Hormonii tiroidieni si antitiroidienele

Tiroida este sursa principala pentru doua categorii diferite de hormoni: tiroxina (T4) si triiodotironina (T3) implicati in procese de crestere si dezvoltare calcitonina, secretata de celulele parafoliculare C, hormon implicat in metabolismul fosfo-calcic. Acesti hormoni pot fi utilizati ca medicament si exista de asemenea posibilitatea interferarii farmacologice a activitiitii lor.

Triiodotironina si tetraiodotironina - aminoacizi iodati - se formeaza in celulele

foliculare active ale glandei, pornind de la tirozina. Tetraiodotironina si triiodotironina sunt metabolizate predominant in ficat, suferind procese de deiodare, dezaminare oxidativa si conjugare. Se elimina prin bila iar parte din metaboliti sunt reabsorbiti in circulatia enterohepatica. Timpul de injumiitiitire al T4 este de 7 zile la eutiroidieni, 3 zile la hipertiroidieni si 14 zile la hipotiroidieni. Timpul de injumiitatire al T3 este de 1-2 zile.

Hormonii tiroidieni stimuleaza cresterea si dezvoltarea si intervin in maturarea sistemului nervos. Cresterea oaselor, ca si procesul de osteoliza, sunt stimulate, iar raspunsul la hormonul paratiroidian si la calcitonina este favorizat.

Efecte metabolice - favorizeaza utilizarea periferica de glucoza, glicogenoliza hepatica si musculara, cresc glicemia - stimuleaza lipoliza, scad concentratia de trigliceride si colesterol - stimuleaza sinteza proteica - cresc termogeneza pe inima: tahicardie, cresc debitul sistolic si consumul de oxigen pe rinichi: cresc diureza si filtrarea glomerulara pe SNC: dezvolta SNC si accentueaza reflexele osteo-tendinoase - activeaza cresterea osoasa si musculara

Hipertiroidismul insotit de gusa difuza - boala Graves-Basedow sau gusa toxica difuza - este o afectiune autoimuna, care apare mai ales la adultii tineri. La persoanele mai in varsta se poate dezvolta o alta forma de hipertiroidie gusa toxica nodulara. Simptomele hipertiroidismului sunt provocate de excesul de hormoni tiroidieni si constau, in principal, in nervozitate, neliniste, pierdere ponderala, apetit crescut, intoleranta la caldura, tremor, tahicardie cu palpitatii, diaree, oftalmopatie cu edem periorbitar, palpebral si exoftalmie. Hipotiroidismul se datoreste afectarii primare a glandei tiroide sau lipsei tirotrofinei (hipotiroidism secundar) sau a hormonului hipotalamic de eliberare a tirotrofinei (hipotiroidism tertiar). Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutie in hipotiroidism.

 Levotiroxina sodica substituie hormonul corespunzator si asigura formarea tisulara de triiodotironina. Efectul este maxim dupa 10 zile si dureaza 2-3 saptamani. Alimentele micsoreaza biodisponibilitatea, uneori absorbtia fiind foarte redusa. Din acest motiv, in mixedemul sever se folosesc forme injectabile.
Liotironina sodica are potenta mai mare, efect mai rapid si de durata mai scurta de cat levotiroxina. Dozele echivalente sunt de 25 g liotironina si 100 g levotiroxina. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 95%. Efectul se instaleaza dupa 4-6 ore, este maxim dupa 1-2 zile si se termina in circa 1 saptamana. Poate fi folosita pentru tratamentul comei mixedematoase si pentru supresia pe termen scurt a secretiei de tirotrofina, inclusiv In scop diagnostic. Exista preparate care asociaza levotiroxina si liotironina in proportia cuprinsa obisnuit in pulberea de tiroida (4/l-5/l). Palpitatiile sunt frecvente si, uneori, suparatoare.

Tiroida pulbere este un preparat de origine animala, care cuprinde levotiroxina si liotironina. Preparatele brute si extractele naturale de tiroida sunt actualmente putin folosite deoarece au dezavantaje importante: Efect biologic inegal (continutul In iod nu se suprapune deplin celui in hormoni activi), compozitie variata in levotiroxina si liotironina (ceea ce determina fluctuatii nefiziologice ale liotironinei serice), prezenta de impuritati proteice cu risc alergen. Preparatele hormonale tiroidiene agraveaza cardiopatia ischemicii si pot provoca sau agrava tulburarile de ritm cardiac. Supradozarea hormonilor tiroidieni determina fenomene de hipertiroidism ca: tahicardie, palpitatii, intoleranta la caldura, iritabilitate, cefalee, cresterea temperaturii, sudoratie, pierdere In greutate, diaree. Aceste simptome impun oprirea tratamentului cateva zile, apoi reluarea cu doze mai mici. Nu trebuie folosite aceste preparate hormonale la bolnavii cu insuficienta cardiaca decompensata, boala coronariana si aritmii ectopice (ultimele 2 sunt contraindicatii relative). Este necesara muIta prudenta in caz de hipertensiune arteriala, insuficienta corticosuprarenala, anorexie cu denutritie, tuberculoza, diabet.

