DISTROFIA MIOTNICA TIPO 1

JUAN DAVID LOPEZ ORCASITAS

INTRODUCCION.
(DMM) es una enfermedad gentica autosmica dominante que asocia: -distrofia muscular - miotonia: retraso en el relajamiento del msculo - anomalas de otros rganos: ojos, sistema nervioso, aparato cardiorrespiratorio, aparato digestivo y glndulas endocrinas. - La edad media de inicio se sita entre los 20 y los 25 aos pero el carcter insidioso de los sntomas da lugar a un diagnstico ms tardo. De hecho, aproximadamente un 80% de los casos se diagnostica a los 40 aos.

EPIDEMIOLOGIA
Prevalencia: 5 por cada 100 000 habitantes Incidencia: 13,5 por cada 100 000 nacimientos Tasa de mutacin: de 0,5 a 1,3.10-5 R. En Canad 1/475

MANIFESTACIONES CLINICAS
que en general se correlacionan con el tamao de repeticiones CTG

MANIFESTACIONES CLINICAS
INTRAUTERO : polihidramnios y movimientos fetales reducidos.
DESPUES DEL PARTO:
debilidad generalizada grave hipotona y compromiso respiratorio. labio superior en V invertida "tiendas de campaa o" fish'shaped)

La mortalidad por insuficiencia respiratoria es alta.

MANIFESTACIONES CLINICAS

La miotonia, signo cardinal de la enfermedad

PRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICAS

cara y cuello, dorsiflexores de los pies y antebrazos) predominan habitualmente la atrofia y la debilidad musculares

neumopatias por aspiracion, debilidad y miotonia de los musculos respiratorios

Casi el 100% de los pacientes presenta cataratas des- pues los 40 anos.

En el 90% de los casos existe una afectacion cardiaca (problemas del ritmo y/o de la conduccion) que, en ocasiones, es la causa de muerte subita.

PRINCIPALES MANIFESACIONES SISTEMICAS

La afectacion digestiva, esencialmente miotonica, produce con frecuencia disfagia y trastornos digestivos sin importancia.

COMPLICACIONES DURANTE EL EMBARAZO aborto espontneo parto prematuro parto prolongado

Los trastornos del sueno y la depresion son frecuentes. La atrofia testicular tiene poca influencia en la fertili- dad.

retencin de placenta placenta previa y hemorragia posparto

Entre el 60 y el 80% de los pacientes masculinos presentan una clara atrofia testicular tardia.

La calvicie aparece en aproximadamente un 80% de los pacientes. Es precoz, frontal y temporal.

MUSCULO
alteraciones de la marcha y dificultad en la realizacin de tareas que requieren destreza fina de las manos.

Las facies tpica es causada principalmente por la debilidad de los msculos faciales y del elevador del prpado.

el sntoma predominante es la debilidad muscular distal, lo que lleva a pie de la gota

La fatiga es un hallazgo comn

GENETICA DM1(Steinert)
Es causada por una expansin de repeticiones de un trinucleotido (CTG) en la region no traducida 3-prima del gen que codifica para miotonin protein quinasa. 19q13.3 GEN: DMPK: 11,612 pares de base. Si se repite mas de 50 veces CTG es patolgico. Normal: 5-37 repeticiones. Moderadamente afectados: 50-150. DM Clsica: 100-1000. Comienzo Congnito: >2000 repeticiones. Alelos de 40-80 repeticiones se dan mas que todo cuando lo transmite el padre. mientras que slo alelos de ms de 80 repeticiones tienden a expandirse en las transmisiones maternas. Premutacin.

AUTOSOMICA DOMINANTE

FENOMENO DE ANTICIPACION

EXPRESIVIDAD VARIABLE

DISTROFIA MIOTONICA

EFECTO PLEIOTROPICO

PENETRANCIA INCOMPLETA

GEN

GENETICA MOLECULAR (DM1) Identificacin de la repeticin del trinucleotido.

