Hipnticos e Ansiolticos

Professor Graciliano Ramos - 29/05/2012

Ns temos alguns sistemas cerebrais, dentre eles: sistema dopaminrgico, sistema serotoninrgico, sistema colinrgico, sistema adrenrgico, sistema glutamatrgico, etc. H uma srie sistemas neurais dentro do SNC; todos eles so caracterizados pela presena de um neurotransmissor, liberao desse neurotransmissor quando o evento de potencial de ao desencadeado, e receptores especficos, tanto pr-sinpticos como pssinpticos. Isso j foi visto em Fisiologia. Eu gostaria de relembrar uma informao importante: os neurotransmissores como acetilcolina e dopamina, por exemplo, podero ter tanto uma resposta excitatria quanto uma resposta inibitria, a depender do receptor envolvido. Por exemplo: a DOPAMINA, quando age no receptor D-1, normalmente desencadeia uma resposta EXCITATRIA. A mesma DOPAMINA, ao agir em receptores D-2, desencadeia um quadro de INIBIO. Ento, ora a Dopamina pode ser excitatria, ora ela pode ser inibitria. Um exemplos clssicos disso: A DOPAMINA EXCITATRIA nos gnglios da base, na rea que compe o sistema lmbico, e na rea do crtex frontal, responsvel, por exemplo, por agilidade de pensamento. E, quando isso se exacerba, caracterstico de ESQUIZOFRENIA. O esquizofrnico tem uma hiperquantidade de dopamina nessas vias. Isto se trata da ao da dopamina em um receptor D-1. Como dito, quando a Dopamina age em receptor D-2 causa INIBIO. Lembram-se do PIF (prolactin inhibiting fator), do ingls, Fator Inibidor de Prolactina? O hipotlamo libera o PIF, sobretudo sobre a hipfise, impedindo que esta libere prolactina. Neste momento a mama de vocs no est produzindo leite porque no h prolactina em nveis suficientes para essa produo. O nvel basal de prolactina incapaz de estimular a mama a produzir leite, ele serve somente para manter a glndula mamria sem atresia. Quem est inibindo a liberao de prolactina o PIF. Este fator inibidor da prolactina no ningum menos que a DOPAMINA. Por exemplo, um procedimento PERIGOSO que alguns obstetras fazem a utilizao de METOCLOPRAMIDA (Plasil) pra descida de leite. A mulher acabou de parir, a purpera, e no tem leite, sua mama sequer est trgida. O que se faz? preciso inibir a Dopamina, inibir o PIF, pra que eu tenha prolactina. Ento, usa-se a

METOCLOPRAMIDA (Plasil), que um ANTAGONISTA da DOPAMINA. Quando se usa a METOCLOPRAMIDA, bloqueia-se a DOPAMINA e, automaticamente, tem-se o aumento dos nveis de PROLACTINA, o que vai estimular a produo de leite. Com isso eu quero dizer que h neurotransmissores que ora so excitatrios e ora so inibitrios, a depender do receptor envolvido. Entretanto, o neurotransmissor do sistema GABARGICO, o GABA (cido gama-aminobutrico), um neurotransmissor EXCLUSIVAMENTE INIBITRIO. Ele ser SEMPRE INIBITRIO. H dois tipos de receptores para o GABA: GABA-a e GABA-b. No importa, nos dois a ao do GABA ser de INIBIO. Ento sempre que ns falarmos de VIA GABARGICA, eu no preciso nem saber o receptor envolvido, tratar-se- de uma via inibitria cerebral. Portanto, uma droga que age sobre essa via gabargica, eu j sei: uma droga que arrefece a atividade eltrica cerebral, seja pelo receptor chamado de GABA A ou seja pelo receptor chamado de GABA B. A nica diferena entre eles que o receptor GABA A ionotrpico ( Vocs lembram n o que ionotrpico? Canal inico) e o GABA B um metabotrpico, ou seja, utiliza a figura do 2 mensageiro. S isso, mas sempre o GABA vai inibir. De igual forma ao GABA ns temos a GLICINA. Tambm outro neurotransmissor que sempre vai fazer inibir o crebro. Sempre!! Independente de qualquer receptor. o outro neurotransmissor. Ento, eu posso dizer que a VIA GABARGICA e a GLICINA so neurotransmissores exclusivamente inibitrios cerebrais.

Contrabalanceando ele, eu vou ter o SISTEMA GLUTAMATRGICO. O GLUTAMATO do sistema glutamatrgico e independente do receptor envolvido - a gente vai ter o receptor dele que o (?)NMDA (j devem ter tido contato com ele tambm) - um neurotransmissor exclusivamente excitatrio. Ento sempre que tiver glutamato ou que tiver envolvido o receptor NMDA, tratar-se- de um receptor excitatrio. Por exemplo, alguns anestsicos gerais, para colocar o paciente em plano anestsico, ele vai ter que inibir esse receptor. Porque esse receptor no excitatrio? O que eu preciso pra que o paciente entre em plano anestsico no que ele apague? Ento para ele apagar eu tenho que bloquear a excitao cerebral. Da a gente vai ter antagonistas de NMDA. J o outro neurotransmissor excitatrio o ASPARTATO. Este tambm sempre vai causar excitao cerebral.

Diante de tanta informao, o que precisamos entender, pelo menos, que os dois principais sistemas onde os medicamentos vo agir o GABARGICO e o GLUTAMATRGICO. Quando eu penso em sistema inibidor cerebral, sem sombra de dvida eu penso no GABARGICO e quando eu penso em excitador, sem sombra de dvida eu vou pensar no GLUTAMATRGICO, nos receptores NMDA. Os outros neurotransmissores: SEROTONINA, ACETILCOLINA, DOPAMINA so todos ora excitadores, ora inibidores a depender do receptor envolvido.

