UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

BIOLOGA MOLECULAR 2011A

DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM)

DEFINICIN

La Diabetes Mellitus (DM) es un conjunto de sndromes que mantiene como punto comn la hiperglucemia y sus complicaciones. Es un trastorno crnico-degenerativo de base gentica que guarda relacin con 3 bases generales: Sndrome metablico: polidipsia, polifagia, poliuria, hiperglucemia, alteracin del metabolismo de los lpidos y protenas

1.

DEFINICIN
Sndrome vascular: microangioptico, macroangioptico, teniendo una mayor repercusin para corazn, circulacin renal y cerebral y a nivel de la retina.

2.

3.

Sndrome neuroptico: autnomo y perifrico

TIPOS DE DIABETES DM1

La diabetes de tipo 1 (anteriormente denominada diabetes insulinodependiente o juvenil). Se caracteriza por una produccin deficiente de insulina y requiere la administracin diaria de esta hormona.

Se desconoce an la causa de la diabetes de tipo 1, y no se puede prevenir con el conocimiento actual.

SNTOMAS
Excrecin excesiva de orina (poliuria) Sed (polidipsia)

o o

o
o

Hambre constante (polifagia)

Prdida de peso, trastornos visuales y cansancio.

Estos sntomas pueden aparecer de forma sbita.

TIPOS DE DIABETES DM2

La diabetes de tipo 2 (llamada anteriormente Diabetes no insulinodependiente o del adulto).

Se debe a una utilizacin ineficaz de la insulina. Este tipo representa el 90% de los casos mundiales y se debe en gran medida a un peso corporal excesivo y a la inactividad fsica. Los sntomas pueden ser similares a los de la diabetes de tipo 1, pero a menudo menos Intensos.

TIPOS DE DIABETES DM2

En consecuencia, la enfermedad puede diagnosticarse slo cuando ya tiene varios aos de evolucin y han aparecido complicaciones. Hasta hace poco, este tipo de diabetes slo se observaba en adultos, pero en la actualidad tambin se est manifestando en nios.

TIPOS DE DIABETES - MODY

La diabetes tipo MODY es, tras la DM1, el tipo de diabetes ms frecuente en la infancia. Es una forma monognica de la enfermedad (una sola mutacin en heterocigosis en un nico gen es suficiente para que la enfermedad se exprese).

Su patrn de herencia es autosmico dominante.

CARACTERSTICAS DE MODY:

1.

Aparicin antes de los 25 aos.

2.
3. 4.

Herencia autosmica dominante.

No suele asociarse con obesidad o sobrepeso. Suele tener una evolucin lenta y progresiva.

5.
6. 7.

No suele iniciarse con cetonurias.

No suele ser dependiente de insulina. Suele caracterizarse por un dficit en la secrecin de insulina.

DM2 COMO CAUSA DE MUERTE

Importancia epidemiolgica Diferencias entre tipos de diabetes

Importancia Epidemiolgica

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) calcula que el nmero de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que aumentar a 366 millones en el ao 2030. Es una enfermedad global, la cual ha ido incrementndose crticamente en las ltimas dcadas. Entre los principales factores de riesgo para desarrollar DM tipo 2 se encuentra la obesidad y un estilo de vida sedentario.

Importancia Epidemiolgica
Es la primera causa de nefropata en etapa terminal, de amputaciones no traumticas de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. A partir de 2000, la diabetes es la primera causa de muerte en mujeres y la segunda en hombres. En 2003, la diabetes represent 12.6% de todas las muertes ocurridas en el pas y la edad promedio al morir fue de 66 aos.

En Mxico, desde 1940 la diabetes ya se encontraba dentro de las primeras 20 causas de mortalidad, con una tasa de 4.2 por 100 000 habitantes.

Incidencia de DM2 en Mxico 2009

SOMOS UN ESTADO DE GORDOS

Importancia Epidemiolgica

Ciertos estudios familiares de diabticos tipo 2, encuentran que cerca del 40% desarrollan este tipo de diabetes antes de los 40 aos 40% la desarrollan entre los 40 -59 aos El resto la desarrollan despus de los 60 aos.

