PROLACTINA

SARA ANAELI HERNNDEZ MARTNEZ MAYRA LINARES ARRIAGA MARA PAOLA HERNNDEZ RIZO MELANI LPEZ BALDERAS ZAIDA GUADALUPE GEA VELAZCO

Qu es la Prolactina?
Hormona Adenohipofisaria Estimula la secrecin y produccin de leche Fue descubierta en 1928 en la hipfisis de la vaca Identificada como hormona en 1970 por Friesen Clulas lacttropas Mamtropas PROLACTINA (PRL)

CARACTERSTICAS DE SU ESTRUCTURA QUMICA

Hormona polipeptdica
Constituida por 198 aminocidos Con una leucina NH2 terminal, tres puentes disulfuro.

Peso molecular de 22.500 daltons

Sintetizada por los lacttropos en el lbulo anterior de la hipfisis Las clulas productoras de PRL son fcilmente distinguibles por inmunohistoqumica y a la microscopa electrnica, son alargadas y con grnulos densos. La PRL se halla en la sangre, en el lquido amnitico, la leche, el lquido cefalorraqudeo, el folicular ovrico y el lquido seminal.

Se encuentra en sangre del feto humano hacia la semana 12 y su nivel aumenta en forma marcada a partir de la semana 25 hasta el trmino. Disminuye a los niveles prepuberales hacia el segundo mes de vida.

Durante la pubertad, los niveles sricos de la hormona aumentan en las nias en asociacin con el aumento del estradiol.

Ciclo menstrual: los niveles ms elevados son en fase ovulatoria y ltea

MUJERES > HOMBRES

*Una mujer puede tener niveles sricos marcadamente elevados de prolactina y aun as continuar menstruando de forma normal.

EMBARAZO
Los niveles sricos de prolactina aumentan desde el primer mes de la gestacin hasta el trmino, en paralelo con el aumento del estradiol srico y la hiperplasia continua de los lacttropos del lbulo anterior de la hipfisis.

Durante el embarazo y la lactancia, el contenido de PRL puede aumentar

10 a 20 veces

y los lacttropos pueden corresponder al 70% de las clulas en la glndula.

 La hipfisis en el embarazo avanzado aumenta dos veces su tamao normal, debido a hiperplasia e hipertrofia de lacttropos, con gran actividad secretora.

Los niveles de prolactina caen despus del parto, retornando a la lnea de base aproximadamente en 3 semanas en las mujeres no lactantes; en las mujeres lactantes disminuyen en un lapso de 3 meses a un ao. La hiperplasia de los lacttropos desaparece varios meses despus del parto.

Niveles de la prolactina durante el embarazo

PRL ng/mL. En plasma No.Muestra s Primer trimestre 54 Segundo 33 Tercer 36 Da 0-4 despus del 15 parto, comenzada la lactancia. Media 75 116.1 216.3 381.3 Lmites 22.5-150.7 52.3-211.5 98.7-558.4 191.8-621.5

Concentraciones normales
Hombres: 2 - 18 ng/mL Mujeres que no estn embarazadas: 2 - 25 ng/mL Mujeres embarazadas: 10 - 209 ng/mL Nota: ng/mL = nanogramos por mililitro

ESTRUCTURA
La hormona circula en formas heterogneas

En suero encontramos la prolactina en 3 formas: Monmero (little).PM:23 KDa. Dmero (big).PM:45-60 KDa. Tetrmero (big-big).PM>100000KDa.

La forma tetramrica es la denominada macroprolactina y es el resultado de la unin de la PRL monomrica con proteinas plasmticas (Ig).

*Esta es la secuencia de los primeros 23 residuos aminocidos correspondientes al extremo N-terminal NH2-leu-pro-ile-cys-pro-gly-ala-ala-arg-cys-gln-val-thr-leu-arg-asp-leuphe-asp-arg-ala-val

La PRL guarda alta homologa estructural con la hormona del crecimiento (HGH)
y la hormona lactgeno placentaria (HPL).

