Ricardo Brage Departamento de Enfermera UVEG

Leccin 3 FARMACOCINTICA

1. PRINCIPIOS GENERALES. 2. FACTORES FISICOQUMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. 3. ABSORCIN. 4. DISTRIBUCIN. 5. ELIMINACIN 6. PAUTAS POSOLGICAS (REGMENES DE DOSIFICACIN)

1. PRINCIPIOS GENERALES.

Administracin y lugar de la accin

A. Administracin por una va general (sistmica)(p.ej., oral)
1. El frmaco tras ser administrado llega a sangre, es transportado a diferentes rganos y tejidos donde ejerce sus efectos.

Ciclo farmacocintico B. Administracin local (tpica)

1. La accin del frmaco se limita al lugar donde es administrado 2. Tambin podran producir efectos generales (sistmicos) si una parte del frmaco llega a sangre.

Farmacocintica Concepto
a) Estudia los procesos que el organismo ejerce sobre sobre el frmaco:
Absorcin, distribucin y eliminacin (metabolismo o biotransformacin enzimtica y excrecin)

b) Interpreta la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades del frmaco y sus metabolitos en el organismo, as como la evolucin de la respuesta farmacolgica la intensidad y la duracin de la respuesta farmacolgica estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de accin (biofase).

Ciclo farmacocintico
Absorcin Distribucin
Sitios de accin

GI
Sangre Otras vas
Depsitos

Eliminacin

OBJETIVO FUNDAMENTAL
Optimizacin PAUTA POSOLGICA

Va de administracin y forma farmacutica Dosis Intervalo de dosificacin Duracin

El F: alcanza y mantiene concentraciones suficientes en el rgano diana donde se ha instaurado el proceso patolgico

EL PRESCRITOR

Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fcilmente accesible...

suele recurrirse a la determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable.

Relacin entre la dosis, la concentracin plasmtica y el efecto

La intensidad del efecto

farmacolgico est relacionado con la concentracin de frmaco en

plasma

Tras una dosis, los niveles plasmticos aumentan, comienzan a aparecer los efectos Despus, con la cada de los niveles plasmticos, los efectos comienzan a disminuir

2. FACTORES FISICOQUIMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

CICLO FARMACOCINTICO
Administracin Liberacin Absorcin (membrana(s)) Excrecin/ Metabolismo

Frmaco en sangre Distribucin Distribucin

[Frmaco en el sitio de accin]

Intensidad y duracin de la respuesta

Membrana celular

Doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas. Los lpidos condicionan el paso de los frmacos

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

1 DIFUSIN PASIVA 2 FILTRACIN 3 DIFUSIN FACILITADA 4 TRANSPORTE ACTIVO

Difusin pasiva A favor de gradiente de concentracin, hasta alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados de la membrana
NO REQUIERE ENERGA

Liposolubilidad Ionizacin de las molculas del frmaco

Liposolubilidad
Los lpidos son el componente principal de la membrana Los frmacos son, en diferentes grados, ms (o menos) solubles en lpidos o en agua A mayor liposolubilidad = mejor difusin a travs de las membranas y lo contrario.

Ionizacin de las molculas del frmaco

Las molculas pueden estar tanto en forma ionizada (con carga elctrica) o en forma neutra ( sin carga). Las molculas ionizadas y no ionizadas de un mismo frmaco estn en equilibrio, dependiendo:
De sus propiedades qumicas:
Acido dbiles Bases dbiles

pKa

Del pH local donde las molculas se encuentran

El pH local determina si las molculas estarn ionizadas o no ionizadas Cambio

Ionizado

No ionizado

Los cidos dbiles se ionizan pH alcalino Las bases dbiles se ionizan pH cido

Las molculas no ionizadas difunden a travs de la membrana, la ionizadas no pueden

Filtracin

A favor gradiente concentracin Peso molecular

Difusin facilitada
A favor gradiente concentracin - SATURABLE - COMPETENCIAS

Transporte activo
Contra gradiente concentracin

3. ABSORCIN.

3. Absorcin
Paso del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica.

Comienzo del efecto Intensidad del efecto

Biodisponibilidad
Fraccin de frmaco administrado que llega inalterado a la circulacin general y la velocidad a que dicho acceso se produce

BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD

Absorcin Factores determinantes

Propiedades fisicoqumicas del frmaco

Forma farmacutica empleada

Lugar de absorcin (flujo sanguneo, superficie, pH...) - Va de administracin

Proceso de absorcin segn va de administracin

Vas de administracin
Digestiva (enteral)
Oral Sublingual Rectal

No digestiva
Intramuscular Subcutnea Intravenosa Drmica Mucosas Pulmonar Epidural

Va oral Proceso de absorcin

Forma farmacutica empleada. Hidrlisis del pH cido del estmago Velocidad vaciado gstrico Solubilidad en lpidos (Difusin pasiva) Presencia de alimentos Concentracin Trnsito intestinal Metabolismo de primer paso

Forma farmacutica Proceso de liberacin

 Para que cualquier frmaco pueda absorberse debe disolverse antes.

Velocidad Lugar
Formas de liberacin convencional o inmediata
La liberacin del principio activo se produce generalmente de una manera brusca y rpida...

Formas de liberacin controlada (o de cesin modificada) Temporal: se pretende liberar el frmaco de una forma
continua y preestablecida, durante un perodo prefijado de tiempo...

Espacial: controlando el lugar de liberacin

Forma liberacin convencional (Va oral)

Niveles plasmticos alcanzados

[F]
Liberacin convencional
Cesin modificada en el tiempo

Tiempo

Ejemplo de sistema de liberacin controlada en el tiempo

Comprimidos o cpsulas con cubierta gastrorresistente o entrica

Resisten las secreciones cidas del estmago, disgregndose finalmente en el intestino delgado. Se emplean para...
proteger frmacos que se alteran por los jugos gstricos o proteger a la mucosa gstrica de frmacos irritantes.

Bioequivalencia
Biodisponibilidad comparada de dos formas farmacuticas del mismo frmaco.
Si tienen una biodisponibilidad similar son bioequivalentes equivalentes teraputicamente productos intercambiables

Son bioequivalentes?

Va oral Metabolismo de 1 paso

Conjunto de prdidas del frmaco ya absorbido previas a su acceso a la circulacin general

Para algunos frmacos es intenso

Absorcin otras vas enterales Va sublingual

Se evita el paso intestinal y heptico La sustancia debe estar en contacto con la mucosa Efecto rpido e intenso SUPERFICIE DE ABSORCIN PEQUEA

Va rectal
Alternativa a la va oral Evita parcialmente E.M. de primer paso MUCOSA NO PREPARADA

TIEMPO DE CONTACTO CORTO

Errtica en los niveles plasmticos

Absorcin vas parenterales

Intravenosa Accin inmediata. Control exacto de la dosis. > RIESGOS Mtodos de administracin Directa
En bolus(< 1ml/ min) o lenta (2-5 min).

Infusin:
Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)

Absorcin vas parenterales

Intramuscular Frmacos no absorbibles por va oral Absorcin relativamente rpida (10-30 min): soluciones acuosas Preparados liberacin prolongada (depot) Algunos frmacos precipitan al pH msculo Sitio de administracin

Subcutnea Autoadministracin Absorcin ms lenta que por va IM. Absorcin, por lo general, completa. Preparados depot

DEPENDEN DEL FLUJO SANGUINEO

Va respiratoria

Gases y anestsicos voltiles: Absorcin rpida Aerosoles (lquidos/Polvos): Efectos locales Tcnica empleada Tamao de las partculas

Absorcin va cutnea

Barrera lipfila cerrada

La capa crnea es la responsable de la resistencia a la difusin pasiva. Velocidad lenta

. Accin local . Absorcin sistmica

Formas de liberacin controlada

Forma liberacin controlada (Parche)

Mucosas
Uso local: rinofarngea, conjuntiva, uretral, vaginal
Uso sistmico: va nasal.

4. Distribucin

Concepto
El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a eliminar.
A qu tejidos accede? A qu velocidad y en qu concentracin?