Criterios de Dx. y control DM2

Valores de Referencia Interpretacion Glucosa casual Glucosa en ayunas

Glucosa postpandrial
Curva de tolerancia a la glucosa Hemoglobina glicosilada

Criterios para el diagnstico

1.
Sntomas tpicos de diabetes (poliuria, polidipsia y prdida de peso por causa desconocida), acompaado de glucemia plasmtica casual > 200 mg/dl (VN= 140 - 199 mg/dl) Glucosa plasmtica en ayuno > 126 mg/dl. determinaciones) (VN = 75 - 110 mg/dl) (Segn la OMS dos

2. 3.

Glucosa plasmtica a las 2 horas durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (TGO) > 200 mg/dl, utilizando 75 gr de glucosa anhidra disuelta en agua. (VN= 1 hora: menos de 200 mg/dl 2 horas: menos de 140 mg/dl)

Criterios para el diagnstico

4.
La glucemia postpandrial Una concentracin de glucosa postprandial 2 hr despues de comer superior a 200 mg/dl es un indicador de Diabetes Mellitus.

Criterios para el diagnstico

5.
La hemoglobina glicosilada (o glucosilada) es una heteroprotena de la sangre que resulta de la unin de la Hb con carbohidratos libres Sirve para saber si el control que realiza el paciente sobre la enfermedad ha sido bueno durante los ltimos tres o cuatro meses.
VIDA MEDIA EL HEMATIE 120 DIAS Clculo aproximado entre hemoglobina glucosilada y promedio de glucemias en ayunas Media de glucemias Hemoglobina glucosilada 80 mg/dL - 120 mg/dL 5% - 6% 120 mg/dL - 150 mg/dL 6% - 7% 150 mg/dL - 180 mg/dL 7% - 8% 180 mg/dL - 210 mg/dL 8% - 9% 210 mg/dL - 240 mg/dL 9% - 10% 240 mg/dL - 270 mg/dL 10% - 11% 270 mg/dL - 300 mg/dL 11% - 12% 300 mg/dL - 330 mg/dL 12% - 13% etc. etc.

Tabla para la hemoglobina HbA1c.

Control de la DM2

Los pacientes con diabetes deben de estar preparadas para afrontar la enfermedad de tres maneras:

1. Plan apropiado de control de dieta y peso. 2. Actividad fsica. 3. Medicacin (hipoglucemiantes / insulina) si es
necesario.
Una unidad de insulina disminuye 40 45 mg/dl glucosa

Estructura y funcin de la insulina

Regulacin

Estructura de la insulina

La insulina es un polipptido de 51 aminocidos constituidos por dos cadenas enlazadas por puentes disulfuro. Producida y secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas, en forma de precursor inactivo llamado proinsulina.

Biosntesis de la insulina

El gen para la insulina se localiza en el cromosoma 11p. Posee dos intrones y tres exones.

Preproinsulina

Proinsulina

Insulina

Regulacin

Cuando las concentraciones de glucosa en sangre aumentan ms de dos a tres veces de lo normal, se incrementa diez veces la secrecin de insulina en un plazo de tres a cinco minutos.

Luego de quince minutos aproximadamente, la secrecin de insulina aumenta an ms, no solamente por la descarga de insulina preformada, sino tambin nueva hormona sintetizada

Liberacin de insulina

Tambin la Colesistoquinina (CCK) y acetilcolina va IP3DAG estimulan la exocitosis.

GLUT 2 facilita la entrada del carbohidrato a la clula b creando una concentracin intracelular de glucosa similar a la del intersticio.

Los productos del metabolismo de la glucosa (ATP, NAD + , NADH) aumentan, cerrando los canales de K + sensibles al ATP

Otros moduladores como el Glucagn y GLP-1 ( pptido similar al Glucagn ) va AMPc estimulan la liberacin de los grnulos.

Como producto de la despolarizacin se abren canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevacin de Ca ++ intracelular desencadena la exocitosis granular.

Liberacin de insulina

Receptores GLUT
Tipos Distribucin Importancia Participacin en la DM2

Receptores GLUT Se han descrito 2 tipos de transportadores de glucosa:

Los vinculados al sodio (intestinales y renales) llamados SGLT

Los que favorecen el paso de glucosa por transporte pasivo por gradientes de concentracin (de mayor a menor concentracin) llamados GLUT. En este ltimo grupo se incluyen 14 protenas homlogas de membrana: Las ms importantes son GLUT-1, 2, 3, 4, 5 reguladas por diferentes genes.