Este polipptido procede de un gen ancestral del que evolutivamente han derivado los genes que codifican la prolactina

Se cree que el localizado en el cromosoma 6 humano se deriv de un gen precursor comn somatomamotrfico ( hGH-hPRL-hPL) hace unos 300 millones de aos.

gen de la PRL

Sntesis y liberacin
La PRL es sintetizada y secretada por las clulas lacttropas y mamtropas en el
ala lateral posterior de la adenohipfisis. Estos constituyen hasta el 40-50% de las clulas del lbulo anterior de la hipfisis. La transcripcin del gen de la prolactina da como resultado la produccin de RNA mensajero, y luego es sintetizada en el retculo endoplsmico rugoso como un pptido precursor ms grande. Luego es almacenada en grnulos

SINTETIZA Prohormona:

PREPROLACTINA
*Liberndose la hormona antes de su secrecin Se reconocen cuatro variedades moleculares simultneas codificadas por clones de DNA diferentes, que a su vez son generadas por clulas diferentes que estn bajo estmulos diferentes.
Unas por estar

glicosiladas o fosforiladas o

sulfatadas.
La forma no glicosilada es la la que se secreta en la adenohbipfisis.

dominante y es
Los tres puentes disulfuro intracatenarios determinan su conformacin espacial y funcional.

Los lacttropos contienen iones de calcio. Ciertos cambios en la membrana celular dan como resultado el aumento del calcio ionizado libre dentro de las clulas, lo cual activa la exocitosis, dando como resultado la expulsin de los grnulos de PRL.

Este mecanismo puede explicar la secrecin deficiente de PRL que se produce en el seudohipoparatiroidismo y la liberacin aumentada de PRL que se asocia con el bloqueador de los canales del calcio, verapamilo.

Hay una secrecin continua de PRL, a la cual se superpone una secrecin episdica, pulstil (cada 8-10 minutos) durante todo el da, y ms marcada durante el sueo y luego de la ingestin de alimentos.

El nivel srico aumentado de PRL durante el sueo puede no disminuir inmediatamente al despertar, y por tanto el nivel antes de las 8 a.m. puede ser un 20% ms elevado que ms tarde durante el da (alcanzando el mximo entre las 3 y las 5 a.m. y disminuye a la hora de levantarse).

Puede ser necesario medir la PRL srica en tres momentos diferentes para obtener una lectura confiable; los mejores resultados se obtienen cuando el paciente est en ayunas por la maana.

La vida media srica de la PRL es de 10 minutos.

Regulacin de la Prolactina
Diversos factores farmacolgicos y fisiolgicos interaccionan con elementos neurohormonales hipotalmicos, llevando a cabo una regulacin de la actividad de la prolactina. El sistema nervioso central es el que regula la secrecin de prolactina mediante un mecanismo de inhibicin, va conexiones hipotlamo-hipfisis. El hipotlamo ejerce una funcin importante inhibitoria para establecer el nivel normal de secrecin de prolactina, a travs de un factor no identificado llamado factor PIF (Prolactin Inhibitor Factor) su efecto tnico inhibitorio es predominante, y cuando se presenta una desconexin hipotlamoadenohipofisiaria por seccin del tallo hipotalmico o por lesiones destructivas hipotalmicas lleva consigo una hipersecrecin de prolactina.

Sustancias que modulan la liberacin de la PROLACTINA

Factores Inhibidores: 1. DOPAMINA:
Es secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad en los lacttropos. Aqu la dopamina inhibe la transcripcin del gen de la PRL al disminuir la actividad de la adenilciclasa.

2. El GABA:

tiene actividad de factor inhibidor de PRL (PIF). Hay neuronas GABA-rgicas en la eminencia media y receptores del GABA en el lbulo anterior de la hipfisis. Parece que slo sus niveles por encima de los fisiolgicos inhiben la PRL.

3. El pptido asociado a la hormona liberadora de gonadotropinas (GAP):

Es un polipptido de 56 aminocidos, el cual es la porcin carboxi-terminal de la protena precursora de la GnRH. Los 10 aminocidos la porcin amino-terminal corresponden a la GnRH. El GAP tiene actividad inhibidora de la PRL, as como estimuladora de las gonadotropinas y se halla en el hipotlamo y en la placenta humanos.

 Otros;

cido y-aminobutrico Histidilprolina dicetopiperacina cido piroglutmico Somatostatina

Liberadores de la PROLACTINA
Hay sustancias que pueden actuar directamente sobre la pituitaria y bloquean la inhibicin dopaminrgica o indirectamente por deplecin de niveles hipotlamicos. Su evidencia se puede notar por la secrecin episdica conocida de PRL y su respuesta a diversos estmulos fisiolgicos.

