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Universidade Federal da Bahia Instituto de Cincias da Sade Departamento de Cincias da Biorregulao Disciplina: FARMACOLOGIA Coordenador: Rmulo Luiz de Castro Meira
INTRODUO: DEPRESSO
Doena psiquitrica importante Prevalncia de 10% Causa importante sofrimento e incapacitao Elevados custos indiretos individuais e sociais (queda de produtividade e ganhos) Elevadas taxas de recadas e recorrncia razo para o tratamento prolongado aps a resoluo de um episdio agudo Boa tolerabilidade torna-se atributo indispensvel para garantir o uso prolongado
Durante toda a vida, 1 em cada 8 pessoas necessitaro de tratamento para depresso maior
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 HHS Depression Guideline for Depression in Primary Care. 1993
Receptor
Bomba de recaptao
Sinapse
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
NORADRENALINA
ALERTA ENERGIA
ANSIEDADE
OBSESSO E COMPULSO
SEROTONINA
Normalidade
Gravidade Recada Sinptomas
Recada
Recorrncia
Resposta
Doena
Aguda Continuao (6-12 semanas) (4-9 meses) Adapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993
Tempo
Classes de Antidepressivos
Antidepressivos Tricclicos (ADT) Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO, IRMA) Inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRSs) Atpicos (antidepressivos que atuam em diferentes receptores (tambm conhecidos com ISRS de 3a, 4a ou at de 5a gerao, NaSSA,(inibidores especficos da recaptao de noradrenalina e serotonina) IRSN, IRND)
Bloqueio dos Receptores 5-HT Nefazodona (5-HT1A) Mirtazapina (5-HT2, 5-HT3) Bloqueio de Receptores B-adrenrgicos Pindolol
Aminas Tercirias:
Imipramina, Amitriptilina, Doxepina, Clomipramina
Tetracclicos:
Amoxapina Maprotilina
Dibenzoxapinas
Oxignio no R1
R3 R2
Dibenzoxazepinas
Nitrognio no R3 e Oxignio no R1
Dibenzilcicloeptanos
Carbono em ambos
CH 3 N CH 3
CH 3 N CH 3
CH 3 N CH 3
Paralelamente, interagem com receptores de aminas acoplados protena G origem dos seus efeitos colaterais
Receptores muscarnicos Receptores histaminrgicos Receptores adrenrgicos
ADTs
CH 3 N CH 3
Desipramina Nortriptilina
Distribuio
Ampla distribuio Volume aparente de distribuio superior H2O corporal total, devido elevada lipofilicidade Liga-se tambm, intensamente, protena plasmtica (glicoprotena cida a1) Atinge as concentraes mais elevadas no fgado, pulmes e crebro
Metabolismo
Trs vias
N-desmetilao
CYP 2C19 CYP 1A2
Hidroxilao
CYP 2D6
Glucuronidao
Meia-vida
9-24 h
31-46 h 14-76 h 18-93 h 54-198 h 17 h 2-26 h
Recaptao da NA 0.83
37 4.4 34 29
Recaptao da 5-HT 18
1.4 18 4.3 67
Recaptao da DA 3200
8300 1100 3200 12,000
Efeitos antimuscarnicos
Perturbao da memria (SNC) Xerostomia Aumento da presso intraocular em pacientes glaucomatosos Priso de ventre Diminuio do suor Viso turva