GLUT-1

Presentes en pequeas cantidades en todas las clulas

Principalmente se encuentra en: eritrocito, barrera hematoencefalica y placenta

GLUT-2

Solo acta cuando hay mucha glucosa Principalmente se encuentra en: Hgado: aumenta la concentracin de glucosa dentro del hepatocito y se libera al exterior Pncreas: reguladoras de glucemia Eritrocitos y tbulo renal: liberan la glucosa de las clulas o la reabsorben, llevndola de nuevo a la sangre

GLUT-3

Est presente principalmente en las neuronas para facilitar la entrada de glucosa desde el LCR

GLUT-4

Es controlada por insulina. Son protenas preformadas que, a una seal de insulina, se incorporan a la membrana plasmtica y comienzan su funcin.

Tienen un efecto rpido

Se encuentra en :

Adipocitos

Celular musculares y cardiacas

GLUT-5

Encargadas del transporte de fructuosa Se encuentran principalmente en enterocitos y testiculos.

GLUT - DM2

El GLUT-4 es el principal transportador de la glucosa (se localiza preferentemente en el msculo y en los adipocitos). En condiciones normales, esta protena est dentro de la clula y se transloca hacia el exterior ante la llegada de un estmulo. En ausencia de insulina o de ejercicio queda retenido dentro de las clulas.

GLUT - DM2
Cuando la insulina se une a su receptor membranal hay un cambio conformacional que estimula la actividad de tirosina cinasa, el receptor se autofosforila y a su vez fosforila a otras protenas, donde la ms importante es llamada sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1).

Sealizacin de la Insulina

Sealizacin de la Insulina

La insulina inicia sus acciones biolgicas por su unin a receptores especficos localizados en la membrana celular. El receptor de insulina (IR) es una glicoprotena que pertenece a la familia de receptores para factores de crecimiento con actividad intrnseca de cinasas de Tyr (RTK's), los cuales al ser estimulados por su ligando se autofosforilan en residuos de Tyr

Sealizacin de la Insulina
El IR es un heterotetrmero compuesto por dos subunidades y dos subunidades unidas por puentes disulfuro.

Las subunidades se encuentran localizadas en el exterior de la membrana plasmtica y contienen sitios de unin a la insulina, mientras que las subunidades tienen una porcin extracelular, una transmembranal y una porcin intracelular en donde se localiza el dominio con actividad de cinasa de Tyr

VAS DE SEALIZACIN DE LA INSULINA

VAS DE SEALIZACIN DE LA INSULINA

Una vez que la insulina interacciona con su receptor y ste es activado, se inicia el encendido de cascadas de sealizacin que dependen de un orquestado nmero de interacciones proteicas. Dos vas principales de transduccin son activadas por accin de la insulina: va de las cinasas activadas por mitgenos (MAP cinasas) y la va de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K).

VAS DE SEALIZACIN DE LA INSULINA

La cascada de las cinasas activadas por mitgenos (MAP cinasas)

Esquema

Que intervienen en la regulacin de la expresin gentica de diversas protenas, entre las cuales se encuentran e l GLUT 1 y el GLUT-4.

VAS DE SEALIZACIN DE LA INSULINA

Esquema

fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3 cinasa)

La cual est involucrada en diversos efectos metablicos, principalmente en la translocacin y exocitosis de los GLUT 4 que llevan a su insercin en la membrana.

REGULACIN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA

La insulina promueve la translocacin del transportador de glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmtica, por una va que depende de la activacin de PI3K y de la cinasa Akt.

Mecanismos de regulacin de la seal de insulina

El control de las acciones de la insulina se lleva a cabo gracias a mecanismos muy finos de autorregulacin (desensibilizacin homloga)

Enzimas de la misma va que fueron activadas por accin de la insulina inhiben la actividad de protenas claves de la sealizacin, como lo son el IR o sus sustratos IRS.