 Estos incluyen: la succin, el estrs, el sueo, la alimentacin, el dolor y la hipoglicemia. Todos estn mediados por centros cerebrales superiores. La succin es un estmulo potente que da como resultado un marcado aumento de la PRL srica en 5 minutos. Los cambios de la secrecin hipotalmica de la dopamina no son suficientes para mediar esta respuesta.

Esto sugiere la presencia de uno o varios factores liberadores (PRF) que puede incluir varios pptidos

1. hormona liberadora de la tirotropina (TRH).

Responsable del aumento de la PRL en el hipotiroidismo primario.

2. Pptido intestinal vasoactivo (VIP) 3. Oxitocina

4. Angiotensina II.
5. Y-Endorfinas

6. 17 B-Estradiol
7. Encefalinas 8. Hormona Liberadora de Gonadotropina

Se han identificado adems mediacin de neurotransmisores en la liberacin de la PRL: serotonina opioides endgenos histamina neurotensina y sustancia P.

Control por retroalimentacin de asa corta (autorregulacin)

Dado que la liberacin de la PRL no est regulada por seales de retroalimentacin negativa desde los sitios blanco perifricos, la retroalimentacin de asa corta, que opera por medio de la regulacin hipotalmica (a travs del flujo retrgrado de la PRL), tiene gran importancia fisiolgica.

Control autocrino y paracrino de la liberacin de la PRL.

glucocorticoides vitamina D estrgenos: principal regulador perifrico de la secrecin de PRL que estimula directamente su produccin. progesterona.

Mayra Linares

 Se ha implicado a la PRL en el crecimiento de la glndula mamaria (mamognesis), sntesis de leche (lactognesis) y mantenimiento de la secrecin de leche (galactopoyesis).
Muy dependiente de PRL regula sntesis de protenas lcteas (casena y lactoalbmina), lactosa, glucosa y lpidos. En el inicio de la lactacin se produce una secrecin Calostro con contenido elevado en protenas y bajo en azucares y grasa, en relacin con la leche madura, ste posee particularmente inmunoglobulinas IgA
Mayra Linares

 Reduce la funcin reproductora: varios mecanismos Supresin de la secrecin de GnRH hipotalmica y de gonadotropinas hipofisiarias. En ovario bloquea la foliculognesis, produciendo anovulacin, y la actividad aromatasa de las clulas de la granulosa, produciendo hipoestrogenismo. En testculo reduce los niveles de testosterona y de la espermatognesis.

Inhibe el deseo sexual.

Mayra Linares

 Reduce la excrecin renal de Na+ y K+, al tiempo que favorece la absorcin de agua y sal en todas las regiones del intestino. Induce un incremento del tamao de las clulas de la mucosa intestinal, proliferacin de las clulas del msculo liso, de las clulas prostticas y de varios tipos de clulas del sistema inmunolgico.
Estimula la secrecin de insulina pancretica y la actividad de la glucoquinasa heptica.

En la glndula suprarrenal, estimula la sntesis de Dehidroepiandrosterona (DHEA).

Mayra Linares

 El receptor de la PRL es un miembro de la familia de receptores de citocinas tipo I del cual forman parte la GH e interleucina (IL)-6. El gen que codifica para este el PRLR humano esta localizado en el cromosoma 5. Los receptores pueden ser largos o cortos y los dos se unen a la PRL de igual manera.
Mayra Linares

Ante el estmulo central, las clulas de la adenohipfisis sintetizan la prolactina (PRL), que viaja por el plasma hacia sus receptores especficos, localizados en casi todos los rganos: Hipotlamo, hipfisis, plexos coroideos, glndula mamaria, tero, ovario, testculo, vescula seminal, glndulas sudorparas y lagrimales, tejido adiposo, msculo, rin, hgado, bazo, ganglios linfticos, timo, mdula sea y clulas inmunes.
Mayra Linares

 Los receptores de hormonas se dividen en 2: a) Receptores de membrana: Establecen interacciones situados en la superficie de la membrana. b) Receptores Nucleares: Son liposolubles y ejercen su accin sobre ciertos receptores nucleares intracelulares.

