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Leucemias agudas linfoblsticas, leucemias crnicas linfocticas, Linfomas y Mieloma mltiple.

Introduccin. Hematopoysis.
Clula Troncal Hematopoytica CD34+

eritroide
Eritroblasto Eritroblasto policromatfilo Eritroblasto ortocromtico Eritrocito

Mieloide
Mieloblasto Promielocito Mielocito Metamielocito Neutrfilo

Monocito/ macrfago

Monoblasto

Monocito

Macrfago

Megacariotica
Megacarioblasto Megacariocito Plaquetas

Linfoide
Linfocito

Linfoblasto

Prolinfocito

Clula plasmtica

Proliferacin

Clula tallo hematopoytica

Maduracin

Proliferacin

Maduracin

Desarrollo de Cncer (leucemia)

Introduccin

Leucemia aguda: Grupo heterogneo de padecimientos que suponen proliferacin desordenada de una clona de clulas progenitoras hematopoyticas. (Leucemia de blastos). Blasto: Clula maligna proliferante con poco grado de maduracin.

Ruiz-Argelles y McArthur. 2003. En: Fundamentos de Hematologa 3a Ed.

Definiciones Leucemia aguda linfoblstica:

Enfermedad oncolgica que se produce como resultado de la mutacin somtica en una slo progenitor linfoide a lo largo de los varios etapas de diferenciacin .
Leucemia aguda linfoblstica (LAL)-B: Adulto: 76% Nios: 87% Leucemia aguda linfoblstica (LAL)-T: Adulto: 24 Nios: 13%

LAL. Etiologa. Etiologa: Multifactorial (multignico + factores ambientales) Epidemiologa: USA: 25% de todos los cnceres en menores de 15 aos y 75% de todas la
leucemias. Mxico (2002, CONAPO). 1-14 aos: 11.8% defunciones/ao 15-64 aos: 1% defunciones/ao

Factores de riesgo: Predisposicin gentica 5%


Factores de riesgo: Sndromes genticos (trisoma21, Sx. De Klinfefeiter) Exposicin a radiacin ionizante durante el embarazo (RX, etc) Infeccin por virus de Epstein Barr y HTLV-1 Exposicin a pesticidas durante el embarazo Tabaquismo y consumo de alcohol antes y durante el embarazo.
Ching-hong Pui. 2001. En: Williams Hematology. 6th Ed.

Analizaron 350, 000 genes.

Alteraciones en factores de transcripcin (bHLH, LIM, HOX, ZIP, TEL, AML1), Transduccin de seales (Tirocin-cinasa: BCR-ABL; NOTCH), Factores de crecimiento (IL-XR), Protenas antiapoptticas (BCL2).

LAL. Caractersticas clnicas. Infiltracin en MO Supresin de la hematopoysis Anemia Trombocitopenia Neutropenia Infiltracin en hueso, gnodas y SNC
Palidez, fatiga, letargo, dinea, mareo Petequias, equimosis (membranas mucosas) Fiebre Infiltracin: sea hgado, bazo y ganglios.

LAL. Datos de laboratorio.


Dato Cuenta de leucocitos [cel/L] Hemoglobina [g/dL] Cuenta de plaquetas [cel/L] Clulas blsticas en MO [%] Clulas blsticas en SP [%] Nios (%) Normal/leucopenia (50) Leucocitosis (50) Hasta >100,000cels/L <10 (80) >10 (20) <100,000(68) Aduto (%) Normal/leucopenia (40) Leucocitosis (60) Hasta >100,000cels/L <10 (54) >10 (46) <100,000 (74)

>100,000 (32)
<90 (19)

>100,000 (26)
<90 (29)

>90 (81)
Presente (84)

>0 (71)
Presente (92)

Ausente (16)

Ausente (8)

Ching-hong Pui. 2001. En: Williams Hematology. 6th Ed.

LAL. Datos de laboratorio. Diagnstico y clasificacin de LAL Morfolgico/citoqumico.


