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TCNICAS DE LABORATORIO EN LA DIABETES

ANA CNIVE - ANA GARCA - PURI VILLARINO - J. R GUILLN

Copyright Ana Cnive, Purificacin Villarino, Ana Garca, JR. Guilln

QU ES LA DIABETES?

La diabetes mellitus es un sndrome caracterizado por la alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las protenas, bien por falta de secrecin de insulina, bien por disminucin de la sensibilidad de los tejidos a esta hormona

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EXISTEN DOS GRANDES TIPOS DE DIABETES MELLITUS:

.TIPO I O INSULINO DEPENDIENTE:


AUSENCIA DE LA PRODUCCIN DE INSULINA POR LAS CLULAS DEL PNCREAS. CARACTERIZADA POR: 1. HIPERGLUCEMIA O AUMENTO DE LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE 2. AUMENTO DE LA UTILIZACIN DE GRASAS CON FINES ENERGTICOS 3. REDUCCIN DE LAS PROTENAS ORGNICAS CON EPISODIOS DE CETOSIS.
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.TIPO II O NO INSULINODEPENDIENTE :
SE ASOCIA A UN AUMENTO DE LA CONCENTRACIN PLASMTICA DE INSULINA O HIPERINSULINEMIA CARACTERIZADA POR: 1. DISMINUCIN DE LA SENSIBILIDAD DE LOS TEJIDOS A LOS EFECTOS METABLICOS DE LA INSULINA (RESISTENCIA A LA INSULINA) 2. ALTERACIN EN LA UTILIZACIN Y ALMACENAMIENTO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO 3. ELEVACIN DE LA GLUCEMIA E INCREMENTO COMPENSADOR DE LA SECRECIN DE INSULINA.

4. GANANCIA DE PESO QUE CONDUCE A LA OBESIDAD.

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. OTROS TIPOS DE DIABETES


DIABETES GESTACIONAL:
1. 2. 3.

SE INICIA EN EL EMBARAZO Y TIENDE A DESAPARECER TRAS EL PARTO. PUEDE DESARROLLAR DIABETES TIPO II EST PRODUCIDA POR LOS EFECTOS BLOQUEADORES DE OTRAS HORMONAS PRESENTES EN EL EMBARAZO ( ESTRGENOS, CORTISOL, LACTGENO PLACENTARIO HUMANO)
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DIABETES INSPIDA SE CARACTERIZA POR: 1. POLIURIA Y POLIDIPSIA SECUNDARIAS A UNA DISMINUCIN DE ADH ( HORMONA ANTIDIURTICA HUMANA O VASOPRESINA) 2. INCAPACIDAD DE LOS TBULOS RENALES PARA RESPONDER A LA HORMONA. PUEDE ESTAR CAUSADA POR: - TRAUMATISMOS CRANEALES - LESIONES HIPOFISARIAS - UNA FORMA HEREDITARIA DE LA AFECCIN Copyright Ana Cnive, Purificacin
Villarino, Ana Garca, JR. Guilln

CLNICA

Sintomatologa clnica
- Sed excesiva (polidipsia)

El aumento de la glucemia provoca desidratacin, debido a que la glucosa no difunde con facilidad por los poros de membrana celular. El incremento de presin osmtica del lquido extracelular provoca la salida de agua fuera de la clula
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Aumento sustancial de la cantidad de orina emitida especialmente en las noches (poliuria y nicturia) La prdida de glucosa en la orina induce a una diuresis osmtica debido al efecto osmtico de la glucosa en el tbulo renal reduciendo mucho la reabsorcin tubular de lquidos. El resultado es la prdida masiva de lquidos en la orina
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Visin borrosa Se debe a la afectacin de los vasos sanguneos de la retina o microangiopata Si la glucemia no se controla bien durante perodos largos, los vasos sanguneos sufren cambios estructurales y se alteran ; asi es recomendable que el paciente diabtico realice examen de fondo de ojo, al menos una vez al ao, para evitar esta patologa y conocer la afectacin vascular en la retina
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Cansancio no justificado
La falta de uso de glucosa con fines energticos, determina una mayor utilizacin y mayor almacenamiento de protenas y de grasas. La diabetes mellitus grave no tratada provoca adelgazamiento rpido y astenia (falta de energa)

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Prdida de peso no explicable El paciente adelgaza porque el organismo hace uso de las reservas energticas de HC , protenas ( desaparece la masa muscular, tejido adiposo .)