PERGUNTA: Professor, o ASPARTATO excitatrio? RESPOSTA: Isso.

Ento ns vamos dizer o seguinte: EXCLUSIVAMENTE . A gente vai adicionar esse nome ai porque a Acetilcolina tambm excitador e a Acetilcolina tambm inibidor, a depender do receptor envolvido. Ento eu posso dizer o seguinte: o GLUTAMATO e o ASPARTATO so sempre neurotransmissores excitadores. PERGUNTA: Professor, essa questo tem aqueles receptores D1 e D2 (esse de Dopamina). No uma questo de dose que vai....D1 excitatrio RESPOSTA: No. igual a imaginar o seguinte... aconteceu um homicdio aqui. Eu acabei de esfaquear essa jovem. Acabei de dar 3 golpes de facada nela. Eu sou o assassino. A outra jovem pega o telefone e liga para o corpo de bombeiro. Bombeiro no, SAMU. A mensagem a mesma, o neurotransmissor o mesmo, a intensidade da fala a mesma mas cada receptor acionado com uma resposta. A reposta, ela particular do receptor, a resposta depende do recepetor. O T1 ele exitador; O T2 ele inibidor, isso que ele sabe fazer. (Resposta a uma dvida) Eu tenho o receptor beta-2, o fenoterol que o berotec, uma droga seletiva para receptor beta-2 altamente seletivo. No entanto, se passar da dose que a teraputica, essa droga passa a ter aes sobre o receptor alfa-1 e sobre o receptor beta-1, sobre outros receptores. A quando ele agir sobre o receptor alfa-1, vai dar o tremor de extremidade. Quando ele agir sobre o receptor beta-1 vai dar taquicardia. A droga em maior dose ela deixa de ser seletiva para um receptor e ela passa a agir em outros.

Dvida: Por que h tremor com 1? Resposta: Porque 1 tambm est localizado no fuso muscular da musculatura esqueltica. No fuso tambm h receptores Gama. Quando ficamos nervosos trememos por causa da estimulao 1 adrenrgica da adrenalina, alm da vasoconstrico perifrica. Simplificadamente, definimos uma droga hipntica com uma droga capaz de produz sono, de levar o indivduo para o plano do inconscincia ou semi-conscincia (rebaixamento do nvel de conscincia). Uma droga ansioltica, como o prprio nome j diz, uma droga capaz de aliviar/diminuir a ansiedade e a tenso produzida por esse quadro. E uma droga sedante capaz de deixa o paciente grog, diminuir a atividade do crebro, principalmente quando este fica em estado de excitao acima do normal. O lcool uma droga sedante/ansioltica... Ento, aqui eu coloquei algumas categorias de medicamentos que a gente vai discutir aqui, a primeira categoria descoberta dessa linha seria os barbitricos, derivados de um cido, o cido barbitrico, essas so uma das substncias iniciais descobertas no mundo, para utilizao com ao hipntica e ansioltica. Hoje uma droga decadente, um grupo de drogas decadentes, justamente pelos efeitos colaterais dela que ns vamos discutir daqui a pouquinho. Hoje em dia, o grupo de drogas mais importantes na terapia tanto hipntica, como ansioltica, como sedante, sem sombra de dvidas ainda o grupo dos benzodiazepnicos. Esse grupo ai representa o grande arsenal teraputico tanto na hipnose, quanto na funo sedante e mais ainda, esses medicamentos ai eles tem propriedades anticonvulsivantes, a exemplo do prprio diazepam que seria o coringa desse grupo o diazepam, e ai por exemplo, o diazepam, a depender da dose dele, ele vai ter um nvel de inibio cerebral maior ou menor, ento por exemplo, eu posso dar uma dose s ansioltica pro paciente de diazepam ou eu posso dar uma dose sedante ou eu posso dar uma dose hipntica, a depender de quanto eu mino a estrutura cerebral, de quantos receptores esto sendo medidos, e anticonvulsivante, como o caso, por exemplo, do rivotril, que o clonazepam, tem atividade tambm anticonvulsivante. Embora um dos anticonvulsivantes ainda muito utilizados, um dos barbitricos, que vocs devem conhecer j, que o fenobarbital, comercialmente denominado de Gardenal, ele bastante utilizado, dos barbitricos eu diria que na teraputica o nico que utilizado ainda, o fenobarbital, os demais eles caram na decadncia mesmo, s alguns mais velhos anestesistas que utilizam o amobarbital, secobarbital que seria da categoria dos barbitricos. Bom, e antagonista da serotonina a gente tem essa droguinha ai que tambm no uma droga muito boa que a buspirona, essa droga ansioltica, uma droga bastante ansioltica. S que ela tem um problema, o

