El Sistema Inmune

Dr. Sergio E. Alvizuri Pastor

Definicin
La funcin fisiolgica del sistema es la defensa contra las infecciones por microbios sin embargo sustancias extraas no infecciosas pueden desencadenar la respuesta inmune Las clulas y molculas responsables de la inmunidad constituyen el Sistema Inmune, la respuesta colectiva y coordinada contra las sustancias extraas es la Respuesta Inmune Sin embargo, los mecanismos de proteccin tambin pueden, en algunas situaciones provocar dao tisular y enfermedad (Reaccin de Hipersensibilidad)

Edward Jenner
(1749 - 1823)

Enfermedad Difteria Sarampin Tos convulsiva Polio (paraltica) Rubeola Ttanos

N Mximo de Casos 206,939 (1921) 894,134 (1941) 265,269 (1934) 21,269 (1952) 57,686 (1969) 1,560 (1923)

Casos 2003 1 42 8,483 0 8 14

Vacunacin

Respuesta Inmune
Respuesta innata
Mecanismos pre-existentes e inducidos Un gran nmero de patgenos es reconocido por estructuras con diversidad limitada La respuesta con frecuencia se activa por la unin de los PAMPs a los PRRs No hay memoria La respuesta es similar aunque hayan nuevas exposiciones al antgeno

Respuesta Inmune
Respuesta adaptativa
Todos los mecanismos son inducidos Un amplio nmero de antgenos es reconocido por una cantidad extremadamente diversa de receptores La respuesta se activa por la unin del patgeno a los receptores de los LB (BCRs), o fragmentos a los receptores de LT (TCRs) Existe memoria El nivel de respuesta es ms vigorosa y con ms afinidad cuando hay re-exposicin al antgeno

Caractersticas de la Respuesta Innata

Fagocitosis
Reconocimiento por PRRs: neutrfilos, macrfagos y clulas dendrticas

Lisis de clulas blanco

Las clulas tumorales y las infectadas presentan molculas que las reconocen como blanco de para ser destruidas, por ejemplo por las Natural Killer

Inflamacin
La fagocitosis induce a los leucocitos a la secrecin de mediadores para la reparacin tisular y el arribo de ms leucocitos

Caractersticas de la Respuesta Adaptativa

Especificidad
La naturaleza del receptor para antgeno del Linfocito T y B determina la especificidad y selectividad de la respuesta adaptativa

Divisin de labor
Las clulas cumplen con roles diferentes pero igualmente importantes, para el caso de los Linfocitos B, y Linfocitos T

Memoria inmunolgica Diversidad Tolerancia

Divisin de labor
Linfocito
Clula B

Antgeno
Antgenos soluble completo, o antgeno completo de superficie Pptido antignico + MHC

Patgenos
Patgeno extracelular

Mecanismo
Remocin mediada por anticuerpos Lisis de la clula infectada

Clula Tc

Patgenos intracelulares

Clula Th

Pptido antignico + MHC

Patgenos intra y extracelulares

Secrecin de citoquinas para la activacin de LBs y LTs, estimulacin de macrfagos

Componentes del Sistema Inmune

Innato
Sistema de Barreras Fagocitos,
Macrfagos, clulas dendrticas

Clulas auxiliares
Basfilos, mastocitos, plaquetas

Complemento, citoquinas de la respuesta innata

Adaptativo
Linfocitos B y T Anticuerpos Citoquinas de la respuesta adaptativa

Clulas del Sistema Inmune

Fagocitos Mononucleares

Complemento

Citoquinas Respuesta Innata

Citoquinas Respuesta Adaptativa

La Respuesta Inmune

Inmunidad Innata y Adaptativa

Etapas de la Defensa Inmune

Proceso Inflamatorio Agudo

La respuesta inflamatoria se acompaa de cambios en el flujo sanguineo local y en la permeabilidad vascular que producen los signos clsicos de la inflamacin: Tumor, Rubor, Calor y Dolor Los cambios vasculares permiten que los leucocitos circulantes se extravasen a los sitios de infeccin, destruyan a los patgenos, limpien los restos celulares y se inicie el proceso de reparacin celular.