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Hambre desmedida

Aunque el paciente aumenta la ingesta de alimentos, no se consigue que la glucosa penetre en las clulas y sigue apareciendo la sensacin de hambre. (polifagia)

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Resequedad de la piel y presencia de llagas que tardan en curar. Producido por falta de nutrientes (glucosa) y agua ponindose de manifiesto en la piel dando lugar a una mayor incidencia de infecciones con curacin trpida deshidratacin.

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Debilidad y mareos

Producidos por la bajada de niveles de azcar o hipoglucemias

Prdida de la sensacin u hormigueo en los pies


Debido a trastornos circulatorios, que pueden cursar ms adelante con lesiones vasculares en las extremidades afectadas (lceras vasculares, con bastante mal pronstico de curacin) o en los pies, apareciendo el caracterstico pie diabtico.

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TCNICAS DE DIAGNSTICO Recomendaciones Se deben realizar pruebas para la valoracin y diagnstico de la enfermedad en poblacin de riesgo de diabetes.
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A QUIN SE LE DEBEN REALIZAR LAS PRUEBAS DIAGNSTICAS O GLUCEMIAS BASALES?

CADA 3 AOS EN MAYORES DE 45 AOS. ANUALMENTE Y A CUALQUIER EDAD, EN POBLACIN DE RIESGO DE DIABETES. PACIENTES CON ANTECEDENTES FAMILIAR DE DIABETES MELLITUS ( 1 GRADO DE PARENTESCO) ANTECEDENTES FAMILARES DE DIABETES GESTACIONAL Y/ O FETOS MACROSMICOS, 4 KG DE PESO AL NACER. DIAGNSTICO PREVIO DE ITG ( INTOLERANCIA A LA GLUCOSA) O GBA ( GLUCOSA BASAL ELEVAD) ETNIAS DE ALTO RIESGO ( AFROAMERICANOS Y LATINOAMERICANOS)

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ANTECEDENTES PERSONALES DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR OTROS MARCADORES DE RESISTENCIA INSULCA. DISLIPEMIA ( HDL < 35 Y/ O TG > 250 MG/DL) OBESIDAD ( IMC NDICE DE MASA CORPORAL >27 ) Y / O PERMETRO ABDOMINAL ( > 102 EN HOMBRES 0 > 88 EN MUJERES )

HIPERTENSION ARTERIAL
SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO ACANTOSIS NIGRICANS ( PLACAS EN DIVERSAS ZONAS DE PLIEGES CORPORALES CON COLORACIN OSCURA EN PACIENTES OBESOS.

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PRUEBAS A REALIZAR
TEST DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA ORAL ( TTGO) Se usa para comprobar definitivamente el diagnstico de diabetes mellitus en pacientes con niveles de glucosa plasmtica en ayunas inferiores a 126 mg/ dl Consiste en medir en serie la glucosa plasmtica antes y despus de la ingestin oral de glucosa.

La prueba se realiza administrando 75 g de glucosa en pacientes adultos y con 1.75 g/ kg de peso, en nios; determinndose la glucemia cada 30 min durante 2 horas.
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Segn los resultados obtenidos se puede clasificar el estado del paciente como:
Diabetes Diabetes

normal

moderada Diabetes severa.


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INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS

MUESTRA

GLUCOSA EN PLASMA VENOSO


Mmol/ L Mg/ dL
126 200

DIABETES MELLITUS

AYUNAS
2 HORAS POSTSOBRECARGA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA AYUNAS

7 11.1

<7 7.8 11.1

< 126 140-200

Copyright Ana Cnive, Purificacin 2 HORAS POSTSOBRECARGA

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TEST OSULLIVAN
Esta prueba se recomienda realizar entre las semanas 24 y 28 del embarazo, para detectar diabetes mellitus gestacional. PRUEBA: Se hace un screening con una sobrecarga de 50 g de glucosa oral y una extraccin de sangre pasada una hora: si la glucosa en sangre venosa es igual o superior a 140 mg/dL, se pasa a hacer una sobrecarga con 100 g de glucosa oral, haciendo extracciones para determinar la glucemia basal y a los 60, 120, 180 minutos de iniciar la toma de glucosa. La presencia de glucemia elevada en dos de los cuatro puntos expuestos a continuacin, puede ser el diagnstico de diabetes mellitus en el embarazo.