 Protirelina - hormonul eliberator al tirotrofinei secretat de hipotalamus, la nivelul hipofizei anterioare provoaca cresterea productiei si eliberarii de tirotrofina si prolactina.
Stimularea secretiei de tirotrofina poate fi Impiedicata de hormonii tiroidieni, corticosteroizi sau somatostatina.

Se folosesc preparate obtinute prin sinteza, administrate intravenos, pentru diagnosticul disfunctiilor tiroidiene. Ca reactii adverse poate provoca gust metalic, greata,hipertensiune arteriala, nevoie de a urina, confuzie - in general minore si rapid reversibile.

Tirotrofina este un hormon secretat de hipofiza anterioara, care controleaza stimulator functia tiroidei; actioneaza la nivelul celulelor tiroidiene, crescand captarea iodului, sinteza hormonilor tiroidieni si eliberarea lor din coloid. In exces provoaca hipertrofia, hiperplazia si cresterea vascularizatiei glandei. Se poate utiliza ca medicament pentru diagnosticul diferential al hipotiroidismului primar sau secundar sau in tratamentul unor cazuri selectionate de carcinom tiroidian, in scopul favorizarii captarii iodului, cu marirea consecutiva a actiunii distructive a radioiodului asupra tumorii. Ca efecte nedorite au fost semnalate greaja, voma, reactii alergice, fenomene de hipertiroidism; prudenja la cardiaci.

Medicamente Antitiroidiene

antitiroidiene de sinteza, care interfera competitiv biosinteza hormonilor tiroidieni prezinta in comun gruparea chimica tiocarbamida; doua categorii: derivatii de tiouracil derivatii de mercaptoimidazol

Mecanism de actiune: blocheaza hormonosinteza tiroidiana prin inhibitia competitiva a oxidarii iodurilor inhiba conversia T4 in T3 Farmacocinetica: absorbtie digestiva rapida, T1/2 scurt; trec prin lapte

Principii de administrare Tiamidele se folosesc n tratamentul bolii Graves Basedow; pot readuce funcia tiroidei la normal, scznd nivelul hormonilor. Efectele apar dup cteva zile pn la cteva sptmni (6 - 8 sptmni pentru obinerea efectului deplin). Tiamidele sunt avantajoase la persoanele tinere cu boal recent i gu mic la care remisiunile apar la 50% din cazuri. Asocierea acestor preparate cu Propranolol are efect favorabil asupra dispariiei tahicardiei, tremorului i tulburrilor vasomotorii. La nceputul tratamentului se administreaz doze mari la interval de 4 8 ore (pn la ameliorarea simptomatologiei clinice), iar apoi frecvena lor se reduce pn la un numr necesar meninerii efectului clinic. Supradozarea poate produce hipertiroidism i hiperplazie manifestat prin creterea volumului tiroidei.

Utilizari terapeutice: hipertiroidismul

Efecte adverse: tulburari digestive, greturi, varsaturi, epigastralgii reactii alergice neutropenie; chiar agranulocitoza rar

Reprezentani:
Metiltiouracil - Thyreostat I, cpr. 50 mg Propiltiouracil - Thyreostat II Tiamazol - Methymazole, cpr. 5 mg - Thyrozol, cpr. Carbimazol - Carbimazole

Hormonii sexuali

1. Estrogenii - sunt sintetizati n gonade: ovare, celulele Leydig din testicole, placenta si in mod secundar suprarenala Se disting 2 categorii 1. Estrogenii naturali - Estradiol: este cel mai puternic estrogen natural - Estriol (Ovestin, Synapause)si amestec de derivati sulfoconjugati (Premarin) nu au dect o slaba activitate estrogenica. 2. Estrogenii sintetici a. Derivati de estradiol : Letinyl - este stabil si poate fi utilizat pe cale orala b. Derivati nonsteroidieni : Dietilstilbestrol (Distilbene) are o durata lunga de actiune

