PAPEL DE LA FUNCIN MITOCONDRIAL EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Pregunta 1
Mencione las caractersticas de ADN mitocondrial que lo diferencias del ADN nuclear y explique como se hereda.

Caractersticas ADN mitocondrial

mtDNA

DNA

Sin Extremos. Circular. Bicatenario. 13 protenas. Mltiples procesos de replicacin- Rad. Lib. O2. Presenta protenas de unin Twinkle (helicasa).

Bicatenario. No es continuo. nico proceso de replicacin.

Como se hereda?

Espermatozoide entra al ovulo con cola.

Desintegracin de la cola por medio de la ubiquitinacin. Recicla las protenas.

Herencia materna de mutacin mtdna

Pregunta 2
Investigue las bases moleculares de una enfermedad producida por estos defectos.

Neuropata ptica Hereditaria de Leber

Causa ceguera como consecuencia de la degradacin del nervio ptico. De herencia materna.

Neuropata ptica Hereditaria de Leber

Mutacin en ADN mitocondrial que afecta al complejo I.

Sustitucin

de histidina por arginina

Mutacin que afecta al complejo III.

Disminucin de la capacidad de llevar a cabo la fosforilacin oxidativa.

Pregunta 3
Mencione las diferencias estructurales y funcionales entre la membrana mitocondrial interna y externa.

MEMBRANA INTERNA

Presenta

Crestas

Cardiolipina

Ca2+ y fosfato

Termogenesis

Protenas transportadoras : traslocasa ADP-ATP

80% protenas y 20% lpidos

Transporte de electrones

Sntesis de ATP

MEMBRANA EXTERNA

Presenta

Lisa

Porinas

Enzimas para la sntesis lipdica

50% lpidos y 50% protenas

Pregunta 4
Si existe un dao en las mitocondrias de una persona cules de los siguientes procesos se veran directamente afectados?, explquelos brevemente a cada uno de los procesos afectados

Glucolisis y Fermentacin

NO SON AFECTADOS

Ciclo de Krebs

Transporte de Electrones

Fosforilacin Oxidativa

Pregunta 5
La medicina forense y el ADN mitocondrial. Aplicaciones

ADN mitocondrial

Mayor probabilidad de encontrarlo en muestras pequeas y degradadas que el ADN nuclear. Establecimiento de una relacin familiar cuando no se dispone de los progenitores y no queda ms remedio que realizar una comparacin con familiares ms lejanos.

Ventajas y Desventajas
Ventaja: El mtDNA maternal se hereda, de modo que se esperara que cualquier individuo maternal relacionado compartiera la misma secuencia del mtDNA.

Desaventaja: El patrn maternal de la herencia del mtDNA se pudo tambin considerar problemtico. Porque todos los individuos en un linaje maternal comparten la misma secuencia del mtDNA.

Introduccin

La Mitocondria
Contiene bicapa lipdica

Membrana Externa
Esta en contacto con el citoplasma --> constituyendo un saco cerrado

Contiene crestas que penetran en la matriz y cuenta con un espacio intermembranal

Membrana Interna
Contiene liquido llamado hialoplasma, aqu esta la cadena transportadora de electrones y ATP sintasa ---> permite la transformacin de energia en oxidacion en ATP

Funcin
Obtener energa por fosforilacin oxidativa

Matriz mitocondrial

Contiene DNA mitocondrial, mitoribosomas y RNA mitocondrial

Se lleva a cabo el ciclo de Krebs y beta oxidacion de acidos gra

Herencia Mitocondrial

Herencia Materna ADN circular

Cadena

HyL 13 subunidades para complejos respiratorios 22 para ARN transferencia 2 para ARN ribosomal

Tasa de mutaciones 5-10 veces mayor que el ADN nuclear.

Funcin Mitocondrial

ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA

En la membrana interna mitocondrial se ubican 5 agregados proteicos o complejos multienzimticos que se designan como Complejo I, Complejo II, Complejo III, Complejo IV, y Complejo V.