MUESTRA Ayunas 1 hora 2 horas 3 horas

GLUCOSA EN PLASMA VENOSO 105 mg/dL 190 mg/dL 165 mg/dL 145 mg/dL
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TCNICAS DE CONTROL
Quines deberan realizarse a s mismos la prueba de azcar en sangre? A las personas diabticas se les recomienda llevar a cabo un autocontrol de la enfermedad para evitar otras complicaciones derivadas de una diabetes descompensada. Algunas pruebas pueden ser realizadas por el propio paciente en su domicilio (glucemia capilar, test de glucosuria, test de cetonuria...). Otras son realizadas por personal de laboratorio especializado (hemoglobina glicosilada, fructosamina, microalbuminuria...)

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. GLUCEMIA CAPILAR

Se precisan tiras reactivas y un glucmetro o medidor. Sirve para determinar la cantidad de glucosa (azcar) que una persona tiene en la sangre. Estas pruebas se pueden utilizar como vigilancia domiciliaria de la glucosa. Se necesita una cantidad muy pequea de sangre (3L) que se obtiene por puncin capilar en el pulpejo del dedo o en el lbulo de la oreja.
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. DETERMINACIN DE GLUCOSA EN SUERO


Mtodo enzimtico: - Hexoquinasa de referencia Muestra: Suero (separado rpidamente por centrifugacin) o plasma con fluoruro (inhibidor de la glucolisis y libre de hemlisis), sangre capilar o venosa. La glucosa en sangre capilar es menor que en plasma o suero venoso, debido a la presencia de clulas (menor relacin glucosa/volumen) y mayor consumo perifrico. Por lo que esta determinacin es ms especfica que la glucosa capilar. Valores: - Glucosa alterada en ayunas: 110-126 mg/dL - Hiperglucemia: > 140 mg/dL - Hipoglucemia: < 50 mg/dL - Valores de alerta: Infantes: < 40 mg/dL Adultos: hombres < 50mg/dL; mujeres <40 mg/dL Adultos: > 140 mg/dL Copyright Ana Cnive, Purificacin
Villarino, Ana Garca, JR. Guilln

. GLUCOSURIA
Esta tcnica se utiliza para determinar los valores de glucosa en orina (en la diabetes mellitus, un estado patolgico, aparecen cantidades importantes de glucosa en orina, asociados a una elevacin de glucosa en sangre y con aumento del volumen urinario. Hay diversos test de glucosa que pueden ser aplicados en la orina: 1. Test de reduccin o prueba de Benedit, basado en la reduccin de ciertos iones metlicos por glucosa. Es un mtodo ya en desuso, porque no slo determina glucosa; apareciendo tambin otros azcares reductores. Otros mtodos reductores son: la reduccin de cobre y el mtodo de la o-toluidina, este ltimo en desuso por ser cancergeno. 2. Test enzimticos, basados en la accin de la glucosa oxidasa sobre la glucosa. En los que destacan: El mtodo de la hexoquinasa y el mtodo de la glucosa oxidasa, utilizndose como mtodo de referencia el de la hexoquinasa. 3. Tiras reactivas: Son tiras de papel con componentes colorimtricos que cambian de color y que se comparan con una tabla de valores determinados por la casa comercial. Son muy fciles de usar incluso por el paciente.

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. CETONURIA
Este mtodo se utiliza para determinar los niveles de cuerpos cetnicos en orina.
La cetonuria es secundaria al incremento de los niveles sanguneos de los denominados cuerpos cetnicos; cido acetoactico, acetona y 3hidroxibutirato, y este incremento se produce tras el aumento del metabolismo de los lpidos. La cetonuria aparece en estados de ayuno prolongado y en nios de manera no patolgica debido a la falta de reserva de glucgeno. Un hallazgo de cetonuria intensa en un paciente diabtico no diagnosticado, es una indicacin urgente de envo al hospital y una cetonuria persistente en pacientes tratados con insulina, sugiere una infrainsulinizacin, que es tambin indicacin urgente de revisin de tratamiento.
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. HEMOGLOBINA GLICADA, GLICOSILADA O HbA1C


Esta tcnica permite determinar los valores de glucosa que el paciente ha tenido en un periodo anterior a dos meses, excepto en el caso de la mujer gestante que se relaciona con la 4 ltimas semanas debido al acelerado recambio de los eritrocitos. Se utiliza para su estudio la fraccin HbA1C de la HbA1. Los valores de referencia estn alrededor de 4.5-5.7%.