Comienzo del efecto Intensidad del efecto

Distribucin

ORGANOS DE ACCION

DEPOSITOS TISULARES

CIRCULACIN GENERAL

Absorcin

Frmaco libre

EXCRECIN

Frmaco unido a protena

metabolitos

BIOTRANSFORMACIN

Factores determinantes

Unin a protenas plasmticas Flujo sanguneo regional Barreras especiales Depsito de frmacos Secuestro inico

Unin a protenas plasmticas

Los frmacos en sangre estn en dos formas
Unidos a protenas plasmticas (albmina) Libres (no unidos)
Molculas unidas Albmina

Molculas libres

Molculas unidas vs. Molculas libres

Las molculas unidas no pueden:
... ser eliminadas ... causar efectos

Caractersticas
Debidas a interacciones electrostticas Diferencias entre los frmacos (ms o menos unin) Reversible (no permanentes) Saturable La fraccin libre y la fraccin unida se encuentran en equilibrio Competitiva

Flujo sanguneo regional

Corazn Cerebro Hgado Riones

PM bajo, facilita la filtracin en el capilar Liposolubilidad

Barreras especiales
BHE Barrera placentaria

Cohesin membranas capilares DP: liposolubilidad Transporte activo Peso molecular Liposolubles Metaboliza Algunos frmacos se acumulan

Depsitos de medicamentos

Lugar donde el frmaco tiende a acumularse y ser almacenado Protenas, grasa o calcio Reversible o irreversible
Reversible: puede darse el fenmeno de redistribucin

Secuestro inico
Compartimento 1 AH Por diferencias de pH entre dos compartimentos H+ + A-

Compartimento 2 AH H+ + A-

Frmacos cidos en medio con pH bsico Frmacos bsicos en medio con pH cido

Volumen de distribucin Parmetro utilizado para poder expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin plasmtica determinada a un tiempo dado.
VD = Cantidad del frmaco en cuerpo (dosis)/C plasmtica

Varios modelos de distribucin

5. ELIMINACIN
Duracin del efecto

VAS DE ELIMINACIN

FRMACO EN SANGRE

EXCRECIN

BIOTRANSFORMACIN ENZIMATICA

Renal
Biliar Orina Heces

Pulmonar Aire expirado

METABOLITO (fcilmente excretable)

5.1 EXCRECIN RENAL BILIAR GLNDULA MAMARIA

Excrecin renal Mecanismos Filtracin glomerular

Flujo sanguneo PM del frmaco

Secrecin tubular
Mecanismo de transporte activo

ORINA
Medicamentos hidrosolubles Medicamentos ionizados en el pH de la orina

Reabsorcin tubular
El frmaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusin pasiva
Frmacos liposolubles y que no estn ionizados al pH de la orina.

orina

sangre

orina

sangre

clulas tubulares

clulas tubulares

EXCRECIN BILIAR

Excrecin por las glndulas mamarias

Difusin pasiva.
La [F] en la leche suele ser pequea.

pH leche ligeramente ms cido que el del plasma:

Posibilidad de que los frmacos bsicos queden secuestrados.

Unin a protenas o lpidos de la leche

5.2 BIOTRANSFORMACIN ENZIMTICA

Biotransformacin Enzimtica (metabolismo)

Higado
Intestino Plasma Pulmon Rin

Tipos de reacciones
Reacciones de Fase I Reacciones de Fase II

Reacciones de Fase I
Cambios en la actividad del frmaco dando lugar a metabolitos inactivos, si bien en ocasiones...
Metabolitos activos Metabolitos txicos Profrmaco Frmaco

Reacciones de OXIDACIN: sistema enzimtico citocromo P-450 (CYP-450)

Reacciones de hidrlisis
Reacciones de reduccin

CYP450
Es el principal mecanismo de biotransformacin de los frmacos y de sustancias endgenas Origen de variabilidad individual con relacin a la biotransformacin de los frmacos Explica algunos efectos txicos especficos de los frmacos Explica muchas interacciones farmacolgicas

La superfamilia CYP-450
Grupo de 13 familias y 22 subfamilias... Las ms importantes para el metabolismo de los frmacos son: CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4

Reacciones de Fase II
Reacciones de conjugacin: dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fcil excrecin. Reacciones de GLUCOURONOCONJUGACIN. Reacciones de conjugacin con sulfatos. Reacciones de acetilacin.