Bases Moleculares de la resistencia a insulina y diabetes

Definicin Mecanismo

Resistencia a la insulina - Definicin

La resistencia a la insulina es un estado patolgico en el que las clulas que ordinariamente responden a la insulina dejan de hacerlo A nivel molecular la resistencia a la insulina es la sealizacin de la insulina causada por mutaciones o modificaciones posttraduccionales del IR o de molculas efectoras ro abajo del mismo.

Resistencia a la insulina
Esta relacionada principalmente a enfermedades como:
Hipertensin

Obesidad

DM2
Resistencia a la Insulina

Enfermedades Cardiovascular

Infeccin Crnica

Resistencia a la insulina
Se manifiesta principalmente por: 1 2

Una disminucin en el transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y msculo esqueltico
Un aumento de la produccin de glucosa heptica Alteraciones en el metabolismo de lpidos en tejido adiposo y heptico

Resistencia a la insulina
Entre las alteraciones mas comunes se encuentran:

La disminucin en el nmero de receptores y de su actividad de cinasa

Aumento en la fosforilacin en residuos de Ser/Thr de protenas clave(receptor y sustrato)

La disminucin de la actividad de las cinasas PI3K y Akt

Defectos en la expresin y funcin del transportador GLUT4

Resistencia a la insulina
Varios agentes y condiciones metablicas han sido implicados como inductores de la resistencia a la insulina.

cidos grasos libres y sus metabolitos

Efectos directos sobre la actividad de GLUT 4 o alterando la translocacin estimulada por insulina de GLUT 4 desde compartimentos intracelulares hacia la membrana plasmtica

Factor de necrosis tumoral- (TNF- ) y otras citocinas

Que acta sobre la fosforilacin de los receptores intracelulares, de tal manera que en vez defosforilarse el residuo tirosina se fosforila un residuo serina

Resistencia a la insulina
Hormonas catablicas

Epinefrina:
-Resistencia a la insulina en el msculo esqueltico por alteraciones en las seales pos receptor -Incrementa la gluconeognesis Incrementa la glucogenlisis del msculo esqueltico y heptico

Glucagon:

Angiotensina ll:

En la diabetes tipo 2 hay un incremento en la gluconeognesis heptica acoplado a la disminucin de la sntesis de glucgeno y tambin al incremento de la glucogenolisis.

La angiotensina II por medio de la activacin del complejo proteico JAK2 es capaz de inhibir la activacin del sustrato de insulina IRS-1.

Resistencia a la insulina

Resistina: La resistina es una protena de 12,5 kD rica en residuo de cistena (Cys) Hormonas secretadas La alteracin de la translocacin de Glut4 por el tejido adiposo Inhibiendo vas de sealizacin independientes de la PI3-quinasa

Resistencia a la insulina

El incremento en la concentracin plasmtica de cidos grasos libres

la oxidacin de la glucosa

induce resistencia a la insulina

seguido por una reduccin en la sntesis de glucgeno en msculo

por la inhibicin del transporte de glucosa estimulado por la insulina

Resistencia a la insulina
El incremento en la concentracin de cidos grasos libres puede llevar a cambios en la expresin del IR

Pueden inhibir la activacin de la enzima PI3K dependiente de IRS-1

La inhibicin de la PI3K por los cidos grasos libres ha sido asociada a un aumento en la fosforilacin en residuos de ser/thr del IRS-1.

Resistencia a la insulina

TNF

Resistina
c. Gxos libres y sus metabolitos

Angiotensina lI

Se ha descrito en pacientes diabticos

tipo II que en tejidos blanco de la insulina se encuentra disminuida la expresin y los niveles de fosforilacin del IRS-1,de la PI3 cinasa y de la protena cinasa B, los cuales constituyen elementos de sealizacin temprana de la insulina, lo que explicara la falta de respuesta a

esta hormona.

Los defectos que conducen a la resistencia insulnica en diabetes 2 radican en el transporte de glucosa o en su fosforilacin

Diabetes y ejercicio
Efecto en GLUT4 Glucogenolisis Resistencia a la insulina

Ejercicio

El entrenamiento aerbico aumenta la concentracin de GLUT4 en el musculo esqueltico en las personas (ya sean sanas, sedentarias o insulino resistentes). EL aumento de GLUT4 inducido por el ejercicio no corrige una deficiencia, sino que compensa un defecto de transporte de glucosa.