efeito colateral dela que limita o uso dela, ela tem possibilidade de causar at surto, uma agitao, um quadro at manaco. Ento ela uma droga que o uso dela est limitado. No se preocupem que eu vou explorar cada uma, eu s estou mostrando o cenrio. Outra droga que bastante utilizada como ansioltico, inclusive numa defesa de TCC por exemplo, voc vai defender o TCC, ai voc est la tremendo com atividade ( o professor para e depois continua...) Ento esse medicamento ai o propranolol que ns j vimos isso, ns j estudamos o propranolol, ele um beta-bloqueador, s que ele tem uma utilidade de quando ele bloqueia a atividade simptica o indivduo para de tremer, ento ele um ansioltico muito interessante para quando voc vai apresentar, defender um TCC, um mestrado assim, um doutorado, no casamento, porque muitas vezes as mulheres tem uma ansiedade muito grande pra cerimnia que envolve um quadro de ansiedade impressionante, ai o que acontece, vai e toma um diazepam, o diazepam sai dessa ao ansioltica e ele aumenta de ansioltica pra sedante, ai o cara pow cai. J o propranolol ele no tem esse problema, porque ele no tem poder sedante, ele s vai diminuir a atividade simptica, ento ele timo pra isso, pra quem vai casar, quem vai apresentar um trabalho. E os novos agentes que hoje tem uma revoluo pro tratamento da insnia que o zolpidem e o zaleplon, esses medicamentos hoje so o top de linha l nos Estados Unidos para o tratamento da insnia porque eles no so benzodiazepnicos, mas agem de forma semelhante aos benzodiazepnicos. Zolpidem e Zaleplon. Esses medicamentos hoje so o top de linha nos EUA para o tratamento de insnia. Eles no so benzodiazepnicos, mas agem de forma semelhante aos benzodiazepnicos. Depois trabalhamos isso, agora vamos detalhar cada grupo.

Benzodiazepnicos
As drogas mais importantes entre os benzodiazepnicos so: -Diazepam (Valium); -Bromazepam (Lexotan); -Clonazepam, que na verdade um anticonvulsionante, mas que muito utilizado como ansioltico (Rivotril); -Flunitrazepam (Rohypnol), muito conhecido dos jovens (misturam na bebida de suas vtimas), um benzodiazepnico, com um poder hipntico enorme. E a caracterstica dele bloquear o crtex. Ento na psicologia,

significa que ele bloqueia o superego e, consequentemente, a liberao do ID, perdendo-se as inibies. a droga usada no boa noite, Cinderela. Mas o Ministrio da Sade sabe disso, e obrigou o Clonazepam a colocar um corante, que quando na presena de lcool (como da cerveja), fica azul; um marcador qumico, colocado por esse uso abusivo da medicao. Todos os outros tambm tm isso, pra evitar o uso indiscriminado. A ao do benzodiazepnico reduzir a ansiedade e agresso, seda e induz sono, reduz tnus motor. Por exemplo paciente que sofreu acidente automobilstico; ele est bem, mas seria interessante prescrever um Diazepam pra ele, pra causar um efeito miorelaxante central, pra ter um sono melhor, relaxar a musculatura, ento interessante mesmo quando no h ansiedade envolvida. Ao prescrever um medicamento, tem que levar em conta a atividade funcional do indivduo. Por exemplo, um motorista de nibus, que precisa de coordenao motora; se ele estiver sob ao do diazepam, a musculatura dele vai ter efeito retardado por ao central. Ento tem que dar afastamento pela medicao, ou licena mdica. Os benzodiazepnicos ainda tm efeito anticonvulsivante, o que o caso do Clonazepam, que o Rivotril, apesar de no ser o melhor anticonvulsivante. O Diazepam pode ser usado tambm no quadro de mal epiltico, em convulso; a droga de escolha do mal epiltico, por via endovenosa. Em ambulatrio, usado o Clonazepam, principalmente em crianas, para tratamento da convulso. Medicamento Bromazepam Clonazepam Nome Comercial Lexotan Rivotril

Em 1955 foi criado o primeiro benzodiazepnico, o Clordiazepxido. O Diazepam, o Clonazepam, Lorazepam e Oxazepam ansioltica. tm mais atividade

O Midazolam, o comercial Dormonid, muito usado em Terapia Intensiva, pra fazer coma induzido. usado para fazer o paciente dormir. Voc, por exemplo, na verdade utiliza o propofol que anestsico, a no completa a dose de propofol e completa com dormonid, porque o propofol tem uma ao muito depressora no sistema nervoso central. Ento voc d propofol para anestesiar e o dormonid para ele dormir. Que diferente a anestesia quando para colocar para dormir, se eu usar um medicamento, por exemplo, o dormonid e operar o paciente com o midazolam ele vai ter dor. No

 que ele vai se levantar e sair correndo, ele no vai fazer isso, mas o organismo dele vai esboar reao de dor, liberao de adrenalina, ele vai fazer taquicardia, ele vai lacrimejar, hemodinamicamente ele vai ficar um problema. Ento normalmente a gente utiliza um analgsico, que tem funo importante, central, com um bom sedante. Ou quando a droga tem as duas coisas, ele tem as duas propriedades, ele um bom sedante e um bom analgsico que a quetamina. A quetamina que o quetalar esse a tem as duas propriedades bem desenvolvidas.

Quando usado o fentanil, o fentanil ele um analgsico opiide, um derivado da morfina, ele do grupo semisinttico chamado fenilpiperidnico. Nesse grupo dele vai ter fentanil, hemifentanil, sulfentanil, tramadol que o tramal, meperidina que da volantina, esto no mesmo grupo qumico. Ento uma droga analgsica. Ento eu uso o midazolam para dormir, mas ele vai continuar sentindo dor, a eu jogo fentanil para ele no sentir dor. Alguns chamam isso de neuroleptoanalgesia, essa conduta.