Molculas de Adhesin
Selectinas
L selectina (reconoce adresinas vasculares) P selectina E selectina Ligandos: Sialomucinas

Sialomucinas
PSGL-1 (ligando 1 glicosilado de P selectina), puede unirse a selectina L y selectina E

Molculas de Adhesin
Integrinas
Constituidas por cadenas a y b (b1 y b2) LFA-1 (a1b2) VLA-4 (a4b1) Ligandos: Inmunoglobulina Estmulos: quimiocinas (IL-8), PAF

Inmunoglobulinas
ICAM (1, 2, 3) VCAM PECAM

Caderinas

Quimioatractantes
Son sustancias que dirigen la migracin celular a lo largo de un gradiente de concentracin que se incrementa hacia el sitio de produccin. Anafilotoxinas (C3a, C5a) Leucotrieno B4 (LTB4) Quimiocinas (CC, CXC, CX3C), interactan con receptores serpentina

Repuesta Inflamatoria Aguda

Proceso Inflamatorio Agudo

Incremento de la permeabilidad vascular Hemoconcentracin Marginacin leucocitaria Extravasacin leucocitaria
Rolling Adherencia estable Diapdesis Migracin

Fagocitosis
La fagocitosis es un proceso activo dependiente de energa que permite atrapar partculas grandes (> 0.5m de dimetro) Etapas
Reconocimiento del microbio por el fagocito
Por medio de receptores (PAMP-R, basurero, lectinas tipo C) Por unin de receptores de alta afinidad para anticuerpos, molculas de complemento y lectinas.

Eliminacin de los Microbios

La eliminacin se realiza por accin de molculas microbicidas en los fagolisosomas
Enzimas proteolticas (elastasa, catepsina-G) Derivados reactivos del oxgeno (ROS), activado por muchos estmulos incluyendo el IFN-g y los receptores tipo Toll. Intermediarios reactivos del nitrgeno, especialmente xido ntrico (NO), que se produce por la accin de la enzima inducible sintetasa del xido ntrico

Respuesta Adaptativa Fases

Estructura y Funciones de Antgenos y Anticuerpos

Anticuerpos Generalidades
Son una familia de glucoprotenas que median la inmunidad humoral Siempre median sus acciones biolgicas unindose a antgenos Todos los anticuerpos tienen estructura similar incluyendo carga y solubilidad Pueden ser divididos en un pequeo nmero de clases y subclases
Clases (isotipos): IgA, IgD, IgE, IgG, IgM Subclases: IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

Se distribuyen en los lquidos biolgicos de todo el organismo

Dominios de las Inmunoglobulinas

Son sectores de 100 a 110 aas de longitud que se encuentran entre los enlaces disulfuro (SS), los que se encuentran plegados formando dominios globulares.
Cadenas L: 2 dominios Cadenas H: 4 a 5 dominios

Cada dominio se designa con una letra L o H y un nmero que indica su posicin Los primeros dominios son muy variables por lo que se denominan VL o VH

La Regin Variable
Es la parte de la Ig que se une a la eptope La mayor variabilidad se encuentra en el extremo Nterminal de 110 aas tanto en la cadena pesada como ligera
Las secuencias de mayor variabilidad se denominan regiones hipervariables y se denominan regiones determinantes complementarias (CDRs),y son CDR1, CDR2, y CDR3

Propiedades
Ejercen su funcin en sitios distantes a donde son producidos Se producen durante la respuesta primaria y en grandes cantidades en la secundaria Bloquean el efecto daino de microbios y toxinas a travs de la regin de unin antignica (Fab) Activan la funcin efectora de macrfagos y complemento a travs de la regin Fc El cambio de isotipo y la maduracin de la afinidad amplifican su funcin protectora

Receptores para anticuerpos

Receptor FcgRI (CD64) Distribucin Celular Macrfagos, neutrfilos, eosinfilos Funcin Fagocitosis; activacin de fagocitos

FcgRIIA (CD32)
FcgRIIB (CD32)

Macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, plaquetas

Linfocitos B

Fagocitosis; activacin celular

Inhibicin del feedback del linfocito B

FcgRIIIA (CD16)
FceRI

Clulas NK
Mastocitos, basfilos, eosinfilos

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos

Activacin celular

Isotipos de las Inmunoglobulinas

ISOTIPO IgA IgD IgE IgG IgM PESO MOLECULAR 165,000 (monmero) 400,000 (dmero) 180,000 200,000 150,000 900,000 CS 7S 7S 8S 7S 19S MIGRACION b, g g g g a, b, g