Defecto genetico es una expansion del trinucleotido CTG en la region 3' no codificante (3' UTR) del gen DMPK (protena quinasa de la distrofia miotnica). Localizado en el cromosoma 19q13.3 La expansin es inestable, es decir, que conforme transcurren las divisiones celulares el nmero de repeticiones cambia, con gran cantidad de repeticiones en los pacientes con DM.

miotonina-protena quinasa Nombre alternativo (s):DM-quinasa nombre corto = DMK DM1 protena quinasa LONGUITUD: 629aa

PROTEINA

inhibir la actividad de la fosfatasa de miosina para regular la fosforilacin de la miosina. No receptor de serina / treonina protena quinasa que es necesaria para el mantenimiento de la estructura y la funcin del msculo esqueltico. modulacin de la contractilidad cardiaca y para el mantenimiento de la actividad propia de conduccin cardaca probablemente a travs de la regulacin de la homeostasis del calcio celular diferenciacin y supervivencia de miocitos mediante la regulacin de la integridad de la envoltura nuclear y la expresin de genes especficos de msculo.

Tambin pueden desempear un papel en la plasticidad sinptica.

DIAGNOSTICO
Los episodios de rigidez muscular (miotona) o calambres a partir de la primera infancia (miotona se define como la alteracin de la relajacin del msculo esqueltico despus de la contraccin voluntaria) -El alivio de la rigidez en breve ejercicio (conocido como el "warm-up effect") -Contraccin muscular miotnica provocada por la percusin de los msculos

La electromiografa: revela duchas caractersticos de la actividad elctrica espontnea (rfagas miotnica) visto slo en condiciones miotnica

Familia, de conformidad con cualquiera de la historia autosmico dominante o recesivo autosmico de herencia

DIAGNOSTICO
La concentracin srica de creatina quinasa puede ser un poco elevado ( 3.4 veces el lmite superior de lo normal).

La biopsia muscular generalmente es normal, a pesar de la ausencia de fibras tipo 2B a veces se nota. En casos muy severos de herencia autosmica recesiva miotona congnita, los cambios miopticos se pueden encontrar. se confirma mediante pruebas de gentica molecular de DMPK . CTG repetir longitud superior a 34 repeticiones es anormal. Los estudios genticos moleculares detecta mutaciones en casi el 100% de los afectados por las personas y es clnicamente disponibles

ENFERMEDAD MIOTONICA CONGENITA

ANTE UNA HIPOTONA NEONATAL Se deben eliminar: I CAUSAS NO NEUROMUSCULARES Sufrimiento cerebral, anoxia, hemorragia cerebromeningea y encefalopata. Infeccion generalizada. Causas metabolicas de hipotonia. Glucogenosis tipo II (enfermedad de Pompe). I CAUSAS DE ORIGEN NEUROMUSCULAR Miotonia congenita. El diagnstico diferencial no procede en el recin nacido, porque no hay hipotona neonatal y porque, por otra parte, la miotona est presente con mucha frecuencia desde el nacimiento (enfermedad de Thomsen).

TRATAMIENTO
En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad. Se trata con diversos medios farmacolgicos y/o tcnicos cuya finalidad es mejorar la calidad de vida del
paciente. El seguimiento y los controles regulares son especial- mente necesarios para la prevencin de complicaciones cardiacas

(implantacin de un marcapasos). a fisioterapia es una terapia que proporciona bienestar y es muy apreciada por las personas con distrofia mus- cular
miotnica de Steinert (DMM).

TRATAMIENTO
Para la ciruga se necesitan tomar precauciones anestsicas especficas. El 20% de los enfermos con DMM han sido operados de cataratas y es frecuente la colecistectoma.

El seguimiento se realizar de manera regular por medio de: un examen clinico que incluya una valoracin de la fuerza muscular un control anual cardiolgico que incluya un electrocardiograma un examen oftalmolgico con fondo de ojo y lmpara de hendidura

ENFERMEDAD MIOTONICA CONGENITA MANIFESTACIONES

rigidez muscular presente desde la infancia, todos los grupos de msculos estriados, incluyendo: los msculos oculares extrnsecos. Los msculos faciales y la lengua.

Los MSCULOS SUELEN SER HIPERTRFICOS La rigidez se alivia las contracciones repetidas de los msculos (el "warm-up" fenmeno).

