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FARMACOLOGIA DE LA ATEROESCLEROSIS

Antiagregantes Plaquetarios

Miguel Chung Sang, M.D.

ATHEROGENESIS

Endothelial dysfunction, with altered prostaglandin (PG) I2 (prostacyclin; and NO biosynthesis. Injury of dysfunctional endothelium leads to expression of adhesion molecules. This encourages monocyte attachment and migration of monocytes from the lumen into the intima. Lesions have a predilection for regions of disturbed flow such as the origins of aortic branches. Low-density lipoprotein (LDL) particles are transported into the vessel wall. Endothelial cells and monocytes/macrophages generate free radicals that oxidise LDL (oxLDL), resulting in lipid peroxidation.

ATHEROGENESIS

The oxLDL is taken up by macrophages via 'scavenger' receptors. Such macrophages are called foam cells because of their 'foamy' histological appearance, resulting from accumulation of cytoplasmic lipid. Uptake of oxLDL activates macrophages and releases proinflammatory cytokines. Foam cells are pathognomonic of atheroma. Macrophage chemotaxis is inhibited by tetrahydrocannabinol, and CB2 receptor agonists have potential as antiatherosclerotic drugs . Subendothelial collections of foam cells and T lymphocytes form fatty streaks. Cholesterol can be mobilised from the artery wall and transported in plasma in the form of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C).

ATHEROGENESIS

Activated platelets, macrophages and endothelial cells release cytokines and growth factors, causing proliferation of smooth muscle and deposition of connective tissue components. This inflammatory fibroproliferative response leads to a dense fibrous cap overlying a lipid-rich core, the whole structure comprising the atheromatous plaque. A plaque can rupture, forming a substrate for thrombosis The presence of large numbers of macrophages predisposes to plaque rupture, whereas vascular smooth muscle and matrix proteins stabilise the plaque.

Aspirina
Mecanismo de accin: Acetilacin irreversible de la ciclooxigenasa inhibiendo laproduccin de TXA2. Dado que las plaquetas son anucleadas y que no hay sntesis de protenas en ellas, la duracin del efecto de la ASA es el lapso de vida plaquetario (710 dias). La inhibicin de la produccin de TXA2 ocurre principalmente a dosis menores de 200mg/dia. Dosis mayores inhiben la prostaciclina/sintetasa endotelial. No altera: la adhesividad plaquetaria, no disminuye la produccin de factores de crecimiento. Por lo tanto: no previene la progresin de la aterosclerosis. Cintica: Absorcin rpida y niveles en 30 min. Desacetilacin heptica. Usos: prevencin de trombosis arterial: Angina, IM, revascularizacin coronaria, ACV isqumico, claudicacin intermitente, ciruga valvular cardiaca, profilaxis de TVP y tratamiento de la isquemia cerebral.

ISIS-2 trial 1988 Lancet ii: 350-360

TIENOPIRIMIDINAS: TICLOPIDINA
Mecanismo de accin: Bloque la unin del ADP al receptor P2Y12 relacionado con la glicoproteina IIb/IIIa, que permite la unin del fibringeno a la membrana plasmtica plaquetaria provocando estado tipo tromboastenia. Inhibe la agregacin y la contraccin del coagulo. No inhibe la produccin de prostaglandinas, ni la produccin de AMPc. Su efecto mximo se observa solo varios das despus de iniciado el tratamiento Efectos adversos: digestivos presentes, diarrea ms frecuente 20% en relacin a 10% de ASA. Neutropenia grave 450/mm3 en 13 pacientes (< 1%), a los tres meses y revirti a las tres semanas de discontinuar la droga. Sntomas de hemorragia ms frecuentes con ASA. Usos actuales: alternativa a la aspirina en pacientes para prevenir la trombosis en la enfermedad cerebrovascular y coronaria

TIENOPIRIMIDINAS: CLOPIDROGREL
Similar a la ticlopidina, pero mas potente y con menos efectos adversos. ADP-selectivo, bloquea irreversiblemente el receptor de ADP, impidiendo la activacin de la GP II b/IIIa. con propiedades antiagregantes ms potente que ticlopidina. Inhibe la agregacin plaquetaria por varios das y reduce la formacin de trombo. Grupo metilcarboxi, comn con AAS, que inhibe COX. Metabolizado extensamente en hgado. Eliminacin renal y heptica. Inhibe citocromo P-450. Efectos adv: Hemorragia. Diarrea (4%).

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES GPIIb/IIIa


Inhiben la agregacin en un 80% y bloquean 90% de los receptores. Inhiben la formacin de coagulo inducido por fosfolipidos plaquetarios (via intrnseca) Alta afinidad y lenta disociacin:
Anticuerpos monoclonales: Abciximab. Roxifibn Efecto: 24-48 horas. Efectos adv: hemorragias

Alta Afinidad y rpida disociacin:


Eptifibatide y tirofiban: compuestos sintticos peptdico y no peptdico, que simulan la secuencia del Fibringeno. Uso: evitar complicaciones trombticas asociadas con sndrome coronarios agudos: efecto de corta duracin (hasta 4 hr.) Ambos excretadas por rin. Efectos adv: hemorragias.

Otros : sibrafibn, lotrafibn, integrelina, agrastat, orbofibn, lamifiban, lotrafiban (oral) . Usos: intervenciones de revascularizacin de coronarias

Dipiridamol
Acta a travs de varios mecanismos:
Aumentando niveles de AMP/GMP cclico. Bloquea la captacin de adenosina, la cual a travs de receptores A2 estimula la adenilciclasa. Estimula sntesis de Prostaciclina

Es un vasodilatador: cefalea. Por s mismo tiene ha demostrado ser poco beneficio. Usos: asociado a dosis bajas de AAS.