Inmunoglobulinas

Inmunoglobulina M
Evolutivamente es de las primeras en aparecer, en los vertebrados con mandbula Es la primera en expresarse durante la maduracin del linfocito B Es el isotipo que domina la respuesta humoral inicial Se encuentra sobre la superficie de los linfocitos B (receptor) como monmero, libre en el plasma y en secreciones mucosas (pentmeros y menos frecuente hexmeros) Media la respuesta inmune por activacin del complemento (va clsica), induciendo lisis bacteriana

Inmunoglobulina D
Su forma principal es de membrana, la que se encuentra junto con la IgM en los linfocitos B maduros vrgenes donde participa en la transduccin de seales activadoras y tolergenas. Tiene una vida media de 2.8 das y es degradada con ms facilidad que la IgM An no se conoce mucho sobre su rol en inmunidad e inmunopatogenia.

Inmunoglobulina G
Es el isotipo predominante (70% a 75%) de la Ig total en el suero y del compartimiento extravascular Es la IgG caracterstica de la respuesta humoral de memoria, que se produce por cambio de isotipo (IgM a IgG), pasa por el proceso de maduracin de la afinidad que se produce por hipermutacin somtica Participa directamente en la respuesta inmune neutralizando antgenos y activando complemento y a la clulas portadoras de receptor para IgG (FcgR) Tiene 4 isotipos con afinidad variable para C1q (IgG3>IgG1>IgG2>IgG4)

Inmunoglobulina A
Es el isotipo predominante en las secreciones mucosas, leche y calostro En suero se encuentra la forma monomrica, y la forma secretoria consiste en dmeros y trmeros que estn asociados por una cadena J (join) y presentan el componente secretor que sintetizan las clulas del epitelio mucoso Tiene dos isotipos A1 (80%) y A2 La forma secretoria participa en la inmunidad antiviral, antibacteriana y contra parsitos. La actividad de la IgA no depende de molculas inflamatorias: inhibicin de la adhesin unindose a adhesinas microbianas, aglutinacin de microbios y el bloqueo de receptores microbianos para molculas celulares de superficie

IgA: Transitosis

Inmunoglobulina E
Se asocia con reacciones de hipersensibilidad y alergia, participa en la inmunidad contra parsitos Se unen a los receptores de alta afinidad FceRI que se expresa sobre los mastocitos, basfilos clulas de Langerhans y eosinfilos.

Funciones de los Anticuerpos

Isotip o IgG Funciones Especficas Opsonizacin de antgenos para fagocitosis por macrfagos y neutrfilos Activacin de la va clsica del complemento Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por clulas NK o macrfagos Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos a travs de la placenta y el intestino Inhibicin por retroalimentacin de la activacin de los linfocitos B Activacin de la va clsica del complemento Receptor antignico de linfocitos B vrgenes Inmunidad mucosa: secrecin de IgA en la luz de los tractos digestivo y respiratorio Inmunidad Neonatal: transferencia de IgA materna a travs de la leche materna

IgM IgA

IgE

Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos relacionada con eosinfilos Desgranulacin de mastocitos (reacciones de hipersensibilidad inmediata)
Receptor antignico de clulas B vrgenes

IgD

Antgenos
Antgeno: cualquier sustancia que puede unirse de forma especfica a un anticuerpo o receptor de clula T. Aquellos antgenos que generan una respuesta inmunitaria se denominan inmungenos. Eptope o determinante antignica:
Lineares, Conformacionales, Neoantgenos

Polivalencia o multivalencia

Antgenos
Eptope o determinante antignica: la porcin del antgeno que es capaz de inducir una respuesta inmune Haptenos, se denominan as a los grupos funcionales pequeos conformados por una sola determinante (ej, trinitrofenilo, arsonato de benceno, oligopptidos) Por sus determinantes
Lineares Conformacionales (discontinuas) Neoantgenos

Polivalencia o multivalencia Paratopo: la parte de las regiones hipervariables que entra en contacto con el antgeno

Tipos de Eptopes

Determinantes Conformacionales

Determinante Lineal

Principales Tipos de Antgenos

Carbohidratos (polivalentes)
Glicoproteinas de superficie celular

Lpidos cidos nucleicos

Cuando se asocian a protenas

Protenas (multivalentes)
Casi todas son inmunognicas. Tienen varias eptopes (multideterminantes)