Pergunta: Professor, o que seria o propofol? Resposta: O propofol um anestsico geral intarvenoso. Aluna: Porque s vezes na UTI a gente v associado trs: fentanil, propofol e dormonid. Professor: Sim, porque o dormonid ele no um anestsico com grande potncia anestsica, ele um anestsico sim, mas ele no um anestsico to forte como o propofol, a quetamina dos venosos. Outros anestsicos inalatrios como o halotano ,enflurano, sevoflurano. Ento ele anestsico, mas ele no um bom anestsico para colocar para o paciente. Existem pacientes que podem acordar com o midazolam, eu vou explicar isso, olhem s: O midazolam como qualquer outra droga dessa a, ela para agir vai depender de uma coisa, deixe eu mudar essa aula para satisfazer sua curiosidade. (Vai mostrar animao)

Observem essa animao aqui, olhem e eu no vou falar nada. Agora eu vou explicar e ns vamos ver de novo. Eu quero trabalhar a percepo.

Aqui eu tenho uma neurotransmisso gabarngica, ento eu tenho o neurnio, que tem dentro dele molculas de gaba e eu tenho aqui o receptor do gaba. Ento ele est mostrando o receptor do gaba. Aqui onde a molcula do gaba se liga. E esse o canal inico e aqui ... onde ele se liga. Ento naturalmente a descarga acontece pelo .... gaba. O GABA se liga ao receptor e abre o canal de cloreto. Ento novamente vai acontecer isso: a descarga acontece, libera o GABA, o GABA se liga ao receptor e abre o canal de cloreto e o cloreto entra (esse o neurotransmissor normal); quando eu utilizo um benzodiazepnico eu quero aumentar essa inibio cerebral, aumentando a entrada de cloreto. Explica: quando o benzodiazepnico se ligou no aconteceu nada, mas quando o GABA chega h entrada de muito mais cloreto(potencializa). Ento o que que o benzodiazepnico faz como mecanismo de ao? Ele potencializa a ao do GABA. E se o crebro no tiver GABA? Vai inibir o qu? Por isso que vocs vo ver, como mdicos, aplicar diazepan e o paciente continuar agitado, porque ele tem pouca produo de GABA por alguma razo neuroqumica. Diferente do propofol que vai e executa a ao diretamente. Pra entender uma falha teraputica do diazepan preciso entender mecanismo de ao, saber que o diazepan no inibe o crebro, ele apenas facilita que o GABA, ao ser liberado, tenha um efeito mais intenso. O midazolan, portanto, dependente do GABA no crebro do paciente. Quando o paciente continua agitado aps o uso de diazepan intravenoso preciso usar outro medicamento que iniba diretamente, como propofol ( cuidado:o propofol grande depressor respiratrio, no pode usar grandes doses. Pra no usar a dose toda de propofol completa com midazolan.) P: por isso que muitos pacientes que usar diazepan por muito tempo acabam...?( acho que completaria dizendo perda da efetividade, sensibilidade, aumento do limiar) R. No,isso o afeito agonista. Porque o benzodiazepnico um agonista do receptor, s que ele depende da presena do GABA. Quando se usa um medicamento agonista por muito tempo, acontece o que se chama down regulation (reduo do nmero, da expresso de receptores). O Berotec (fenoterol), usado pra asma, agonista beta 2; se o asmtico usa por um perodo longo (10 anos, p. ex.) ele vai ter uma reduo de receptor beta 2. A exemplo de uma criana asmtica que utiliza agonista beta 2 h 3 ou 4 anos, e chega em crise asmtica severa, pouco eficaz o uso de nebulizao com fenoterol, pois ela no tem mais receptor, nem aumentando a dose de fenoterol. Nesse caso utiliza uma xantina (aminofilina) que age em outro receptor; necessrio monitorar o paciente porque a aminofilina d muita arritmia. Sedativo flunitrazepan. hipntico existe o flurazepan, triazolan, temazepan,

Informao: se estou trabalhando com drogas que agem dentro do SNC, tem que atravessar a BHE, ento toda a droga tem que ser lipossolvel. Se ela muito lipossolvel eu vou deduzir seguinte pra ser transportada no sangue ela vai precisar de albumina, pra ela ser liberada do corpo ela tem que ser metabolizada pelo fgado por dois sistemas, o sistema microssomal heptico que e o sistema oxidativo e depois pela conjugao com o cido glicurnico pra poder tornar o que era lipossolvel em hidrossolvel, ento eu deduzo tudo isso e toda farmacocintica eu no vou decorar ,eu vou lembrar primeiro que ele lipossolvel e depois eu vou deduzir todo quadro, toda droga lipossolvel vai ter essa caracterstica , vai precisar muito da protena pra ser transportada, vai ser intensamente metabolizada pelo fgado pelos dois sistemas , microssomal heptico e glicuronao, a conjugao com o cido glicurnico pra poder ser eliminado pelo rim. Aqui eu dividi em trs categorias dos medicamentos em relao a sua absoro e seu efeito, o Diazepam, Flurazepam e Clorazepato so medicamentos de rpida absoro , enquanto que o Oxazepam, Prazepam e Temazepam , so de absoro mais lenta, tm o efeito bem mais lento. E o Triazolam , Midazolam e Alprazolam so de absoro intermediria. Obs.: O Alprazolam ele uma droga que tem um a propriedade interessantssima para pacientes com transtorno de pnico, que um transtorno que vem tendo uma incidncia cada vez maior. Diazepam, Flurazepam e Clorazepato: absoro rpida; Oxazepam, Prazepam e Temazepam : absoro mais lenta; Triazolam , Midazolam e Alprazolam: absoro intermediria. Mecanismo de ao : ele vai se ligar aos benzodiazepnicos ,ele vai se ligar ao receptor GABAA e no vai fazer nada , ta desligado quando o GABA vier ele potencializa a ao do GABA, ento obviamente ele depende do GABA se no houver GABA no crebro dele problema e o GABA ele fabricado a partir do glutamato, eu tenho o aminocido glutamato na dieta ai uma enzima chamada glutamato-descarboxilase que vai produzir o GABA , algumas pessoas tm problema nessa enzima aqui e no fabrica GABA. Pergunta: No caso de paciente com deficincia do GABA como tratar? Resposta: A voc vai utilizar outro medicamento, os barbitricos, claro que voc olhando pra ele no vai saber se ele tem ou no o GABA, voc vai usar o protocol, bezodiazepnico, se ele no responde ai voc vai ter que usar ou um opiide ,pode jogar uma meperidina que a dolantina ou voc vai pra um anestsico um propofol ou pode chegar a utilizar um barbitrico, cuidado preciso ter no mnimo uma mscara de oxignio quando for administrar isso, porque vai fazer depresso respiratria, o ideal voc ter um laringoscpio