El ejercicio provoca un incremento de las enzimas responsables de la fosforilacion, almacenamiento y oxidacin de la glucosa. Incrementa la capacidad del musculo para transportar y disponer de glucosa, lo cual mejora el defecto de la resistencia a la insulina.

EL ejercicio en personas con DM2 los ayuda a:

Reducir los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada Mejora la tolerancia a la glucosa

Mejora la sensibilidad insulinica perifrica y heptica

El msculo consume la glucosa de sus depsitos de glucgeno

Una vez agotados dichos depsitos, se consume glucosa de la sangre. A continuacin se establece un suministro continuo desde el hgado, que tambin provee glucosa, hasta la sangre y de la sangre al msculo. Si el ejercicio se prolonga, se obtiene glucosa de las grasas (Adipocitos)

Genes de susceptibilidad a DM2

Receptor de insulina IRS PI3 GLUT

Receptor Insulina (RI)

Cromosoma 19p 13.3p-p13.2

Tiene 22 exones y 22 intrones. Codifica para ambas porciones pero la porcin puede tener dos isoformas resultado del splicing alternativo en el exon 11.
Tipo B
12 aa en el extremo carboxiterminal. Predomina despus del nacimiento y responde exclusivamente a la insulina.

Tipo A

No posee esos aa. + frecuencia en perodo fetal.

Es infrecuente encontrar mutacin en este gen en pacientes con DM2.

Ambos alelos alterados

Leprechaunismo y Sndrome Rabson-Mendal

Un alelo

Resistencia a la insulina del tipo A

IRS (Sustrato Receptor Insulnico)

Se conocen 4 IRS. Las ms estudiadas son IRS-1 y IRS-2.

IRS (Sustrato Receptor Insulnico)

IRS -1

IRS-2

Implicado en sntesis de DNA mediada por IGF-1(factor de crecimiento similar a la insulina ). Perdida / produce retardo grave del crecimiento y resistencia leve a la insulina
2q 36

Favorece la entrada leve de glucosa a la fibra muscular esqueltica Promueve el crecimiento de las clulas productoras de insulina. No existe: Resistencia grave a la insulina y alteracin del crecimiento de las clulas beta pancreticas.

 Principal polimorfismo en Gly972Arg.

Relacionado con un defecto en la interaccin la PI-3 cinasa = afecta el control de la glucosa.

Los portadores muestran caractersticas similares a los sujetos con sndrome de resistencia a la insulina. Nveles altos de triacilgliceroles y de cidos grasos libres. Relacin colesterol total/C-HDL. Microalbuminuria. Grosor de la ntima-media. Niveles muy bajos de insulina.

Contribuye aterosclertica asociada

IRS -1
Polimorfismo Thr608Arg. Contribuye a la resistencia a la insulina por dao en la sealizacin metablica

Vas dependientes de la PI-3 cinasa .

PI3-K

Cr. 3 q 26.3

Las fosfoinositol 3-quinasas, tambin llamadas cinasas; son una familia de enzimas capaces de fosforilacin del grupo hidroxilo en la posicin 3' del anillo inositol de molculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol. Las anomalas en la va de PI3K son comunes en cncer y participan en la transformacin neoplasica. En si, PI3K es un blanco frecuente de activacin mutacional .

COACTIVADOR-1 DEL PPAR-g 2 (PGC-1)

Ubicado en el cromosoma 4p 15.2

El PGC-1 es una protena nuclear involucrada en el metabolismo oxidativo en la mitocondria. Se han identificado dos subtipos:

El

El

PGC-1

Se descubri como un gen termorregulador en el tejido adiposo Posteriormente se demostr que interviene en mltiples etapas de diversos procesos metablicos

La biognesis mitocondrial La oxidacin de cidos grasos La gluconeognesis.

PGC-1

El PGC-1 participa en la expresin de los transportadores de glucosa (GLUT-4) y en la gluconeognesis heptica. El polimorfismo Gly482Ser tambin tiene relacin con el riesgo de padecer DM2.

GRACIAS POR SU PACIENCIA Y AGUANTE