Cada uno de estos complejos est formado por varias protenas. Complejo I o NADH : Ubiquinona Oxidoreductasa. Complejo II o Succinato : Ubiquinona Oxidoreductasa. Complejo III o Citocromo bc1 o Ubiquinol : citocromo c Oxidoreductasa Complejo IV o Citocromo Oxidasa. Complejo V o ATPasa mitocondrial o F1F0 ATPasa.

Complejo I o NADH : Ubiquinona Oxidoreductasa.

Con sus 42 43 subunidades distintas es el mayor de los cinco complejos en tamao. Tamao de alrededor de 1 milln de daltons. Posee grupos prostticos participando en la transferencia de electrones

Complejo II o Succinato : Ubiquinona Reductasa

Formado por 4 subunidades proteicas. Todas tienen grupo prosttico.

Subunidad

SDHA con un FAD SDHB con tres centros SFe Subunidades SDHC y SDHD con los citocromos de tipo b cit bL y citbS respectivamente.

Complejo III

Citocromo bc1 o Ubiquinol : citocromo c oxidoreductasa. Contiene 11 subunidades. Unicamente tiene tres subunidades con grupos prostticos implicados en el transporte de electrones : 1 subunidad con un centro Fe2S2 ( protena ferrosulfurada de Rieske ) Un citocromo de tipo b con dos grupos hemo : bL ( b566, de bajo potencial redox ), otro bH ( b562, de alto potencial redox ) Un citocromo de tipo c1. La Ubiquinona ( CoQ ) y el Ubiquinol ( CoQH2 ) difunden en la membrana mitocondrial interna. De esta forma conectan los complejos I y II con el III.

Complejo III

Citocromo bc1 o Ubiquinol : citocromo c oxidoreductasa. Contiene 11 subunidades. Unicamente tiene tres subunidades con grupos prostticos implicados en el transporte de electrones : 1 subunidad con un centro Fe2S2 ( protena ferrosulfurada de Rieske ) Un citocromo de tipo b con dos grupos hemo : bL ( b566, de bajo potencial redox ), otro bH ( b562, de alto potencial redox ) Un citocromo de tipo c1. La Ubiquinona ( CoQ ) y el Ubiquinol ( CoQH2 ) difunden en la membrana mitocondrial interna. De esta forma conectan los complejos I y II con el III.

Complejo IV o Citocromo Oxidasa.

Contiene 13 subunidades. Su tamao es de unos 200.000 daltons. Los grupos prostticos que participan directamente en el transporte de electrones son dos Cu y dos hemos

La Cadena Transportadora de Electrones se comporta como un gran sistema de bombeo de protones Tres de los cuatro complejos ( I, III y IV ) se comportan como Bombas de protones. Por cada 2 electrones transportados desde el NADH hasta el O2, se bombean 10 H+

Muerte Celular

Apoptosis: Mecanismo fisiolgico de muerte celular. Limpio y ordenado. Encogimiento. Prdida de adhesin. Formacin de vesculas. Alteracin del transporte de electrones.

Por que se da?

Dao a nivel gentico irreparable. Evitando su existencia y replicacin.

Linfocitos T y Neuronas.

Mantener la homeostasis.
Eliminar exceso de clulas.

Muerte Celular

Necrosis: Proceso no reguladoMuerte patolgica. Prdida de ARN. Desnaturalizacin proteica. Inflamacin en las clulas anexas.

Apoptosis

Cascada bioqumica. P53: Brazo corto del cromosoma

Necrosis

Necrosis coagulativa: IsquemiasCoagulacin de protenas.

Necrosis con Licuefaccin: Autolisis inmediata producto de bacterias o hongos

Necrosis

Necrosis Grasa: Se puede considerar como apoptosis Formacin de pequeas vesculas y es de forma ordenada.

Necrosis Caseosa: Por el parecido al queso blanco, se presencia en enfermedades como la pseudo para tuberculosis.

Envejecimiento Normal
Prdida de la funcin mitocondrial es una caracterstica comn del envejecimiento normal.
Acumulacin de mutaciones y lesiones.