saber intubar e ter pelo menos um ambu , que foi o que a galera que fez a cirurgia plstica ai no tinha no lugar. Eu vou fazer um procedimento agora odontolgico e eu tenho sensibilidade baixssima dor, eu sinto dor com uma facilidade muito grande, ento a mdia de durao da lidocana 30 minutos, em mim demora 5 min. Fala de um professor que uma vez foi fazer uma exrese de unha com anestesia local em um paciente com parada, que s no morreu porque estava no hospital, se ele tivesse no ambulatrio teria morrido. Ento, anestsicos, ansiolticos e hipnticos no administrem se vocs no tiverem pelo menos a mscara de oxignio, sobretudo o propofol. Uso teraputico: Quando que eu usaria um benzodiazepnico? No tratamento da ansiedade. Eu vou usar um diazepam, um lorazepam, comeo a disse inicial com 3 mg. interessante usar um benzodiazepnico para diminuir a dose do propofol, da quetamina, e assim evitar a parada cardiorespiratria. Uso como pr-anestsico. O uso como sedativos hipnticos: midazolam, flurazepam. Tratamento dos distrbios convulsivos: clonazepam. Tratamento das sndromes de abstinncia de lcool, do cigarro e drogas de modo geral: usados para diminuir a ansiedade. Tratamento do pesadelo: alprazolam o mais recomendado. Tratamento dos ataques de pnico: somente o alprazolam. Efeitos adversos: Quais so os efeitos adversos? Sonolncia, confuso mental e incoordenao motora. Isso tudo um problema pro indivduo. Como se trata de drogas agonistas, o uso crnico vai levar a tolerncia. No nvel de tolerncia mxima, a droga no vai responder mais, o paciente no ter mais resposta a essa medicao. A dependncia um negcio. Eu j vi n vezes o paciente chegar a no HGE, na poca que era Armando Lages quando eu estava l, o paciente chegava ao PS e pedia diazepam para dormir; vai l para tomar diazepam na veia. Eu j vi n vezes a galera pegar soro, colocar uma vitamina C para ficar um pouquinho amarelo e aplicar dizendo que e o paciente virar do lado e dormir. impressionante o efeito placebo. Voc falando assim fica meio

abstrato acreditar nisso, mas o grande problema a dependncia mesmo, ele induz a dependncia mesmo qumica e o cara s dorme se tomar diazepam ou bromazepam. So os dois mais viciantes aos quais o pessoal tem acesso: o bromazepam e o diazepam. Uma coisa que acham que efeito colateral, mas que eu no acho que efeito colateral esse efeito de irregularidade menstrual, incluindo a ovulao. Que eu acho que se uma mulher est precisando usar diazepam, usar um bromazepam para diminuir um quadro de ansiedade, eu acho que no o momento dela engravidar. Este efeito anticoncepcional do benzodiazepnico eu acho muito interessante. Um efeito colateral que eu acho legal. Bom, no caso de algum que chegou que tentou se matar, muito comum isso, tentar se matar com diazepam, tomou 100 comprimidos de diazepam da me; se tem 2 horas que tomou, lavagem gstrica s psicolgico, porque a absoro j aconteceu. O que voc ter que usar ser um antdoto, um antagonista; o antagonista a o flumazenil. Essa droga vai competir com o diazepam pelo receptor, desliga o diazepam do receptor e o paciente volta ao normal, t? Ento flumazenil lanexat. PERGUNTA: repete a ao dele. RESPOSTA: ele antagonista competitivo do diazepam. O diazepam j est l inibindo o crebro, s que como eu coloco uma quantidade maior, eu tenho que saber a quantidade de diazepam que o paciente tomou para eu poder dar uma dose maior do flumazenil, para que por antagonismo competitivo o flumazenil tire o diazepam do receptor e se ligue. S que o flumazenil, ao se ligar, no inibe o crebro e o paciente vai recobrar a conscincia. Ele antagonista competitivo do diazepam. PERGUNTA: ?? (Acredito que seja relacionado sobre o tempo de recobrar a conscincia) RESPOSTA: aplicou, em torno de 5 a 10 minutos ns teremos o efeito da medicao. O problema a que voc precisa saber quanto ele tomou de diazepam, porque voc tem que usar uma dose maior de flumazenil para metabolizar. Buspirona. A buspirona j outra categoria. Lembram-se da sequncia? A buspirona uma droga que possui uma grande vantagem. Qual a grande vantagem dela? Ela no um ansioltico que tenha atividade sedante. Ento, a grande vantagem da buspirona a seguinte: vou reduzir o quadro de ansiedade do paciente, mas eu no induzo sono. O diazepam um ansioltico que induz sono, tem gente que toma ele para dormir. Ento essa a grande vantagem da buspirona, o paciente com ansiedade, que precisa se manter