Actiuni farmacologice ale estrogenilor

1. Efectul pe metabolismul hepatic : - pe cale orala au efecte nefavorabile : cresc sinteza VLDL si sunt hipertrigliceridemiante scad sinteza de albumina si haptoglobina cresc sinteza de angiotensinogen - pot fi responsabili de retentie hidrosodata si HTA cresc sinteza de porfirine cresc concentratia biliara a colesterolului si sunt responsabili de staza biliara scad clearance-ul bilirubinei

2. Efecte mineralcorticoide retentie hidrosodata la doze mari

3. Efecte asupra hemostazei sunt agenti trombozanti la doze forte si/sau in utilizare prelungita ; cresc agregarea plachetara 4. Actiune antiandrogenica frineaza sistemul hipotalamohipofizar, de unde utilizarea lor in cancerul de prostata 5. Actiunea cancerigena favorizeaza aparitia cancerului de endometru, deoarece efectele lor celulare nu sunt contrabalansate de progesteron 6. Efectul asupra cartilajului de conjugare la copiii impuberi pot bloca cresterea

Mecanismul de actiune se leaga de receptorii nucleari si formeaza un complex ; acesta activeaza si stimuleaza sinteza diverselor clase de ARN, deci sinteza diverselor proteine

Activarea receptorului estrogenic

Actiunea receptorului pe ADN

Indicatii majore
1. La femei : - metroragii, endometrite mai ales postgravidice ; atrofia vaginala ; simptome vasomotorii, osteoporoza. Trebuie sa fie asociate progestativelor pentru a evita riscul cancerigen

2. La barbati : - cancer prostatic ; se utilizeaza estrogeni nesteroidieni (stilbestrol)

Contraindicatii
gravide cancer genital preexistent hemoragie genitala de etiologie neelucidata afectiuni hepatice hipertensiune arteriala severa inaintea pubertatii la copii de talie mica diabet antecedente cu accidente tromboembolice HTA moderata Migrene, tabagism

Efecte adverse digestive : varsaturi uterine : metroragii tendinta de retentie hidrosodata

Antiestrogenii
substante capabile sa se opuna efectelor estrogenice actioneaza prin competitie cu estradiolul la nivelul receptorilor nucleari Clomifenul (Clomid) este un antiestrogenic utilizat in tratamentul sterilitatii Tamoxifenul (Nolvadex) se utilizeaza in tratamentul carcinomului mamar

Efecte adverse : amenoreea, bufeuri de caldura, greturi, varsaturi, singerari uterine

Contracepia hormonal Contracepia hormonal feminin reprezint modalitatea de prevenire a sarcinii cu ajutorul hormonilor sexoizi, administrai oral, parenteral, vaginal sau prin implant intradermic. Se bazeaz pe folosirea unor preparate hormonale, estrogeni i progestative, diferite de hormonii naturali 17 beta estradiol i progesteron, prin modificarea structurii chimice a hormonilor naturali.

Clasificare: I. Dup compoziia chimic: Estroprogestative: - normodozate: monofazice, bifazice; - minidozate: monofazice, bifazice; - secveniale. Progestative: - macrodozate; - microdozate; - cu aciune retard; - asociate cu alte mijloace contraceptive

II. Dup modul de administrare: - contraceptive orale: - estroprogestative; - progestative. - contraceptive injectabile: - combinate; - numai cu progesteron; - implante subdermice - Norplant - inel vaginal cu progesteron - dispozitive intrauterine (DIU) asociate cu contraceptive hormonale.
Contraceptive orale a. Estroprogestativele (contraceptivele orale combinate) sunt preparate de estrogen i progesteron sintetic, cu eficacitate crescut n prevenirea sarcinii.

Clasificare: normodozate, conin etinilestradiol ntre 50 - 60 micrograme - monofazice, coninut constant de estrogeni i progestative pe comprimat; - bifazice, asociaii estroprogestative n care variaz concentraia unuia sau ambilor constitueni hormonali, ncepnd cu al 8 - lea sau al 12 - lea comprimat.
minidozate, coninut sczut de estrogeni 20 - 35 micrograme etinilestradiol; - monofazice, coninutul n estrogeni i progestative rmne constant pe tot parcursul unui ciclu contraceptiv (pe o plachet); - bifazice, concentraia unuia sau ambelor componente hormonale se modific n dou etape, n sensul creterii concentraiei hormonale spre sfritul ciclului contraceptiv; - trifazice, raport variabil ntre estrogeni (etinilestradiol) i progestative, conturat n 3 etape succesive; secveniale, se caracterizeaz prin administrarea iniial (7 - 14 zile) doar a estrogenilor, la care se adaug ulterior i un progestativ, pn la sfritul unui ciclu contraceptiv

Utilizri terapeutice prevenirea unei sarcini nedorite ; tratamentul: dismenoreei, menometroragiilor disfuncionale, fibromatozei uterine, endometriozei i chistului de ovar.