Mayra Linares

 Los receptores de membrana se dividen en:

1) Siete receptores transmembrana unidos a una protena G (GPCR). Receptores de cinasa de tirosina. Receptores de citocina. Receptores de cinasa de serina.

2) 3) 4)

Mayra Linares

Mayra Linares

 Los receptores de PRL y GH pertenecen a la familia de citocinas receptoras.

on receptores transmembrana de paso nico y pertenecen a una superfamilia de receptores de citocina clase I. Constituido por un dominio N- terminal extracelular de unin a ligando y un dominio C-terminal citoslico. Carece de actividad cataltica

Por eso actan en asociacin a protenas tirosinas cinasas

Las cuales son unidas por la unin de ligando al receptor.

Mayra Linares

Para iniciar el mecanismo de accin necesitamos

PRL (ligando que se unir al receptor) Receptor de PRL (en la superficie de la membrana) Protena tirosina cinasa (JAK2)
Con dominios SH2

Protenas STAT5 (Factores de transcripcin)

Mayra Linares

Ligando Receptor

1)

Empieza con una dimerizacin del receptor. Inducida por el ligando y la fosforilacin cruzada. La fosforilacin de los residuos de tirosina cinasa del dominio cataltico aumentan la actividad de la protena tirosina cinasa del receptor.(JAK2)
Tirosina cinasa JAK2 Fosforilacin Cruzada

2)

Mayra Linares

3)

JAK2 esta firmemente unida al dominio del receptor.

4)

Una vez que JAK2cinasa se activa, fosforilan diversos residuos de tirosina en el dominio citoslico (fosfotirosina).
Algunos de estos residuos de fosfotirosina actan como sitios de fijacin, para un grupo de factores de transcripcin llamados STAT. Las STAT poseen dominios SH2; que se fijan a la fosfotirosina.
Mayra Linares

5)

6)

7) Las STAT fostoriladas, se disocian del receptor en forma espontnea, y las 2 protenas STAT fosforiladas forman un dmero.
8) Debido a esta dimerizacin, se translocan al ncleo, donde en combinacin con otras protenas reguladoras de genes, activan la transcripcin de sus

Mayra Linares

Mayra Linares

Bibliografa

Harrison, T.R. et al. , Principios de Medicina Interna, Mc Graw Hill, 17 edicin, 2204-2206pp

Mayra Linares

HIPERPROLACTIMENIA

Hiperprolactimenia
Exceso de secrecin de PRL, que se puede presentar tanto en mujeres como en hombres. Esta resulta de condiciones fisiopatologcas que causan la hipersecrecin en las clulas lactotropas adenohipfisiarias que ayudan a la estimulacin de la produccin de leche (glndulas mamarias) y sntesis de progesterona (cuerpo lteo).
Mara Hdez.

PRIMARIA (bajo riesgo)

HIPERPROLACTINEMIA

SECUNDARIA (alto riesgo)

FISIOLOGICA

Mara Hdez.

*Niveles Normales de PRL

Hombres= 2-18 ng/ml. Mujeres (no embarazadas)= 2-29 mg/ml. Mujeres embarazadas= 10-209 mg/ml.

Mara Hdez.

HPRL PRIMARIA
Niveles de PRL <50 ng/ml en sangre.
Se relaciona con efectos ante medicamentos o hipotiroidsimo leve. 10% - 40%, presencia de amenorrea. Hipoestrogenismo. 8% impotencia sexual. Sndrome de ovario poliquisitico.

Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA
Existe una presencia de adenomas en la hipofisis, exactamente en el rea para la produccin de PRL (prolactinoma). Se valoran niveles muy altos de PRL en sangre >50 ng/ml. 30% hay presencia de amenorrea, galactorrea e hipoestrogenismo juntos. 10% hay hipogonadismo y disminucin Del libido.
Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA
Tumores primarios o metastsicos. Enfermedades granulomatosas. Lesiones vasculares. Post-radioterapia. Seccin del tallo hipofisario. Silla turca vaca. Hipofisitis linfoctica. Enfermedad de Cushing.