Observacin microscpica de la morfologa de los blastos en mdula sea Reacciones qumicas para poner de manifiesto la presencia de enzimas especficas de un linaje

Inmunofenotpico
Identificacin de marcadores de membrana (CDs) u otras protenas especficas de linaje (citometra de flujo) Citogentico Cariotipo ( poliploidias, aneuploidias, translocaciones, deleciones, etc).

Molecular
Expresin de transcritos mRNA de genes quimricos (bcr-abl). Conjunto de criterios (morfolgicos, inmunofenotpicos, citognticos y molculares) para la identificacin de una LA, son necesarios para: Diagnstico Pronstico Tratamiento

LAL. Datos de laboratorio. Morfologa y citoqumica. Muestra: aspirado de mdula sea (AMO). Tincin de Wrigth o Giemsa.
POSITIVO : Fosfatasa cida

POSITIVO : Mieloperxidasa

POSITIVO : Esterasa POSITIVO : PAS, Fosfatasa cida, Esterasa

POSITIVO : PAS (cido Perydico de Shift)

Mieloperoxidasa

Fosfatasa cida

Fosfatasa cida

PAS

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

PLC

CD34+ IL-7R+

CD34+, HLA-DR+ CD34+, HLA-DR+ CD19+, CD22+ CD19+, CD22+ CD10CD10+

CD34-, HLA-DR+ CD19+, CD22+ CD10-

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo


LINOROB LESOR1BAS 3040 4.001

Neutrfilos

Monocitos Linfocitos
0 20 0 40 0 60 0 FSC-H R1 10 00

80 0

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

SANO

LAL

LAM

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

PLC

CD34+ IL-7R+

CD34+, HLA-DR+ CD34+, HLA-DR+ CD19+, CD22+ CD19+, CD22+ CD10CD10+

CD34-, HLA-DR+ CD19+, CD22+ CD10-

MaZunigaZamora280704.001

MaZunigaZamora280704.001

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo


MaZunigaZamora280704.003
MaZunigaZamora280704.002

CD34

R1 0 200 400 600 Tamano 800 1000 100 101 102 103 Control 104 100 101 102 103 Anti-HLA-DR FITC 104
10 0 10 1 10 2 CD5 FITC 10 3 10 4

MaZunigaZamora280704.004

MaZunigaZamora280704.005

MaZunigaZamora280704.006

CD22

CD33

100

101

102 103 CD2 FITC

104

CD19

100

101

102 103 CD7 FITC

104

100

101

102 103 CD10 FITC

104

MaZunigaZamora280704.008

MaZunigaZamora280704.009

MaZuni ga Zamo ra 2807 04.01 0

100

101

102 103 Anti IgC FITC

104

100

101

102 TdT FIT C

103

104

100

101 102 103 104 An ti -Myel op eroxi da se (MPO) FIT C

CD13

T-Lineage Acute Lymphocytic Leukemia


4

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

10

10

10

10

CD3

CD4

FL1 -->

CD7
1 2 3 4

FL2 -->

FL1 -->

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

FL1 -->

CD3
10
4

FL3 -->

CD8
10
4

FL3 -->

CD2

10

10

10

CD34

CD19 FL2 -->

CD45

FL2 -->

FL1 -->

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

FL1 -->

CD5

CD5

FL1 -->

HLA-DR

FL3 -->

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

Molecular and Cytogenetic Subtypes of B-Lineage ALL


Subtype (Favorable Cytogenetics) Hyperdiploidy TEL/AML1 MYC bcr/abl Karyotype Childhood Frequency, % 25 25 2 5 Adult Frequency, % 5 3 5 33 6 Childhood EFS, % 80-90 85-90 75-85 20-40 30 Adult EFS, % 40-50 ? 60-70 < 10 15 > 50 chr t(12;21) t(8;14) t(9;22)

MLL/AF4* t(4;11) 3 *Most common in infant leukemia (mixed AML-ALL).

Bassan R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50:223-261.

LAL. Datos de laboratorio. Inmunofenotipo

Molecular and Cytogenetic Subtypes T-Cell Lineage ALL


Subtype (Favorable Cytogenetics) HOX11 expression NOTCH1 mutations TCR MLL-ENL Karyotype Childhood Frequency, % 3 50 15 2 Adult Frequency, % 33 50 25 2 Childhood EFS, % Adult EFS, %

--t(14q11) t(11;19)

90 90 70 95

60 -60 --

Armstrong SA, Look AT. J Clin Oncol. 2005;26:6306-6315. Graux C, et al. Leukemia. 2006;20:1496-1510.