lcido, acordado, manter viglia, a buspirona melhor porque no apresenta atividade sedativa. Qual o mecanismo de ao da buspirona? A buspirona uma droga que age por outra via totalmente diferente; no tem nada a ver com a via GABrgica. Ela uma via agonista ou antagonista parcial de auto receptores 5HT1A. Ora, imagine l uma neurotransmisso, aqui eu tenho um receptor que o 5HT1A, esse neurnio vai liberar serotonina, certo? Quando eu uso, o normal ser o seguinte: eu t liberando serotonina e a serotonina vai estar dentro da fenda sinptica, a ele vem para este receptor, e avisa para que pare de liberar. Por exemplo, Como que eu sei que o meu timbre de voz est bom? porque eu estou jogando voz e eu tenho um auto receptor da minha voz, no isso? Ento se eu bloquear esse auto receptor, eu vou acabar jogando mais, no verdade? Ento isso que ela faz. Ela um antagonista parcial destes receptores de serotonina, ento ela interfere na secreo serotonina. A voc pode chamar de agonista parcial ou antagonista parcial. Alm disso, ela inibiria, tambm, a despolarizao dos neurnios, diminuindo a liberao de serotonina; e teria tambm uma ao na sntese da serotonina (5-HT ou 5Hidroxitriptamina). A farmacocintica dela semelhante a dos benzodiazepnicos, com uma particularidade, ela intensamente metabolizada no fgado de primeira passagem, mas o metablito que produzido nesse processo de biotransformao ativo, o resto do processo igual. A meia-vida da serotonina em torno de 5 horas. Uso teraputico usada nos casos moderados de ansiedade s usada como ansioltica. Efeito colateral Aquilo que eu tinha falado no comecinho, no prembulo da aula, eu uso pra tratar ansiedade, mas em alguns pacientes eu vou ter agitao psicomotora. Isso um achado, porque voc aplica a medicao e alguns pacientes podero apresentar agitao psicomotora. um grande problema desenvolver drogas psicoativas, porque eu no posso testar em humanos eu testo em animais, eu tenho que fazer uma depresso no camundongo, a eu texto a medicao no camundongo, e quando eu passo a utilizar em humanos comeam a aparecer efeitos, mas eu no consigo investigar o porqu desses efeitos, ento tenho que descrever. Esse um problema do psicotrpico, no d pra gente fazer em termo de anlise de necropsia, porque no post mortem algumas famlias no autorizam.

Taquicardia, palpitaes e nervosismo efeitos que ns chamamos de efeitos paroxsticos. Mas a grande vantagem da Buspirona essa possibilidade de no causar sono.

Barbitricos
So drogas antigas, derivadas do cido barbitrico, obtido pela desidratao da ureia e do cido malnico, mas isso questo qumica, mas eu gostaria que gravassem s uma coisa dessa questo qumica, ele um cido, essa informao ser importante pra gente. Os barbitricos tem a natureza qumica cida, o pka deles um pka cido, essa informao vai ser til daqui a pouco. O resto da qumica pode jogar no lixo. Mas a informao que ele cido importante. Quando a gente pensa em lipossolubilidade, esses so os caras, vamos dizer que os benzodiazepnicos so pinto na lipossolubilidade em relao aos barbitricos, eles so extremamente lipossolveis. Dentro da categoria deles ns temos dois: os oxi-barbitricos e os tio-barbitricos. Os oxi-barbitricos so menos lipossolveis do que os tio-barbitricos, mas eles so muito lipossolveis tambm. Um exemplo de um tio-barbitrico o tiopental, ele j diz que um tio-barbitrico. Olha l, o que eu coloquei chamando a ateno: o pka dele um pka entre 7,4 e um 8,1, um pka cido para medicamento, essa informao ser til. Classificao de ao Ao ultra-curta: a ao dos mais lipossolveis. Se voc pegar um camundongo, voc aplica o tiopental intra-peritonialmente, de 2 a 3 segundos j consegue ver efeito, no necessrio que seja por via endovenosa, intraperitonialmente mesmo, isso acontece porque ele altamente lipossolvel. Ao curta: O pentobarbital Ao intermediria: amobarbital, o secobarbital Ao prolongada: um oxi-barbitrico que o fenobarbital. Na prtica mdica, a droga ainda usada o Fenobarbital, em pesquisa ainda usado o tiopental que um anestsico mais barato, para os animais a gente usa o tiopental, mas ele um anestsico ruim porque no causa analgesia, ento tem que usar junto com um opiide, obrigatoriamente, porque seno o animal sofre. A meia vida do fenobarbital de 12 horas, podendo chegar a 6 horas, por que ela reduz tanto, metade? Induo enzimtica, essas drogas a so os caras.