Efecte adverse: sngerri de privaie greuri, ameeli ; cefalee ; senzaie de tensiune mamar. Acestea sunt frecvente n timpul primelor 3 cicluri i nu trebuie s constituie un motiv de ntrerupere a administrrii pentru c de obicei dispar. Alte efecte secundare : cretere n greutate, retenie hidric.

Principii de administrare Sunt disponibile sub form de folii cu: - 21 cpr, se administrez cte 1 cpr/zi timp de 21 zile, urmnd apoi o pauz de 7 zile nainte de nceperea unei noi folii. - 28 cpr, se administreaz cte 1 cpr/zi cu coninut hormonal, apoi 7 zile cte un cpr placebo. Contraindicaii permanente: tulburri tromboembolitice venoase, afeciuni cerebrovasculare sau coronariene, afeciuni cardiace valvulare, HTA moderat sau sever, migren focal, diabet zaharat cu complicaii vasculare, ciroza hepatic, neoplasm mamar; temporare: sarcin cunoscut sau suspectat, alptare, sngerri genitale de cauz nediagnosticat, suspiciune neoplasm mamar. Reprezentani: Cilest, Logest, Marvelon

b. Progestative orale
Sunt contraceptive hormonale orale care conin doar progesteron, ntr-o doz mai mic dect contraceptivele combinate (30 60 micrograme). Progesteronii fac parte din grupul noretisteron sau levonogestrel. Clasificare - microdozate - cu administrare continu ; - macrodozate - cu administrare discontinu.

Utilizri terapeutice: - contracepie hormonal la femei cu diabet zaharat, HTA, obezitate, migrene, la cele care alpteaz sau care au complicaii legate de componenta estrogenic a pilulelor combinate.
Efecte adverse: - sngerri de privaie, amenoree ; - tensiune mamar ; - cefalee.

Principii de administrare 1. Se administreaz 1cpr zilnic, la aceeai or, fr pauz i fr s se in cont de momentul apariiei menstruaiilor. 2. Contraindicaiile utilizrii lor sunt: - permanente: cancer mamar - temporare: sarcin, sngerri genitale nediagnosticate, suspiciune de cancer mamar.
Observaie : Eficacitatea lor este simitor mai mic dect a contraceptivelor combinate, n special la femeile tinere. La femeile peste 35 de ani, eficacitatea este similar cu cea a pilulelor combinate. Reprezentani: - microdozate: Orgametril, Norluten ; - macrodozate: Neogest, Micronor

Contraceptive injectabile a. Contraceptive injectabile combinate Conin un estrogen cu aciune scurt i un progesteron cu aciune lung.
Efecte adverse: - modificarea ciclurilor menstruale, cretere n greutate, cefalee. Principii de administrare: Se administreaz 1 fiol/lun, preparatul fiind eliberat lent de la locul injeciei, timp de 28 de zile. Reprezentani: Cyclofem, Mesigyna

b. Contraceptive injectabile numai cu progestagen

Sunt compuse din hormoni steroizi sintetici, asemntori structural cu progesteronul. Principii de administrare: Preparatul se elibereaz progresiv de la locul injeciei intramusculare ; o singur injecie ofer un efect contraceptiv sigur pe o perioad de 2 sau mai multe luni.
Reprezentani: Medroxiprogesteron acetat depozit (DMPA) - Megestron, Depo-Provera, se administreaz o doz de 150 mg la 3 luni; Noretisteron enantat (Net-En) - Doryxas, Noristerat, se administreaz o doz de 200 mg la 2 luni;

Implantele subdermice Constituie o metod contraceptiv bazat pe o doz mic de progestagen, deosebit de sigur, cu o durat lung de aciune i reversibil. Principii de administrare: 1. Sistemul const n 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic), avnd 2,4mm diametru, 34mmm lungime i coninnd 36 mg levonorgestrel; 2. Capsulele se inser subdermic, n zona superioar a braului sau antebraului, printr-o procedur chirurgical minor, efectuat sub anestezie local; 3. Protecia fa de sarcin se instaleaz la 24 de ore de la inserie i dureaz aproximativ 5 ani; fertilitatea se redobndete aproape imediat dup ce se scot capsulele. Efectele adverse : - cele mai frecvente sunt tulburrile ciclului menstrual i cefaleea.

Dispozitive intrauterine (DIU) DIU care elibereaz levonorgestrel, avnd vitez de eliberare iniial 20 micrograme/24 ore; conine 52 mg progestagen i confer protecie fa de sarcin pe o durat de 5 ani.