Mtodos: Tcnica inmunoqumica o de inhibicin de la aglutinacin, inmunoturbidimetra, cromatografa de afinidad, cromatografa de intercambio inico, HPLC, electroforesis, isoelectroenfoque e inmunoensayos.
Muestra: Sangre entera con EDTA (o citrato, heparina y fluoruro/oxalato)

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. FRUCTOSAMINA
Esta tcnica est basada en el mismo fundamento que la hemoglobina glicosilada. Las protenas del plasma se glican por un mecanismo no enzimtico, de igual manera que la Hb de los hemates. Permite determinar los valores de glucosa en un perodo de dos o tres semanas anteriores a la determinacin. Mtodo: Se usa un mtodo colorimtrico, basado en la capacidad reductora del grupo cetoamino de las glicoprotenas para reducir un colorante indicador, el nitroazul de tetrazolio, leyndose por espectrofotometra a 530 nm. Muestra: Suero Valores de referencia: Hasta 285 mmoles/L
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. INSULINA
La insulina es la principal hormona hipoglucemiante del organismo, por lo que ejerce un efecto regulador sobre el metabolismo de los HC, protenas en las grasas. Promueve la conversin de glucosa a glucgeno para su almacenamiento. La utilidad clnica de la determinacin de insulina es: - El diagnstico diferencial de hipoglucemias en ayuno. - Evaluar estados de insulinorresistencia, muy frecuente en pacientes obesos y tambin en los paciente con la diabetes tipo II, que son los que realizan un abuso continuado de insulina. - Evaluar la secrecin de insulina residual en un paciente diabtico y conocer as si la dosis de insulina administrada es la adecuada. Todo paciente que vaya a iniciar un tratamiento con insulina se le deber realizar una prueba de desensibilizacin (para reducir o detener la reaccin alrgica a la insulina).
Mtodos: RIA, IRMA (mtodo enzimtico radiactivo), Quimioluminiscencia. Muestra: Suero o plasma con heparina. Valores de referencia: De 2 a 15 uUI/dL Nios: menor de 12 uUI/mL
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. PPTIDO C
El pptido C es una molcula que forma parte de la proinsulina y se libera en la formacin de la insulina. Su determinacin nos permite determinar si una hiperinsulinemia es de origen endgeno o exgeno, ya que los preparados comerciales de insulina no llevan pptido C y as podremos determinar si el paciente produce o no insulina. Mtodos: RIA, Quimioluminiscencia Muestra: Suero o plasma con heparina. Orina de 24 h.

Valores de referencia: En plasma en ayuno: 0.5-3.5 ng/mL (RIA) En orina: 2-260 ug/da

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. MICROALBUMINURIA
Se denomina microalbuminuria a la excrecin de protenas en orina en cantidades inferiores a 20 mg/dL. Es esencial demostrar su existencia en los pacientes diabticos con objeto de evitar las microangiopatas y el desarrollo de una insuficiencia renal que complique la diabetes.
Las utilidades de estas pruebas son: - Screening de prevencin de la nefropata diabtica. - Diagnstico de nefropata diabtica en pacientes con DM tipo I y tipo II de reciente diagnstico. Si es negativa se repetir anualmente. - Evaluacin de la nefropata diabtica en pacientes con DM tipo I y tipo II cada 6 a 12 meses. - Seguimiento en pacientes diabticas embarazadas. - Evaluacin renal pre y post transplante renal. Mtodos: RIA, inmunoturbidimtrico: relacin microalbuminuria/creatinina Muestra: Se puede realizar en muestras de orina de 24 h, 12 h nocturna (entre las 20.00 y las 8.00 h.) o de una muestra al azar. Valores de referencia: En la poblacin en general: 5-15 g/min
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. CREATININA
Esta determinacin es til para el diagnstico y pronstico de las nefropatas diabticas.
Mtodos: Reaccin de Jaff (con cido tartrico) o Jaff modificado (con picrato en medio alcalino cintico), prueba enzimtica-colorimtrica (creatinasa-peroxidasa) y la prueba enzimtica UV (creatinasa-GLDH).