Lembram de uma enzima chamada Glicuronil transferase? O Fenobarbital excita essa enzima, deixa-a mais rpida. Lembre-se que essa enzima responsvel por destruir (metabolizar) o Fenobarbital. Ento, o tempo de ao do Fenobarbital vai ficar reduzido, porque esse frmaco excita a prpria enzima que metaboliza ele mesmo. Alis, essa enzima responsvel por metabolizar cerca de 90% dos medicamentos. Isso significa que esse medicamento interage com outros medicamentos. Se o Fenobarbital acelera a enzima Glicuroniltransferase e, assim, sua meia-vida diminui, as outras drogas que tambm so metabolizadas por essa enzima tambm vo ter sua meiavida reduzida. Entre essas outras drogas esto os medicamentos anticoncepcionais orais e anticoagulantes orais, que vo ter sua meia-vida reduzida pelo Fenobarbital. Mecanismo de ao: os barbitricos no precisam do GABA (eles no dependem do GABA). Eles agem no receptor do GABA, porm, quando se ligam, ligam-se ao stio da picrotoxina. Ao se ligarem a esse stio, os barbitricos j abrem o canal de Cloreto (permitindo uma grande entrada de Cloreto). Essa a diferena: eles no precisam de GABA. Farmacocintica: j foi falado antes. Os barbitricos tambm so lipossolveis; ento h tambm aquela teia de caractersticas farmacocinticas ditas anteriormente. Lembre-se que o barbitrico um frmaco autoindutor enzimtico (ele excita a prpria enzima que metaboliza ele). Quando que ns usaramos o barbitrico? - Utilizaramos como anestsico (como o Tiopental); - A atividade de acelerar a enzima que metaboliza o barbitrico (a Glicuroniltransferase) tambm utlizada com um objetivo: quando a criana nasce, por exemplo, pode acontecer uma hiperbilirrubinemia. Essa enzima Glicuroniltransferase tambm conjuga a bilirrubina, para que a bilirrubina saia do organismo. Portanto, quando a criana ou qualquer outro paciente apresentar muita bilirrubina, pode-se utilizar o barbitrico para acelerar a enzima e assim poder conjugar a bilirrubina mais rapidamente (eliminando-a mais rapidamente). Essa uma propriedade que no tem nada a ver com os ansiolticos e hipnticos. Os barbitricos entraram em decadncia. E quem os colocou em decadncia foram os benzodiazepnicos. E por que isso? Porque a dose teraputica de um barbitrico prxima dose txica, podendo causar depresso respiratria muito facilmente, sendo, portanto, melhor usar o benzodiazepnico. Outra coisa: o sono que o benzodiazepnico causa um sono que tem qualidade, que tem sono REM. J o sono que o barbitrico causa no tem sono REM, o que significa que o paciente vai dormir, porm no vai repousar.

O desenvolvimento da tolerncia e da dependncia qumica mais rpido com os barbitricos e mais lento com os benzodiazepnicos (outro motivo que faz com que o benzodiazepnico seja utilizado). Em relao interao medicamentosa pela induo enzimtica falada anteriormente, o benzodiazepnico tambm atua sobre a enzima, mas de forma mais lenta (induz menos); j o barbitrico induz muito essa enzima. Portanto, benzodiazepnicos. por essas razes que melhor usarmos os

Atualmente, at para os benzodiazepnicos tem-se encontrado novas drogas. Pergunta: professor, ento a nica vantagem dos barbitricos seria a independncia em relao ao GABA? Resposta: Isso, essa seria uma vantagem, junto com a capacidade de ativar a enzima para reduzir a bilirrubina em situaes de hiperbilirrubinemia. pergunta: Ento professor, a nica vantagem dos barbitricos seria a no dependncia do (no entendi..) resposta: Isso, a grande vantagem deles no geral. E outra vantagem o seguinte, no caso dos kernicterus (termo usado para descrever uma disfuno cerebral induzida por bilirrubina) pela sua capacidade de ativar a enzima. Agora eu tenho q tomar cuidado porque ele um depressor importante da inspirao, e pode levar a uma parada cardiorrespiratria. Ento o que esto ai listado so as desvantagens dos barbitricos em relao aos benzodiazepnicos. Ento, porque hoje eu fao a opo de usar o benzodiazepnico em lugar do barbitrico? Por que a dose teraputica muito prxima da dose txica, a dose depressora do SNC. Ento, qual o problema em relao dos barbitricos? Eles so depressores grandes do sistema nervoso central, vo causar depresso importante respiratria, eles podem causar reaes alrgicas eu vi uma vez uma reao alrgica ao fenobarbital que era uma coisa linda, o paciente era branquinho, ficou preto, com a pele cheia de rash cutnea. Dependncia qumica por barbitrico muito mais rpida, e o que eu vou ter que tomar muito cuidado com o seguinte: eu no posso suspender o paciente que est viciado em barbitrico de uma vez, tem que fazer um desmame. Se eu no fizer esse desmame o paciente tende a surtar. Ento, a retirada da medicao no pode ser abrupta, tem que ser lentamente. E em caso de superdosagem o paciente faz coma mesmo, com parada cardiorespiratria. E o pior, no tem antdoto. Com os benzodiazepnicos a gente tem o flumazenil como antdoto. Ai, doutor, com barbitrico no tem