Steroizii androgeni Steroizii hormonali androgeni sunt secretati de testicul si, in masura mica, de ovar si de corticosuprarenala. Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaza si este secretat de catre celulele interstitiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prin intermediul progesteronului si androstendionei. Circula legat de o globulina care leaga hormoni sexuali (SHBG), de transcortina (globulina care fixeaza hidrocortizonul) si de o albumina. Inainte de pubertate secretia de testosteron este minima. La femei, ovarul produce mici cantitati de testosteron. In timpul sarcinii concentratia plasmatica creste progresiv ajungand, la termen, la nivelul celei de la barbati si revenind la normal dupa 1-2 saptamani de la nastere. In unele tesuturi extraglandulare, testosteronul este aromatizat, transformiinduse in estradiol, proces responsabil de sinteza estrogenului la femeile in menopauza si la barbali; de asemenea, explica unele efecte estrogenice ale testosteronului folosit ca medicament (de exemplu ginecomastia).

Testosteronul, care incepe sa fie secretat in cantitati mari la pubertate (sub influenta LH), provoaca maturarea organelor genitale masculine si dezvoltarea caracterelor sexuale secundare caracteristice.
Se produce cresterea organelor genitale externe si a prostatei, cresterea si distribuirea de tip mascuIin a parului, modificarea laringelui cu ingrosarea vocii, dezvoltarea musculaturii de tip masculin, maturarea oaselor cu cresterea in lungime, apoi inchiderea epifizelor, cu oprirea cresterii. Este stimulata cresterea si activitatea secretorie a glandelor sebacee si uneori apare o acnee caracteristica.

Comportamentul sexual al barbatilor, vigoarea fizica sunt de asemenea in legatura cu secretia androgenilor.

Testosteronul are actiuni virilizante si anabolizante intense. Este putin folosit ca atare, din cauza cineticii sale neprielnice - cand este Injectat intramuscular se absoarbe, se metabolizeaza si se elimina repede (timpul de injumatatire este de 10-20 minute), iar cand se administreaza oral este inactivat, in majoritate, la primul pasaj hepatic.
Pentru tratamentul hipogonadismului masculin este avantajoasa folosirea sub forma de implant subcutanat care asigura nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Exista, de asemenea, un preparat de eliberare transdermica, care contine 15 mg testosteron. Aplicat pe pielea scrotului, furnizeaza circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore. qEsterii testosteronului la gruparea l7-0H - acetat, propionat, enantat, cipionat, fenilacetat, fenilpropionat - sunt mai putin polari, avand un tranzit mai lent in organism. Injectati intramuscular in solutie uleioasa, se absorb incet, avand actune prelungita.

 Testosteronul propionat se injecteaza intramuscular in hipogonadism si in cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaza intramuscular in hipogonadism, in cancerul' de san la femeie si in aplazia medulara. Testosteronul enantat este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizeazii in hipogonadism, in cancerul de san al femeii si in aplazia medulara. Testosteronul undecilat administrat oral, se absoarbe predominant in caile limfatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se foloseste in administrare orala pentru tratamentul hipogonadismului masculin.

 Metiltestosteronul este mai putin activ decat preparatele injectabile de testosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaza pe cale orala sau perlingual in tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de san. Poate provoca icter colestatic. Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are o potenta de 5 ori mai mare decat acesta. Nu formeaza estradiol in organism. Se utilizeaza pentru tratamentul hipogonadismului si ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter colestatic. Mesterolona derivatul 1 alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ decat testosteronul. Deprima mai putin spermatogeneza, nu formeaza estradiol si nu inhiba secretia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismului mascuLin, mai ales in prezenta oligospermiei.

Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Are proprietati androgenice si progestative slabe. Inhiba secretia hipofizara de gonadotrofine. Principala indicatie este endometrioza, danazolul determinand inactivitatea si atrofia tesutului endometrial normal si ectopic. Danazolul este utilizat si pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem angioneurotic ereditar deoarece favorizeaza sinteza hepatica a unei proteine inhibitoare a primei componente a complementului, corectand tulburarea metabolica generatoare a crizelor de angioedem. Reactile adverse sunt frecvente: crestere ponderala, edeme, micsorarea sanilor, piele grasa si acnee, hirsutism, ingrosarea vocii, modificari de libido, bufeuri, cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocand cresterea enzimelor serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea fatului feminin, de aceea tratamentul este incompatibil cu sarcina. Nu se administreaza in timpul alaptarii. Sangerarile uterine nediagnosticate, insuficienta hepatica, renala sau cardiaca marcate reprezinta contraindicatii. Inaintea inceperii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclusa posibilitatea cancerului de san.