necrosis miocrdica focal

En el neonato
Hiperinsulinemia, hipoglicemia Hiperbilirrubinemia, hipocalcemia

Tocolisis

Agonistas del receptor 2-adrenrgico

RAM
Nuseas, vrtigo, cefalea, ansiedad Temblor, taquicardia materna y fetal, angina, arritmias, edema pulmonar materno Hipokalemia y oliguria, retencin urinaria del embarazo Hiperglicemia

Contraindicaciones

Cardiopatas, hipertensin pulmonar

Tirotoxicosis severa Feocromocitoma

Hipokalemia
Hepatopata o nefropata severas

Tocolisis

Agonistas del receptor 2-adrenrgico

Ritodrina
Disponible para administracin vo e iv
Infusin iv de slc de ritodrina 0.3 mg/ml; 0.1 mg/min Aumentar 0.05 mg/min cada 10 Mximo 0.35 mg/min o hasta control de TPP Mantener mnima dosis eficaz 12h Inicio vo 30 antes del cese de la infusin 10 mg vo c/2h primeras 24h 10 20 mg vo c/4 6h; dosis mxima 120 mg/da Mantener reposo en cama 7 das. Posible manejo ambulatorio si dilatacin < 2 cm

Tocolisis

Agonistas del receptor 2-adrenrgico

Fenoterol
4 ampollas en 500 ml de suero glucosado 5% 2 mg en 500 ml 4 g/ml Iniciar a 30 ml/h Dosis mxima
4 g/min o 60 ml/hora de esta solucin

Tocolisis

Antagonistas del receptor de oxitocina

Atosiban
Antagonista competitivo
Impide la contraccin uterina Disminuye la liberacin de PGs por la decidua y membranas ovulares

RAM
Cefalea, nuseas, vmitos, rubefaccin, vrtigo, taquicardia, dolor torcico, hipotensin arterial, artralgias, hiperglicemia Sin evidencias de efectos mutagnicos, carcinognicos, ni RAM neonatales

Esquema
6.75 mg en bolo BIC: 18 mg/h por 3 h, en slc glucosada 5% BIC: 6 mg/h por 18 h, en slc glucosada 5%

La paciente evoluciona favorablemente, con disminucin de la dinmica uterina. Se indica alta, enfatizando los signos para el reconocimiento del TPP. En control ambulatorio, la paciente refiere epigastralgia, tinitus, cefalea. Se constata
Embarazo de 30 semanas x FUR=ECO1 Presin arterial 180/110 mm Hg ROT exaltados y aumentados de rea DU 3/10 min TV: cuello central, blando, 80% borrado, 4 cm de dilatacin

Indicacin?

Sulfato de magnesio bolo iv Induccin del parto

Sulfato de magnesio
Esquema
Dosis de carga 4 g en 20 Infusin 1 2 g/h hasta contracciones < 1/10 Reduccin del ritmo de administracin 1 g/h por 24 72h Rango teraputico: [Mg++]pl 4 8 mEq/l Toxicidad: [Mg++]pl 12 14 mEq/l
10 mEq/l: desaparicin de reflejo aquiliano 8 mEq/l: desaparicin de reflejo rotuliano

Monitorizar
Reflejos osteotendneos y frecuencia respiratoria Funcin renal Niveles plasmticos

Depresin respiratoria: gluconato de Ca++ 10 ml de slc 10% iv en 5

Uterotnicos
Oxitocina
Derivados del Ergot
Ergonovina Metilergonovina

Prostaglandinas
Misoprostol

Carbetocin

Induccin del parto

Oxitocina
Esquema
Ampollas de 5 UI/ml Preparar 5 UI en 500 ml slc glucosada 5% (10 mU/ml) Iniciar 1 mU/min Incrementos 1 mU/min c/30 Mantener 4 mU/min (si se ha alcanzado) 1h DU adecuada + dilatacin 5 6 cm: disminuir

Monitorizar
Actividad uterina FC fetal

xito > 80 90% con amniotoma RAM: nuseas, vmitos, hipertonicidad uterina, SFA, ruptura uterina, intoxicacin acuosa severa, convulsiones, coma

La paciente completa su dilatacin en 3 horas y tiene un parto vaginal: RN sexo masculino, 1500 g, Apgar 5/8. Posterior al alumbramiento presenta una metrorragia severa. Diagnstico: inercia uterina.

Indicacin?
Revisin instrumental Uterotnicos

Atona uterina

Alcaloides del ergot: Ergonovina

Mecanismo de accin
Agonista 1 adrenrgico Aumenta la contractilidad del tero

Formas farmacuticas para administracin im y vo

Ampollas 0.2 mg/ml Comprimidos 0.2 mg efecto uterotnico en 10

PK
Absorcin vo rpida y completa Cmax en 60 90 min

RAM
Vasoconstriccin y vasoespasmo sostenido, HTA, diarrea, nuseas, vmitos

Contraindicaciones
SHE

NOTA: por aclarar esta contradiccin en la indicacin de ergonovina para esta paciente

Atona uterina

Misoprostol
Anlogo de PGE1 Aumenta la contractilidad uterina Ablandamiento del cuello uterino Indicaciones
Induccin de parto y aborto
Metotrexato + misoprostol: aborto en el 96% de los casos

Maduracin cervical Inercia uterina

Contraindicaciones
Embarazo primer y segundo trimestre

RAM
Fiebre, calosfros, temblores Nuseas, dolor abdominal, vmitos

Atona uterina

Misoprostol
Farmacocintica
Rpida absorcin rectal, vaginal y oral. Su metabolito cido de misoprostol es ms activo Metabolismo y eliminacin heptica

Dosis
Induccin de parto
50 g c/ 6 u 8 horas va oral o vaginal

Inercia uterina
800 g va rectal

Atona uterina

Carbetocin
Derivado sinttico de la oxitocina 20 veces ms potente, t 4 10 x Accin uterotnica sostenida Administracin en inyeccin nica im o iv (ampollas de 100 g/ml)

PK

Buena absorcin T 1.5 h Metabolismo heptico Bochornos, cefalea, hipotensin, temblor, rubor Dolor uterino Inercia uterina

RAM

Indicaciones

Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009 Nov;147(1):15-20