Hipotenso
Devido ao antagonismo a1
Inotropismo negativo (diminuio da fora de contrao) combinado com hipotenso pode levar a insuficincia cardaca, infarto do miocrdio ADTs so contra-indicados para pacientes com IAM
Os idosos so mais suscetveis Ocorre tolerncia aos efeitos colaterais secundrios ao bloqueio de receptores
NORADRENRGICOS:
Disfuno sexual Tremor Desconforto GI Taquicardia Distrbio do sono Suppresso da neurotransmisso DOPAMINRGICOS: dopaminrgica, que pode resultar em: Ativao psicomotora Reduo da capacidade em ter prazer Agravamento de psicose Apatia e queda da motivao
Diminuio da ateno Lentificao cognitiva
Richelson. Mayo Clin Proc. 1994 Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 Kapur. Am J Psychiatry. 1996
Overdose
Excitao e inquietao breves iniciais seguidas de mioclonia, convulses tnico-clnicas e coma Outros sintomas associados ao bloqueio dos receptores a1 e muscarnicos
Hipotenso, nistagmo fala incompreensvel, confuso Alterao da conscincia, delirium Hiperpirexia, coma, insuficincia respiratria
Cardiotoxicidade
Taquicardia e arritmias
Pode ser tratada com fenitona mas no com antiarrtmicos do grupo IA (quinidina, disopiramida, procainamida)
ADTs: GENERALIDADES
Fatores que influenciam a atividade antidepressiva
Polimorfismo CYP 2D6
Altera a hidroxilao Impede a eliminao atravs da glucuronidao
ADTs: INTERAES I
Diversas drogas inibem o metabolismo dos ADTs
Fenotiazinas Haloperidol Metilfenidato Cimetidina Anticoncepcionais orais Quinidina Fluvoxamina
ADTs: INTERAES II
Poucas drotas acentuam o metabolismo dos ADTs
Barbitricos Etanol
Interaes farmacodinmicas
Nitroglicerina IMAO
Hiperpirexia, elevao da PA e coma
Guanetidina
Os ADTs bloqueiam a captao sinptica da guanetidina entretanto esta j no est mais no mercado
Efedrina
Tambm fora do mercado
Enurese Distrbio do Pnico e Agorafobia Transtorno de Ansiedade Generalizada Transtorno Obsessivo-compulsivo Dor crnica (neuroptica) Anorexia/Bulimia Narcolepsia, sonambulismo, pesadelos
IMAO
Isocarboxazida Nialamida Fenelzina Tranilcipromina Moclobemida (IRMA) Selegilina (IMAOB)
IMAO
H N NH 2 NH 2
Phenelzine
Tranylcypromine
CH 3 O N CH 3 O N NH Cl
Deprenyl
Moclobemide
IMAO
Os mais importantes nessa categoria so:
Fenelzina (Nardil) C8H12N2 mw: 136.19 Tranilcipromina (Parnate) C9H11N mw:133.19
HN NH 2
H 2N
IMAO: Mecanismo de ao
IMAO aumentam os nveis de monoaminas Essa inibio rpida (mxima em dias) Como os ADTs e ISRSs, os efeitos antidepressivos dos IMAO so observados aps 10 20 dias do incio do tratamento
IMAO
As MAO existem em duas formas, A e B codificadas por genes diferentes. Ambas formas de MAO so encontradas na membrana externa das mitocndrias (flavoenzima) de neurnios e clulas da glia.