Muestra: Suero o plasma con heparina, EDTA o citrato y tambin en orina (orina de 24 h).
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OTRAS PRUEBAS DE ORINA PARA DETERMINAR LA GLUCOSA


Orina fraccinada o en
bloque: recogida en ciertos periodos en el curso de 24 h. Orina de miccin doble o segunda miccin: recogida a los 30 min de una miccin completa. Orina de primera miccin: recogida en la primera orina despus de largo tiempo. Orina 24 h: la cantidad total de orina de un individuo respecto a un perodo de 24 h.

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. ANTICUERPOS Y RECEPTORES
Los anticuerpos antiinsulina fueron considerados hace unos aos cuando se utilizaban insulinas animales como la prueba diagnstica clave de la administracin facticia en pacientes no diabticos. La causa ms frecuente de anticuerpos antiinsulina positivos es la administracin previa de insulina, existiendo un cuadro autoinmune caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra la insulina. Se ha detectado en: - Diabticos tipo I, antes de iniciar la terapia insulnica - Pacientes con otras enfermedades autoinmunes - Pacientes normales despus de una infeccin viral - Raramente en la poblacin general.

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NUEVOS AVANCES EN LA DIABETES

Hoy en da, debido a los avances tecnolgicos aplicados en la medicina se ha evolucionado en lo referente a las tcnicas de control, seguimiento y administracin de insulina y esto ha mejorado la calidad de vida de los pacientes diabticos.

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ADMINISTRACIN DE INSULINA
En cuanto a la administracin de insulina, se estn investigando los siguientes:

Parche de insulina: se aplica en la piel, administrando una dosis baja continua de insulina. Insulina inhalada: Se administra la insulina como un polvo seco inhalado a travs de la boca hacia los pulmones, llegando al torrente sanguneo. Vacuna para la diabetes tipo I (en fase de investigacin) Bomba de insulina: Dispositivo fabricado para la administracin continua de insulina exgena se inserta directamente bajo la piel. Sensor intradrmico de glucemia: este aparato realiza un registro continuado de los niveles de glucemia. Nuevos medidores de glucosa (Glucowatch ): Tiene apariencia de reloj y muestra una glucemia cada 20 minutos durante 12 horas.
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PARCHE
Se aplica en la piel administrando una dosis baja continua de insulina. Para ajustar la dosis de insulina antes de las comidas, los usuarios debern extraer la pelcula protectora del parche para liberar insulina. El problema con el parche es que la insulina no penetra fcilmente a travs de la piel y por ello no est comercializado pero est en fase de desarrollo.
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INSULINA INHALADA
Proporciona insulina como un polvo seco inhalado a travs de la boca directamente a los pulmones desde donde pasa al torrente sanguneo. Este sistema de aerosol es del tamao de una linterna y utiliza insulina rpida. Las desventajas de la insulina inhalada (comercializada por la multinacional Pfizer) es que no es apta para todo tipo de diabticos. No se autoriza su uso: a nios, personas con hipersensibilidad a principio activo, hipoglucemia, enfermedades respiratorias o pulmonares crnicas como asma o enfisema. Tampoco las personas fumadoras pueden pasarse a este tratamiento, dejando transcurrir en torno a medio ao para que puedan inhalar insulina.
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VACUNA PARA LA DIABETES TIPO I

Esta vacuna todava est en fase de investigacin. Desde hace ms de 5 aos se est investigando con plsmidos de ADN. Se cree que podran inhibir el desarrollo de la diabetes insulinodependiente o tipo I.
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BOMBA DE INSULINA
Es un dispositivo fabricado con el fin de bombear insulina de manera constante dentro del cuerpo a una tasa baja. Lleva una aguja pequea insertada bajo la piel. Est destinada a administracin parenteral continua de insulina exgena. Existe bombas porttiles de tamao muy pequeo que son muy efectivas en pacientes con fluctuaciones intensas de glucemia. Suelen llevar un reservorio de insulina que ser rellenado por el propio paciente junto a una parte mecnica programable.
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SENSOR INTRADRMICO DE INSULINA