Estructura Antignica

Caractersticas de los Antgenos

Tamao Dosis Ruta Composicin Forma Similitud con protenas propias Grandes Intermedia Pequeos (<2500MW) Alta o Baja

Subcutnea > Intraperitoneal > endovenoso o intragstrica Compleja Particulada Denaturalizada Simple Soluble Nativa

Diferencias mltiples Pocas diferencias Liberacin lenta Liberacin rpida

Adyuvantes
Interaccin con MHC

Bacterianos
Eficiente

No bacterianos
No eficiente

Citoquinas

Definicin
Son protenas de bajo peso molecular que son producidas y liberadas por deferentes tipos de clulas del organismo, como respuesta a un estmulo de activacin, ejercen su accin a travs de receptores especficos.

Propiedades
Su secrecin es breve y autolimitada Sus acciones con frecuencia son pleiotrpicas y redundantes Influencian la produccin la accin de otras citoquinas Sus acciones pueden ser locales y sistmicas Ejercen su accin al unirse a receptores especficos sobre las clulas blanco Seales externas regulan la expresin de receptores de citoquinas y la respuesta celular a estas La respuesta celular mayormente consiste en cambios de expresin gentica en las clulas blanco resultando en la expresin de nuevas funciones y algunas veces la proliferacin de las clulas blanco.

Categoras Funcionales
Mediadores y reguladores de la respuesta innata
Los productos virales y bacterianos activan a los macrfagos y productos de los linfocitos T

Mediadores y reguladores de la respuesta adaptativa

Son producidas mayormente por los linfocitos T, regulan el crecimiento de los LT y participan en las fases de la respuesta dependientes de los linfocitos T

Estimuladores de la hematopoyesis
Se producen en la mdula sea por clulas estromales, leucocitos y otras clulas

Receptores de Citoquinas
Receptores de citoquina tipo I Receptores de citoquina tipo II Receptores de la familia inmunoglobulina Receptores TNF Receptores a-hlice de transmembrana

Inmunidad Innata
Citocina TNFa Clula Origen Macrfagos Linfocito Th1, NK Mastocitos Hepatocitos Leucocitos Fibroblastos, otras clulas Clula Diana Fagocitos Clula endotelial Linfocitos T, B y NK Mltiples Mltiples Funcin Inflamacin local Activacin del endotelio/linfocitos Induccin de fiebre Activacin de fase aguda Induccin de MHC-I Activacin de presentacin antignica Activacin de linfocitos NK Inhibicin de la replicacin viral Formacin de granuloma Eliminacin de micobacterias por los macrfagos Induccin de MHC I y II

IFNa IFNb

IFNg

Linfocitos Th1, NK, CTL

Macrfagos, CTL

TNF: Acciones
Clula endotelial: expresin de molculas de adhesin (selectinas y ligandos de integrina leucocitaria) Estimula a la clula endotelial y macrfagos para la secrecin de quimioquinas Activa la capacidad microbicida de los neutrfilos y macrfagos

TNF: Acciones
Hipotlamo: induce fiebre (pirgeno endgeno), por incremento de la sntesis de prostaglandinas Hepatocitos: produccin de protenas de fase aguda (amiloide srico A y fibringeno) Secrecin sostenida, desgaste celular de las clulas musculares y tejido graso (caquexia) A concentraciones altas 10-7M, disminuye la contractilidad del miocardio y relaja la musculatura lisa vascular (PA, shock) Trombosis intravascular, por prdida de la capacidad anticoagulante del endotelio, inhibe la expresin de trombomodulina A concentraciones altas, provoca cadas de la concentracin de glucosa, por sobre uso muscular y cada de la produccin heptica

Interferon Tipo I
Inhibe la replicacin viral, interfiriendo con la transcripcin del RNA viral Incrementa la expresin de las molculas HLA de clase I Favorece el desarrollo de los linfocitos TH1 favoreciendo la expresin de receptores para la IL-12 Inhibe la proliferacin de diversos grupos celulares aparentemente por accin de las enzimas que bloquean la replicacin viral