Prdida de la matriz Agrandamiento Acumulacin de glucgeno

Mitocondria y Enfermedades Neurodegenerativas

Enfermedades Neurodegenerativas
Esclerosis Lateral Amiotrfica Enfermedad de Huntington Ataxia de Friedreich Enfermedad de Wilson Enfermedad de Alzheimer

Tipo de enfermedades que agrupa a un gnero de desrdenes cognitivos.

Se deben a un aumento en los procesos de muerte celular, reduciendo el nmero de neuronas y generando cambios en la conducta.

Enfermedad de Parkinson

Enfermedades Neurodegenerativas

Alteraciones Mitocondriales. Mutaciones del mDNA. Mutaciones que repercuten en la fosforilacin oxidativa.

Esclerosis Lateral Amiotrfica

Trastorno neurolgico terminal que se caracteriza por la degeneracin progresiva de las clulas motoras de la mdula espinal y del encfalo.

Tipos

Espordica -Los casos ocurren aleatoriamente, sin ninguna causa conocida y sin que haya otras personas en la familia que padezcan la enfermedad.

Familiar - es la forma de la enfermedad que parece ser hereditaria.

Mecanismos

Estrs Oxidativo Excitotoxicidad por Glutamato Disrupcin del transporte axonal

Mutaciones en ELA espordica

Alteraciones en el NADPH en las fibras musculares Mutaciones en la mdula espinal Disminucin de actividad de la citrato sintetasa

Mutaciones en ELA familiar

Cu/Zn superxido dismutasa (gen SOD1) Formas txicas con dao oxidativo

Enfermedad de Huntington

Desorden neurodegenerativo autosmico dominante, caracterizado clnicamente por desrdenes de movimiento, demencia progresiva, y

Mecanismo de Muerte Celular

Desconocido
Gen HD

Patognesis por huntingtina mutante

Modelos Transgnico

Muerte Neuronal
Exocitotoxicidad

Apoptosis Inapropiada

Actividad del glutamato Huntingtina

Reduce el anclaje de PSD-95 Promueve la sensibilizacin de receptores glutamatrgicos NMDA.

Huntingtina: sustrato de caspasas 3 y 6

3:

regin perinuclear 6: ncleo

Muerte Neuronal ligada a Mitocondria

Disminucin de la actividad en el complejo II en los ganglios basales.

Ataxia de Friedreich

Enfermedad hereditaria que causa dao progresivo al sistema nervioso dando como resultado sntomas que varan desde perturbaciones de la marcha y problemas del lenguaje a la enfermedad cardaca.

Mutaciones

Gen de la Frataxina Disminucin de actividades de protenas con Fe y S Complejos I, II y III Reaccin de Fenton
Dao

oxidativo Acumulacin de Fe Inactivacin de enzimas mitocondriales

Enfermedad de Wilson
Anillo de Kayser - Fleischer

Alteracin congnita del metabolismo del cobre.

Enfermedad de Alzheimer

Presenilina

Betaamiloide

Presenilina1

Estrs oxidativo Homeostasis de Ca

en animales

Complejo III Disminucin Complejo IV

BetaAmiloide

Mn Supresin a largo plazo superoxido dismutasa

Enfermedad de Parkinson

Parkinson inducido por MPTP

MPTP

Deficiencia Complejo I Dao oxidativo

Toxicidad Muerte Neuronal

Mutaciones
PINK1

Fisin mitocondrial Regula morfologa mitocondrial Protege de apoptosis por estrs oxidativo
Actividad especfica

Disfuncin Mitocondrial

PARKI N

DJ-1

desconocida Fisin mitocondrial Actividad de ligasa es parte de la va Ubiquitin Proteasoma Respuesta al estrs oxidativo Anclaje de ARN Transformacin celular

Conclusiones

Se ha demostrado que el el estudio de los procesos fisiolgicos como la apoptosis pueden ser clave para hallar finalmente la cura perfecta para el cncer. El DNA mitocondrial podra llevarnos a saber nuestro verdadero rbol genealgico. La importancia del DNA mitocondrial para la Medicina Forence