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Antiulcerosos
En base a los conocimientos sobre los mecanismos que contribuyen al origen de las lceras, se han creado diversas estrategias teraputicas, entre ellas la supresin de los factores agresivos que contribuyen a la acidificacin, mediante el empleo de anticidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.
Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos ms modernos este anillo qued sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).
En conjunto estos frmacos son ms hidrfilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC slo en porcin limitada. Los antagonistas H2 son muy lipfilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningn efecto en la secrecin de cido.
En las lceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secrecin basal y nocturna de cido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrizacin.
Antihistamnicos tipo H2
Cimetidina,
Mecanismo de accin
Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2. Bloquean la secrecin gstrica del HCl.
Frmacos H2 antihistamnicos
Sntesis Cimetidine
H3C O O HN N ethyl 5-methyl-1Himidazole-4-carboxylate a CH3 HN N b
NH2 HS 2-aminoethanethiol
H3C OH
H3C S HN N c
NH2
+
S
CH3 NH
H3C N N
methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate
Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.;
Sntesis Cimetidine
CH3 H3C S HN N N S NH2 NH
+
S H3C N
CH3 NH HN CH3 N N NH
Sntesis Ranitidine
H3C a O CH3 O H3C N b CH3 O N
Cl HO HO
+
O N
+
OH H3C NH N
O
+
OH NH S
H3C
NH2
NH
Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70, 5.5 h;
Sntesis Ranitidine
H3C H3C N N CH3 O O Cl H3C
+
H3C NH NH N
O
+
HN OH HO N S O
+
NH CH3
Sntesis Famotidina
NH2 S S
N b
+
H2N NH2 thiourea
O Cl
Cl 1,3-dichloroacetone
Sntesis Famotidina
S NH2 S c S O NH N S N S S S NH d H2N S N NH
N N N
Sntesis Famotidina
S H2N NH H2N N S NH2
e,f
N
N N
(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85, 15 h;
Sntesis Famotidina
NH2 H2N N H2N N S NH2
g,h
N H2N H2N S S O O
sulfamide
N H2N N H2N S O O
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de protones, est situada sobre la membrana apical de la clula parenteral, entonces se han creado inhibidores especficos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases dbiles estables y liposolubles carentes de actividad.
Al llegar a las clulas parietales desde la sangre de difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los frmacos quedan protonados y por tanto atrapados.
El compuesto protonado forma cido sulfnico y una sulfemanida. Esta ltima interacta de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+, K+-ATPasa. Con dos molculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima.
deben
La selectividad de estos frmacos se debe a la necesidad de condiciones cidas para as generar el inhibidor reactivo y la captura del frmaco protonado y la sulfenamida catinica dentro de los conductillos cidos y junto a la enzima diana.
Omeprazol
H3C H3C O CH3 O N S N H H3C O H N N H
+
CH3
H3C
H3C
H3C O
CH3 O N
CH3 O S CH3
CH3
S O
N H
H3C
H3C O
H3C
H3 C O
H N
CH3 O CH3
H N
CH3
O CH3
N HS H
N S H HO
CH3
CH3 O H N CH3 N S
+
CH3
CH3 O
H N NH
CH3
S S O CH3 R O CH3
Sulfenamida
Sntesis
O CH3 a CH3 OH CH3 O CH3 b H3C O CH3 O N O O CH3 d H3C c O OH O CH3
H3C
Cl
CH3 O
CH3 O N
CH3
N SH N H
O CH3
S N H O
5-methoxy-1H-ben zimidazole-2-thiol
Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60, 48 h; (e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40, 18 h.
Prostaglandinas
Regula a la Adenilato ciclasa en las clulas parietales
H3
H3 se conocen como autoreceptores a nivel del CNS Los compuestos agonistas H3 asma Depresores colinrgicos Epilepsia
Agonistas y antagonistas H3
N N
Cl
CH3 N CH3 Cl
H4
Anti-inflamatorios