Un calentamiento consiste en un aumento gradual de la intensidad de la actividad fsica Y movilidad articular.

BENEFICIOS WARM UP
Mayor extensibilidad y elasticidad de las fibras musculares Aumento de la fuerza y velocidad de contraccin Aumento del msculo metabolismo Suministro de energa a travs del desglose de glucgeno Aumento de la velocidad de conduccin del impulso nervioso

Permite oxgeno en la sangre viajar con mayor velocidad Facilita la enzima actividad Alienta a la disociacin del oxgeno de la hemoglobina

Diagnostico
episodios de miotona a partir de la primera infancia. el alivio de la rigidez en breve ejercicio. la contraccin muscular miotnica provocada por la percusin de los msculos. elevada concentracin srica de creatina quinasa. historia familiar coherente con autosmica dominante o recesivo autosmico de herencia. CLCN1 , que codifica un canal de cloruro, es el nico gen conocido asociado con miotona congnita. El anlisis de secuencia de CLCN1 detecta ms del 95% de las mutaciones que causan tanto la autosmica recesiva y formas autosmicas dominantes de miotona congnita.

ELECTROMIOGRAFIA.
descargas miotnica y miopticos de apariencia unidades de motor, sobre todo en los msculos distales. Las Descargas elctricas miotnica no se ven generalmente durante la infancia.

Gentica molecular

Variantes allicas normales: CLCN1 abarca 36 kb y contiene 23 exones con una longitud de 3093 nucletidos transcripcin. Doce variantes allicas normales dentro de la secuencia de codificacin son conocidos

Patolgicos variantes allicas: ms de 150 mutaciones diferentes han sido identificados, la mayora de los cuales estn asociados con autosmica recesiva congnita miotona.
Mutaciones (tanto recesivo y dominante ) parece que est disperso en toda la secuencia de codificacin y son en su mayora las mutaciones SIN SENTIDO.

FUNCION DEL LA PROTEINA.

CLCN1 codifica el canal de cloruro regulado por voltaje ClC-1 (protena del canal de cloruro, el msculo esqueltico).

se expresa nicamente en el sarcolema

funcin principal es la de regular la excitabilidad y para estabilizar el potencial de reposo.

TRATAMIENTO.
Mexiletina: un derivado de la lidocana, es probablemente el tratamiento ms eficaz para la miotona, aunque su eficacia no se ha estudiado sistemticamente en gentica verificado miotona congnita. Las dosis generalmente comienzan en 150 mg dos veces al da, aumentando lentamente como sea necesario hasta 200-300 mg tres veces al da.

Procainamida:es un bloqueador de los canales de sodio que bloquea abiertos los canales de sodio y prolonga el potencial de accin ( las corrientes de potasio hacia el exterior son bloqueadas ). Esto resulta en conduccin lenta, y en ltima instancia, la disminucin de la tasa de aumento del potencial de accin.

Dantroleno: casos graves. es un relajante muscular que acta aboliendo el proceso de interrelacin entre la excitacin y la contraccin del msculo esqueletico. Acta sobre el receptor de rianodina (RyR1), que se encuentra presente en el retculo sarcoplsmico, atenuando la elevacin del calcio intracelular.

Slippage Taq polymerase

El anlisis de la sntesis de ADN deslizamiento simple secuencia in vitro arroja algo de luz sobre la cuestin de cmo surgen secuencias simples en vivo es posible sintetizar todos los tipos de motivos repetitivos de di-y trinucletido a partir de cebadores cortos y un polynmerase in vitro

La velocidad de esta sntesis depende de una tasa de deslizamiento secuencia especfica, pero es independiente de la longitud de los fragmentos que se sintetiza

Sntesis de deslizamiento se produce tambin en una plantilla fija donde slo una hebra es libre de moverse, una situacin que se asemeja a la replicacin cromosmica in vivo .

el deslizamiento durante la replicacin es la causa de la observada polimorfismo de la longitud de los tramos de secuencias simples entre individuos de una poblacin.

In vitro replication slippage by DNA polymerases from thermophilic organisms

BIBLIOGRAFIA
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