Monoamino-Oxidase
OH HO NH 2 HO
OH OH
Monoamine Oxidase
O HO HO
IMAO - interaes
Obrigatrio: Dieta pobre em TIRAMINA: sem
queijo, carnes defumadas ou envelhecidas, vinho, feijo, fgado
Evite:
Descongestionantes nasais Plulas para dieta contendo efedrina Agonistas DA (Bupropiona) ISRSs, Venlafaxina, a maior parte dos ADTs L-Triptfano Antihipertensivos & Diurticos Opiides
IMAO: Interaes
Prolonga ou aumenta as aes no SNC de diversos agentes:
Anestsicos gerais, sedativos e hipnticos Antihistamnicos, lcool e analgsicos Anticolinrgicos e ADTs
Se administrado conjuntamente com opiides (meperidina) os IMAO produzem hiperpirexia, coma e at morte IMAO em associao com ADTs produz febre alta, excitao cerebral e hipertenso
Inibidores da Recaptao
ISRS (serotonina)
citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina
IRN (noradrenalina)
reboxetina
IERNaS
mirtazapina, trazadona, nefazodona (antagonistas da 5-HT e receptores alfa adrenrgicos)
IRND
bupropiona
ISRSs
Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citaloprano
Clomipramina (ADT) tambm IRS Sertralina: inibidor fraco ca recaptao da DA Paroxetina: fraco anticolinrgico
ISRSs
Indicaes: Depresso maior Bulimia
Depresso secundria
Agressividade TOC Transtorno de pnico Depresso premenstrual Fadiga crnica Sndrome de estresse ps-traumtico
ISRSs
Contra-indicao absoluta em combinao com IMAO ou L-Triptfano (sndrome 5-HT) Fluoxetina tem a meia-vida mais longa: 9-11 dias, os demais, 20-24 h IRS boa absoro GI, metabolismo heptico
Prozac & Aropaxl p450 2D6; Luvox, Zoloft 3A4
GI
Nusea / Vmito 11-16%, Diarria, Obstipao, anorexia, boca seca Cuidado em doena heptica
ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
Venlafaxina (SNRI) Bupropiona (NDRI) Trazodona Nefazodona Mirtazapina Mianserina Buspirona
Venlafaxina (IRSN)
Disponvel nas apresentaes XR & Regular (t1/2=5 h) Potente inibidor da recaptao da 5-HT e NA Ligao Protica 27%, pouca interao com CYP450 Efeitos colaterais semelhantes aos IRS: N/V, tontura, sedao Posologia:
37.5 bid, dose ideal 175-225 mg/dia XR 37.5 qd 5-7 d., 75 qd, 150 qd aps 3 semanas Monitorizar a PA
Bupropiona (IRND)
Agonista Dopaminrgico Esrutura similar anfetamina
diminui o sono & apetite, Tx TDAH
Metabolismo heptico, excreo renal t1/2: 8 -12 h (bid, tid) Indicaes: Depresso & TDAH Risco de convulses: 450-600 mg/d
Doses <150, >4h intervalo Dose Mxima 400 mg/d
No pode ser associado com IMAO Delirium, psicose, discinesias quando combinado com agonistas dopaminrgicos (amantadina, L-dopa, bromocriptina) Risco de convules
Contra-indicao: tumor intracraniano, limiar convulsivante
Trazodona
Fraco IRS, bloqueia receptores 2, 5-HT2A; produz sedao que pode ser vantajosa Bloqueia receptores 5-HT 2 & 1 Fraco inibidor da recaptao da 5-HT til para o sono Absoro GI, t1/2 3-9 h Dose: 150 mg/dia bid, mximo 400 mg/dia EC:
Sedao, hipotenso ortosttica ocasional Raro: Priapismo (1 / 6,000) (bloqueio 1)
Nefazadona
Similar Trazodona
menos sedativo, no produz priapismo
Antagonista 5-HT2: pouco EC sexual Inibio leve da 5-HT e recaptao da NA t1/2 18-24 h: (bid ou aou deitar EC) Metabolismo p450 3A4:
interao: alprazolam, cetoconazol, terfenadina, astemizol, cisaprida
Mirtazapina
Bloqueio 2 pr-sinaptico
(bloqueia o feedback que liberao da NA e 5HT)
Bloqueio 5-HT2 ps-sinptico: EC sexuais Bloqueio 5-HT3 ps-sinptico: N,V,HA Efeito antidepressivo 5-HT e 5-HT1 EC: Sedao, obstipao e ganho de peso
Mianserina
Bloqeia receptores 2 adrenrgicos, 5-HT2A e H1 histaminrgicos;
Produz sedao que pode ser vantajosa Monitorizao hematolgica necessria devido ao risco de agranulocitose
Buspirona
Agonista parcial do receptor 5-HT1A Poucos efeitos colaterais: tontura, cefalia, sonolncia e nusea (<10%) Usualmente prescrita para alvio de ansiedade generalizada no TAG