Vas metablicas comunes en la eliminacin de los frmacos

Consecuencias de la biotransformacin enzimtica de los frmacos

Facilita la excrecin renal del frmaco Inactivacin del frmaco Incrementa la accin teraputica (codena morfina) Activacin de profrmacos Propicia la toxicidad del frmaco.

Circulacin enteroheptica

CIRCULACIN ENTEROHEPTICA

Cinticas de eliminacin

Cinticas de eliminacin
ORDEN UNO ORDEN CERO

ORDEN MIXTO

Cintica de eliminacin orden uno

La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentracin del frmaco
La velocidad / segn haya / [frmaco]

La [frmaco] en el plasma disminuye exponencialmente con el tiempo.

Se elimina un porcentaje fijo de frmaco por unidad de tiempo La mayora de los frmacos utilizados en clnica...

Tiempo de vida media de un frmaco (t1/2)

Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica se reduzca a la mitad.

Nivel plasmtico vs tiempo (t1/2)

Tiempo Nivel

Nivel plasmtico (g/ml)

(t1/2)?

Cintica eliminacin orden cero

Implica que la velocidad de eliminacin es constante a pesar de la concentracin. La concentracin del frmaco en el plasma disminuye linealmente con el tiempo. Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de frmaco por unidad de tiempo Pocos frmacos: etanol, fenitona y aspirina a concentraciones altas o txicas.

Cintica de eliminacin orden cero

6. PAUTAS POSOLGICAS

Pauta posolgica concepto

Rgimen de dosificacin de un frmaco que asegura el alcanzar niveles constantes del frmaco, eficaces y no txicos en sangre y en el tejido diana

Pauta posolgica Parmetros

Concentracin mnima eficaz Concentracin mxima txica Rango teraputico Dosis de mantenimiento e intervalo de dosificacin Dosis de ataque

Concentracin mnima eficaz Concentracin mxima txica Rango teraputico

Curso temporal de una dosis

Cundo comienza el efecto? Cul es la intensidad del efecto? Cunto dura el efecto?

Curva de niveles plasmticos

TOXIDAD Concentracin mxima txica

Nivel plasmtico (efecto)

Cmax: intensidad del efecto

TERAPEUTICO Concentracin mnima eficaz

INEFICAZ

Dosis de mantenimiento
Es la dosis que asegura alcanzar niveles plasmticos de frmaco dentro de su rango teraputico

Intervalo de dosificacin
Es el perodo de tiempo que existe entre la administracin de las dosis de mantenimiento

Intervalo de dosificacin

El estado de equilibrio niveles constantes del frmaco, eficaces y no txicos en sangre

Mismas dosis administradas a intervalos regulares (fijos)

El estado de equilibrio
Se alcanza cuando la dosis administrada reemplaza exactamente la cantidad eliminada de la dosis anterior Para frmacos de cintica de eliminacin orden uno, con una pauta de dosificacin fija, el estado de equilibrio se alcanza tras unas 4-5 veces el tiempo de vida media del frmaco.
Si la t1/2 de un frmaco es larga se puede tardar algn tiempo en alcanzar la concentracin teraputica (y lo contrario).

Estado de equilibrio Misma dosis a intervalos fijos

Nivel plasmtico (efecto)
Dosis

Nivel medio en sangre

Cundo establecer el intervalo?

Para frmacos con t entre 4-24 h
Normalmente el intervalo se hace coincidir con la vida media

Para frmacos con t < 4 h

Lo anterior no es vlido Opciones diferentes:
Formas farmacuticas liberacin controlada Infusin intravenosa Aumentar la dosis y alargar el intervalo.

Para frmacos con t > 24 h

1 dosis diaria Puede ser necesario dar dosis de ataque

Cundo establecer el intervalo?

Para frmacos con cintica de eliminacin orden cero
La curva de concentraciones plasmticas nunca se estabiliza en un determinado nivel mximo: la concentracin plasmtica puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra ms frmaco del que el organismo puede eliminar. Administrar exactamente la misma cantidad que el organismo elimina
Monitorizacin de la dosis debido al riesgo de acumulacin!

Dosis de ataque
Es una dosis superior a la de mantenimiento y que conlleva un aumento de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad

Si se desea alcanzar ms rpidamente el estado de equilibrio