antdoto. O que significa dizer o que? Se o paciente se intoxicou tchau? No exatamente. A gente tem que se lembrar daquela informao que eu falei antes que era importante, do Pka dele. Como o Pka dele cido, o que que eu fao? Vou ter que fazer expanso volmica, alcalinizo a urina, boto pra filtrar mais rpido e elimina. A ele vai se transformar da forma molecular para a forma inica, e no reabsorvido pelo tbulo renal. Na hora que eu alcalinizar a urina, aquele medicamento que era cido, na urina alcalina, ele ir ionizar e no ser reabsorvido no tbulo renal sendo eliminado. Agora pra fazer isso preciso que eu faa expanso volmica junto, porque se eu no fizer expanso volmica eu no vou ter uma diurese boa. Da importante fazer expanso volmica junto com bicarbonato. Essa expanso volmica soro. Normalmente a gente usa o ringer lactato. S faz expanso, no precisa usar diurtico. Se eu fiz expanso e o rim tiver funcionando, vai ter diurese. Em casos graves que no respondam a esse tratamento eu posso fazer uma hemodilise ou uma dilise peritoneal, mas isso s em casos muito graves, o normal o outro tratamento mesmo. Pergunta: Existe alguma associao entre o tempo de ao do frmaco e o tempo pra atingir dependncia qumica, o ndice de dependncia dessa droga? No. Tem e no tem. No por causa desse ndice, por causa da lipossolubilidade dele. Quanto mais lipossolvel o frmaco for, mais penetrabilidade ele tem no sistema nervoso central, o que significa, portanto, atingir mais estruturas e reas, por exemplo, de recompensa. o frmaco leva a mais dependncia qumica quando ele faz o que chamado de reforo positivo. Ele age na rea de recompensa dos gnglios da base causando sensao de bem estar ao indivduo. Ento, por exemplo, eu to ansioso, depressivo, mal, mal, mal, mal, ai eu fumo uma maconha, o cannabis vai l na rea de recompensa dos gnglios da base e isso que me alivia. Ento j sei toda vez que estou mal eu fumo uma maconha , rea compensativa sentindo benefcio imediato. Maconha leva a um prejuzo cognitivo, no aprendizado. Maconha uma mazela. Adilson: benefcios da maconha como terapeuticamente interessante para pacientes terminais , pois trar prejuzos cognitivos. Um exemplo de maconheiro o Salsicha do scooby-doo. Conversa com cachorro, tem alucinaes, tem larica(muita fome),burro(no entende os planos). A maconha desconecta os pensamentos e problemas e se voc quiser pode fixar em uma s coisa . o problema que est criatividade que a maconha traz no trabalhado. Maconha deve ser usada para um tipo de paciente, os terminais. Sendo vantagem porque o paciente intratvel. Para um jovem , ruim, ele perde a capacidade de aprender. Nosso crebro tem

receptores especficos para THC( tetraidrocanabinol) mas tem molculas do organismo que se ligam a estes receptores. Quando eu medito em estado alfa no h duvida disto. Se voc fumar a maconha voc ir se fixa no abstrato ,saindo dos problemas. Ir ficar criativo. Com o tempo ir perder o senso. A maconha fantstica em criatividade, o problema que deleta o sistema.

ZALEPLON E ZOLPIDEM Zaleplon agonista de receptor gaba, mas no benzodiazepnico. Age em uma subunidades alfa-1. Ele um agonista de receptor semelhante a um benzodiazepnico, mas no um benzodiazepnico.Ela uma droga boa, tem pico srico em aproximadamente 30 minutos e utilizada em pacientes com insnia transitria. O que a literatura fala at o momento do Zaleplon que no existe tolerncia a ele nem sintomas de abstinncia, o que faria dele uma melhor verso dos benzodiazepnicos. Ele carinho.. entrou no mercado agora com o nome de SONATA. Mas pra vocs, alunos de medicina, o sono no problema, n? Pergunta: O que insnia rebote? Resposta: quando o paciente est tomando medicamento para insnia e quando para ela volta pior do que era. Por isso que o paciente tem que passar por um processo de desmame. Na verdade, no se trata ningum com droga psicoativa sem mandar para um psiclogo. fundamental, porque o medicamento corta a planta, mas deixa a raiz l embaixo. Eu tinha uma colega na UFAL que era residente de pediatria e numa certa poca da vida dela, quando dava cinco horas da tarde ela tinha crise de pnico, e o pessoal da psiquiatria comeou a trabalhar o quadro com ela, mas ela no melhorou. Ela s melhorou quando fez regresso, e descobriram que essa hora do pnico era a hora que a me dela chegava do trabalho para amamenta-la. Ento ela sentia falta da me nesse horrio e entrava em pnico... Algo que ficou marcado l de trs. Zolpiden uma droga que age no mesmo stio dos benzodiazepnicos, mas no tem a mesma estrutura qumica destes, no um benzodiazepnico. Ele no leva a relaxamento muscular, o que bom no caso de MOTORISTAS e OPERADORES DE MQUINA. A biodisponibilidade dele tima, acima de 70%. Possui aquelas caractersticas bsica de droga lipossolvel, eliminado na urina normalmente na sua forma no metabolizada. Se uso clnico para insnia ocasional, normalmente precipitada por uma mudana comportamental, ansiedade. Os efeitos de abstinncia so raros. Efeitos colaterais so uma ligeira amnsia e uma insnia residual durante o dia,

mas essa sedao residual durante o dia seria causada pela droga, mas sem interferncia na coordenao motora. s vezes com benzodiazepnicos o paciente tem sedao residual mas tambm comprometimento da capacidade motora. Todos geralmente causam uma amnsia antergrada, o que interessante. O ideal que um paciente submetido a uma endoscopia no lembre do procedimento. Que o problema do flunitrazepam. A menina faz tudo, aquela bagaceira todinha, a ele pega a deixa em casa e diz a ela: olha voc vai entrar, toma um banho e v dormir. Ela obedece essa linha de comando. No outro dia ela no lembra nada. Ela vai lembrar o barzinho, o resto t tudo deletado. Ai a bagaceira vai ser grande! Pergunta: E depois essa memria volta? Resposta. No. Essa memria no. Inclusive ela pode afirmar que no foi ela, inclusive quando ela vir as imagens ela vai se chocar porque quando ela ver o superego que t vendo. E ele no vai aceitar o que o ID fez. Ela pode inclusive at surtar, ao ver o que ela fez. muito perigoso. Eu acho que um cara muito fraco pra fazer um negcio desse.