LAL. Datos de laboratorio. Citogentica y Molecular

LAL.Diagnstico diferencial
Prpura trombocitopnica idioptica (PTI) Anemia aplsica (aplasia medular) Mononucleosis infecciosa y otras infecciones virales asociadas con trombocitopenia y anemia.

Infiltracin a la MO por otros tumores.

LAL.Tratamientos
Induccin a la remisin. Destruccin de blastos y restablecimiento de la hematopoysis. Prednisona, asparaginasa y vincristina (no alteran la sntesis de DNA) Remisin molecular. Tratamiento pos-remisin. Destruccin de clulas leucmicas remanentes.

Medicamentos que afectan la sntesis de DNA (ciclofosfamida, metrotexate).


Profilaxis de la infiltracin menngea. Metrotexate-intratecal Tratamiento de mantenimiento de la remisin. Eliminacin de vestigios de blastos. Metrotexate Mercaptopurina Trasplante alognico de clulas hematopoyticas. Alognico Pacientes de alto riesgo Recaidas

Trasplante de clulas hematopoyticas


Individuo geneticamente compatible (hermano)

Clulas tallo hematopoyticas

Paciente con leucemia


Despus de la quimioterapia y radiacin, se elimina la leucemia, pero el paciente

queda sin un sistema hematopoytico funcional (inmunosuprimido)


Trasplante de clulas hematopoyticas (mdula sea), primera terapia celular (1958)

Trasplante de clulas hematopoyticas


Hoy en da las principales fuentes de obtencin de las clulas tallo son: Sangre perifrica (vena del brazo; previa administracin de

G-CSF)

Administrar medicamento

Afresis ( como donar plaquetas)

Concentrado celular (50-100mL)

Que se infunde al paciente

Leucemia linfoctica Crnica

Introduccin. Hematopoysis.
Clula Troncal Hematopoytica CD34+

eritroide
Eritroblasto Eritroblasto policromatfilo Eritroblasto ortocromtico Eritrocito

Mieloide
Mieloblasto Promielocito Mielocito Metamielocito Neutrfilo

Monocito/ macrfago

Monoblasto

Monocito

Macrfago

Megacariotica
Megacarioblasto Megacariocito Plaquetas

Linfoide
Linfocito

Linfoblasto

Prolinfocito

Clula plasmtica

Leucemia Linfoctica Crnica (LLC). Leucemia de linfocitos maduros, de curso indolentes, larga evolucin y ausencia de blastos. 90% es de estirpe B

USA, Europa tiene una alta incidencia


Mxico baja frecuencia Adultos mayores de 50 aos. Edad promedio de incidencia es a los 65 aos. Sobrevida elevada posterior al diagnstico (hasta 9 aos)

LLC. Etiopatogenia. Multifactorial (factores genticos + ambientales). Infeccin por retrovirus. Predisposicin gentica

Trisomia 12 y Adicin en el cromosoma 14 (14q+)

CD38: protena de superficie celular linfocitos B, diferenciacin. Adenosin-difosfato-ribosa-ciclasa. Sealizacin intracelular y apoptosis de clulas B. Linfocitos T: protena 70 asociada a cadena Z (ZAP-70).

Clonas de LLC.

LLC. Caractersticas clnicas.


No hay infiltracin en otros rganos fuera de MO, SP, bazo y ganglios linfticos. La infiltracin a MO no es tan abundante como en LLA. Signos y sntomas: Tempranos Asintomtica

Fatiga, hiporexia, fiebre moderada


Tardios Adenomegalias y esplenomegalia

Anemia, trombocitopenia
Hipogammaglobulinemia Infecciones

LLC. Diagnstico.

Biometra hemtica:
Linfocitosis. >6000cels/L (morfologa de Lf. maduros). AMO: 30% linfocitos maduros Citometra de flujo:

Confirmar estirpe B (CD19, CD20, CD21, CD22) o T


(CD2, CD3, CD7) Determinacin de la expresin de CD5 en linfocitos B

Determinacin de expansin clonal (determinacin de


cadenas ligeras: , pero no ambas)

LLC. Diagnstico.

10

10

FITC-CD20

10

10

PE-CD19

PE-CD19

CD20 FITC -->

CD19 PE -->

CD19 PE -->

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

Leucemia linfoctica crnica


4

10

10

10

10

10

10

10

10

FITC-CD5
4

CD5 FITC -->

TC-CD10
10

CD10 TC -->

TC-CD22
10
4

CD22 TC -->

Ventana en clulas B CD19 positivas


10
4
3

10

PE-Lambda

LAMBDA PE -->

10

PE-CD79
1 2 3 4

PE-IgM

CD79 PE -->

IgM PE -->

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

FITC-Kappa

KAPPA FITC -->

FITC-IgD

IgD FITC -->

FITC-CD23
01078121

CD23 FITC -->

LLC. Tratamiento.

Sin sntomas Sin tratamiento Sntomas Clorambucil (alquilante, inhibe la sntesis de DNA) + Prednisona Fluradabina (alquilante) + ciclofosfamida Fluradabina + ciclofosfamida + anti-CD20 Trasplante alognico de clulas hematopoyticas

SURVIVAL UNTREATED CLL BY RAI STAGE


1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Years
Pts. 299 150 73 92 Died Rai 55 0 I II III IV 62 41 41

427 107

Proportion Surviving

LINFOMA
Enfermedad tumoral que se presenta cuando linfocitos T maduros o sus precursores en el timo, experimentan transformacin maligna y expansin clonal.

Introduccin. Hematopoysis.

PLC

El diagnstico de linfoma se realiza estudiando la morfologa y el inmunofenotipo de los ganglios.

Caso clnico
Nombre: Elizabeth Bennet Edad: 8 aos (hasta este momento refiere un buen estado de salud). Sntomas: Dolor en el pecho, tos, disminucin en la capacidad respiratoria. Evolucin:3 meses entonces la llevan a consulta.

Exploracin, signos y sntomas:


28Kg, 129cm Abultamiento en la parte izquierda del pecho-impedimento para escuchar los sonidos respiratorios Ganglios linfticos cervicales, axilares e inguinales estaban moderadamente aumentados de tamao Hepato y esplenomegalia

Caso clnico
Estudios de laboratorio y gabinete: Rayos X

Normal

Elizabeth

TAC

Biopsia del ganglio y del tumor

Figure 1 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified (submental lymph section demonstrates expansion of the interfollicular T-cells infiltrating T-cells show atypia and clear cytoplasm (high immunoperoxidase staining reveals the lymphoma cells Reactive CD8-positive T-cells are also present.

node biopsy). A, The H&E (low magnification); B. The magnification); C, Paraffin are positive for CD4; D.

Estudios de laboratorio

BH: 11,400 cels/uL Diferencial: 31% neutrofilos, 7% linfocitos , 5% de monocitos y 67% de eosinfilos No se observan linfocitos tumorales
AMO: Hipercelularidad a expensas de progenitores eosinoflicos. No hay infiltracin de linfocitos tumorales

Estudios de laboratorio [IgE] >10, 000UI/mL (normales 0-380UI/mL) Pruebas drmicas para alergenos (24): negativo Coproparasitoscopio: Negativo IgE : policlonal

IgG, IgA e IgM: normal/bajo

TRATAMIENTO
Citotxicos: Citocina de arabinsido, Etopsido

EVOLUCIN
8 semanas posterior al tratamiento Sin evidencia clnica ni radiolgica del tumor [IgE]= 767UI/mL SP disminucin de eosinofilia 5 meses despus del tratamiento Sin evidencia clnica ni radiolgica del tumor [IgE]= 200UI/mL disminucin de eosinofilia

EVOLUCIN
2 meses despus volvi a aparecer la masa tumoral Aument la [IgE] Aumento en la eosinofilia en SP Se re-inicia el tratamiento con citotxicos Disminucin de [IgE] Diminucin de la esosinofilia

Proliferacin

Clula tallo hematopoytica

Maduracin