TUMORAL
Prolactinomas

Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA
Antagonistas dopaminrgicos:met clopramida,domperido na,sulpiride,cisaprida, bisperidona. Neurolpticos: Tioridacina,Clorproma cina,Haloperidol,Sulip iride,Flufenacina, Flupentixol. Antidepresivos: Tricclicos,Inhibidores recaptacin serotonina,Inhibidores monoaminooxidasa. Ansiolticos: Benzodiacepinas.

NO TUMORAL
Drogas

Cardiovasculares: Verapamilo,Metildop a,Reserpina.

Mara Hdez.

Opiceos: Cocana, Morfina, Herona. Otros: Antagonistas H2.

HPRL FISIOLOGICA
Se presenta en el embarazo y lactancia
unicamente. Existe un incremento importante de la progesterona y la PRL, gracias a la mayor estimulacin hipofisiaria. Los niveles de PRL en sangre suelen llegar hasta 400 ng/ml momentaneamente, posterior disminuyen a valores normales.
Mara Hdez.

DIAGNOSTICO
Historia Clnica Enfermedades neurolgicas y psiquitricas. Cambios de metabolismo (peso, menstruacin, fertilidad). Gesta.

Mara Hdez.

DIAGNOSTICO

MUJERES
>30ng/ml PRL en sangre. Amenorrea Galactorrea Hipoestrogenismo

HOMBRES
>20 ng/ml PRL en sangre. Infertilidad. Disminucin del libido Hipogonadismo

Mara Hdez.

DIAGNOSTICO
Si se tiene presencia de los signos y sintomas se clasifica la HPRL. Si es una HPRL tumoral se deduce la presencia de prolactinomas, que provocan una compresin del tallo hipofisiario. Se diagnostica por medio de TAC o RMN. A MAYOR TAMAO DE PROLACTINOMA, MAYOR NIVEL DE PRL
Mara Hdez.

TRATAMIENTO

Mdico

Quirrgico

Melannie Balderas

Tx Mdico
Uso de antagonistas de la dopamina que inhiben la secrecin de PRL, con rpida baja de los niveles de PRL en sangre y hasta una disminucin significativa del tumor (aproximadamente el 50% en 6 meses). VO, con inicio de dosis bajas 0.62-1.25mg y va aumentando hasta la normalizacin de PRL, teniendo como mximo 2.5-15 mg/da/ 3 veces.
Melannie Balderas

Tx Mdico
Bromocriptina- acta en D1 y D2 en celulas lactotropas. Cabergolina- acta en D2, de accin prolongada (0.25-0.5mg/2x semana).

*Este Tx es utilizado en micro y macroprolactinomas no significativos.

Melannie Balderas

Tx Quirrgico
Este tipo de tratamiento se da unicamente cuando el paciente: Son intolerantes o hipersensibles hacia agonistas de la dopamina. Uso de neurolpticos como tratamiento especial hacia enfermedades psiquiatricas. *Es utilizado en macroprolactinomas qusticos relevantes (metstasis) y hemorrgicos.
Melannie Balderas

Tx Quirrgico
La va de abordaje quirrgico es por va transesfenoidal, evitando el dao enceflico.

Melannie Balderas

Tx Radioterapia

Es muy limitado y solo es uilizado HPRL tumorales con macroprolactina, que suelen no mejorar a ninguno de los tratamientos anteriores. Es muy degenerativo y cambia todo el metabolismo, y el estado emocional del paciente.

Melannie Balderas

PROLACTINOM AS

Prolactinomas
Tumores hipofisiarios ms comunes
Este tipo de tumor hipofisario (adenoma) produce una cantidad excesiva de la hormona prolactina.

El cerebro controla la cantidad de la produccin de prolactina mediante un qumico natural (neuropptido) llamado dopamina.

TIPOS: Microadenomas son ms frecuentes en

mujeres

Macroadenomas son ms frecuentes en

hombres

Cuadro clnico en mujeres

Amenorrea Galactorrea Infertilidad Disminucin del deseo sexual

Cuadro Clnico en Hombres

Disminucin de la lbido Impotencia Muy raramente galactorrea Infertilidad Alteracion de la vista

ESTUDIOS:
La mayora de los prolactinomas pueden detectarse mediante resonancia magntica (MRI) de la glndula pituitaria

Tratamiento de los Prolactinomas

A.- Tratamiento farmacolgico B.- Tratamiento Quirrgico. C.- tratamiento radioterpico.