Este aparato realiza un registro continuado de los valores de glucosa. Es de uso externo y se introduce en la piel con una cnula flexible insertada en el tejido subcutneo. El fundamento es que mide la concentracin de glucosa en el lquido intersticial (lquido que est entre todas las clulas y en este caso las clulas del tejido subcutneo). Se pueden beneficiar de este aparato los diabticos con control metablico inestable (hipoglucemias nocturnas no percibidas, fluctuaciones de la glucemia y personas con gastroparesia o patologa que dificulta la aparicin de glucosa en el tejido subcutneo muy frecuente en los obesos).
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NUEVOS MEDIDORES DE GLUCOSA


Este nuevo medidor de glucosa todava no se ha comercializado. Tiene la ventaja de permitir la determinacin sin necesitar sangre (sistema no invasivo). Tiene apariencia de reloj y muestra en pantalla una glucemia cada 20 minutos durante 12 horas. Se produce una corriente elctrica de baja intensidad e indolora a travs de la piel que mide la glucosa en el lquido intersticial.
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OTRAS PRUEBAS PARA EL DIAGNSTICO DE LA DIABETES


Se est desarrollando un test simple de aliento que puede detectar la diabetes tipo I. Es una forma no invasiva de detectar la enfermedad y una nueva herramienta barata para seguir diariamente los niveles de glucosa sin extraer sangre.
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OPCIONES QUIRRGICAS DE CURACIN EN LA DIABETES


En la actualidad existen varias opciones de curacin para los pacientes diabticos: Unas en fase todava experimental (trasplante de clulas insulares mediante el traspaso de clulas del pncreas de un donante a una persona cuyo pncreas ha dejado de producir insulina.) Otras ya en prctica (trasplante total del pncreas o de una porcin del mismo, proveniente de un donante que acaba de fallecer o de un familiar vivo, que puede donar la mitad, sin riesgos para su salud.)

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TITULO DE LA CAMPAA:

CONTROLE SU DIABETES, SU SALUD SE LO AGRADECER

FORMATO

FOLLETO

DIRIGIDA A

PACIENTES DIABTICOS YA DIAGNOSTICADOS, TRATADOS O NO CON INSULINA


CONTROL DE LA ENFERMEDAD EN ESTOS PACIENTES MEJORAR SU CALIDAD DE VIDA EVITANDO LA APARICIN DE PATOLOGAS RELACIONADAS CON UNA DIABETES MAL CONTROLADA COMO RETINOPATAS, NEFROPATAS, CRISIS HIPOGLUCMICAS DETERIORO DE LA CIRCULACIN PERIFRICA, MALA CURACIN DE LAS HERIDAS ...ETC. FUNDAMENTALMENTE CONSEGUIR QUE EL PACIENTE CONOZCA LA ENFERMEDAD COMO SI FUESE SU PROPIO MDICO, Y APRENDER A DETECTAR LOS SIGNOS Y SNTOMAS DE ALERTA POR LOS QUE DEBER ACUDIR CON URGENCIA A UN CENTRO SANITARIO.

OBJETIVOS

LUGARES DE ENTREGA SOBRE TODO EN CENTROS DE SALUD, COMO SABEMOS LA ATENCIN PRIMARIA ES EL PRIMER ESLABN DE LA PREVENCIN DE LA SALUD. EN OTROS LUGARES COMO: CENTROS SOCIALES, RESIDENCIAS DE ANCIANOS, COLEGIOS, INSTITUTOS, UNIVERSIDADES, ASOCIACIONES CULTURALES ...ETC.

EN GENERAL, ACERCARLO A TODA LA POBLACIN, PARA AS LOGRAR QUE TODOS/AS CONOZCAN LA ENFERMEDAD Y SUS COMPLICACIONES; Y PUEDAN ATENDER A SUS FAMILIARES, AMIGOS ...ETC QUE LA PADEZCAN, FORMANDO PARTE DE LA EDUCACIN SANITARIA DE LA POBLACIN.

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TRPTICO CAMPAA

CONTROLE SU DIABETES

SU SALUD SE LO AGRADERCER

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