Inmunidad Innata
Citocina IL 1a IL1b IL6 Clula Origen Macrfagos Cl epiteliales Linfocitos Th2 Macrfagos Macrfagos Neutrfilos Clulas Dendrticas Linfocitos CTL Leucocitos Cel epitelial Clula Diana Linfocitos T Macrfagos Hipotlamo Linfocitos T Linfocitos B Hepatocitos Linfocitos T, NK Funcin Induccin de fiebre Activacin de linfocitos T Activacin de macrfagos Activacin de clulas T Activacin de clulas B Activacin de fase aguda Diferenciacin de linfocitos Th1 Activacin de linfocitos NK y CTL Induccin de IFNg Quimioatrayente Induccin del receptor de IL-2 Induccin del HLA-DR

IL12

IL16

Linfocitos Th Monocitos CD4+ Eosinfilos CD4+

Interleuquina 12
Estimula la produccin de IFN-g por la NK y el linfocito T Estimula la diferenciacin del CD4+ virgen a TH1 efector productor de IFN-g Amplifica las funciones citolticas de la la clula NK activada y del linfocito T CD8+ citoltico (CTL)

Inmunidad Adaptativa
Citocina
IL-2 IL-4

Clula Origen
Linfocitos Th1 Linfocitos Th2 Mastocitos Linfocitos Th2

Clula Diana
Linfocitos T, B, NK Monocitos Linfocitos T Linfocitos B Macrfagos Eosinfilos Linfocitos B

Funcin
Activacin y crecimiento de linfocitos T, B, NK y macrfagos Activacin y diferenciacin de clulas B, cambio a isotipo IgE Actividad antitumoral Activacin, crecimiento, y/o diferenciacin de linfocitos B, eosinfilos y precursores hematopoyticos Formacin de granuloma Eliminacin de micobacterias por los macrfagos Induccin de MHC I y II

IL-5

IFNg

Linfocitos Th1, NK, CTL

Macrfagos, CTL

Inmunidad Adaptativa
Citocina IL-10 Clula Origen Linfocitos Th2 Macrfagos Clula Diana Linfocito B Linfocito NK Macrfago Funcin Inhibicin de macrfagos y de la produccin de citocinas de clulas T Activacin y diferenciacin de linfocitos B Proliferacin y diferenciacin de clulas B Inhibicin de macrfagos Induccin proliferacin de linfocitos B Inhibicin secrecin de Ig Activacin y crecimiento de T, B, NK, y macrfagos Proliferacin de mastocitos

IL-13

Linfocitos Th2

Linfocito B Monocitomacrfago Linfocito B

IL-14

Linfocitos T

IL-15

Monocitos Fibroblastos, otras

Linfocitos T, B, NK Monocitos

Inmunidad Adaptativa
Citocina IL-17 Clula Origen Linfocitos Th Clula Diana Linfocito T Fibroblastos Macrfagos Linfocito Th1 Macrfago Funcin Induccin de IL-6, IL-8 y adhesin (ICAM-1) Proliferacin de linfocitos T Inhibicin de la activacin de linfocitos T y macrfagos Induccin de la sntesis de molculas de adhesin Inflamacin Activacin Citolisis

TGFb

Linfocitos Th2 Macrfagos

TNFb

Linfocitos Th1 Linfocitos B Linfocitos NK

Macrfago Endotelio

Interleuquina 2
Es el factor de crecimiento para los linfocitos T despus del reconocimiento antignico Promueve la proliferacin y diferenciacin de las NK y amplifica su funcin (clula LAK) Participa en el trmino de la respuesta inmune estimulando la diferenciacin de clulas T reguladoras y potenciando la muerte por apoptosis al activar las vas Fas

Interleuquina 4
Es la principal interleuquina para inducir el cambio de isotipo a IgE en el linfocito B Estimula la diferenciacin TH2 del LT virgen funciona como factor de crecimiento autocrino para los TH2 diferenciados Antagoniza los efectos del IFN-g para la activacin del macrfago

Interfern gamma
Activa a los macrfagos para la eliminacin de los grmenes fagocitados Estimula la expresin HLA clase I y clase II, y de coestimuladores sobre las CPA Promueve la diferenciacin TH1 e inhibe la proliferacin TH2 Sobre el linfocito B promueve el cambio de isotipo a IgG, inhibe la produccin de IgE dependiente de IL-4 Activa neutrfilos y estimula la actividad citoltica de la NK