TRASTORNOS CROMOSONICOS

La mutacin y la variacin gentica

La paradoja del material gentico: debe ser estable para poder ser transmitido, pero tambin debe poder cambiar para permitir la evolucin.
Mutacin es cualquier cambio o alteracin estable de la estructura del material hereditario

Triploida
Mutaciones Genmicas Poliploida

Cariotipo 69,XXX

Las poliploidas implican alteraciones en el nmero de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien en una serie completa de cromosomas o bien en un slo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y casi siempre estn originadas por errores en la divisin meitica.

Triploida
Mutaciones Genmicas Poliploida

Mosaico 46XY/69XXY

Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que ms del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer. Probablemente ms del 15 % de los abortos expontneos presentan triploida.

Sndrome de Turner
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Cariotipo de (45, X)

La aneuploida es el aumento o disminucin en nmero de unos pocos cromosomas. Si se trata de un slo cromosoma por aumento ser trisoma (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosoma (el individuo tiene 45 cromosomas).

Sndrome de Down
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Cariotipo de trisoma 21

Entre las trisomas, destaca el sndrome de Down, ya que es la nica trisoma autosmica en la que los individuos pueden llegar a la edad adulta. Corresponde a una dotacin triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).

Sndrome de Down
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Norma lateral de recin nacido normal, joven normal y joven (47, +21) Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos. Los individuos con este sndrome se caracterizan por tener en general un crneo ancho y ms aplanado de lo habitual por su parte posterior. Los prpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiticos.

Sndrome de Patau
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Trisoma (47, +13)

Existen otras trisomas autosmicas con las que puede llegar a nacer el nio y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la trisoma del par 13 (47, +13) o sndrome de Patau (1/12000, slo el 5% vive 1 ao, 1 slo caso lleg a los 33 aos), y la trisoma del par 18 (47, +18), o sndrome de Edwards.

Sndrome de Edwards
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Trisoma (47, +18)

Sndrome de Klinefelter
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida

Sin entradas Lampios Poco vello Desarrollo de pechos Patrn de vello pbico femenino Pequeo tamao testicular Hombros estrechos

Principales caractersticas de (47, XXY)

Caderas anchas

Largos brazos y piernas

Las trisomas de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomas autosmicas, ya que en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Sndrome de Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).

Delecin
Mutaciones Genmicas Poliploida Aneuploida Cromosmicas Translocacin recproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Delecin

Cri du chat

Debido a una translocacin, un entrecruzamiento desigual, la rotura de un cromosoma o a otros errores ocurridos durante la meiosis, puede darse una prdida de parte de un cromosoma. Esta alteracin se conoce como delecin. Existen varias enfermedades genticas originadas por deleciones. Una de ellas es el sndrome del maullido de gato.

Enfermedades monognicas

Son enfermedades hereditarias

monognicas las producidas por la mutacin o alteracin en la secuencia de gen ADN de un solo

Tambin se llaman enfermedades

hereditarias transmitirse mendelianas, en la por

descendencia

segn las leyes de Mendel.

Se conocen ms de 6.000
enfermedades monognicas. hereditarias

TIPOS DE HERENCIA MENDELIANA

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

HERENCIA LIGADA AL SEXO DOMINANTE

HERENCIA LIGADA AL SEXO RECESIVA

ALGUNAS ENFERMEDADES MONOGENICAS

Anemia falciforme (cromosoma 11) - autosmica recesiva
Fibrosis qustica(cromosoma 7, bsicamente) - autosmica recesiva Fenilcetonuria (cromosoma 12, bsicamente) - autosmica recesiva Enfermedad de Batten (cromosoma 16) - autosmica recesiva Hemocromatosis (cromosoma 6 la forma clsica) - autosmica

recesiva
Deficiencia de alfa-1 antitripsina (cromosoma 14) - autosmica recesiva

ALGUNAS ENFERMEDADES MONOGENICAS

Enfermedad de Huntington (cromosoma 4) - autosmica dominante
Enfermedad de Marfan (cromosoma 15, bsicamente) - autosmica dominante Distrofia muscular de Duchenne(cromosoma X) - ligada al sexo recesiva

Sndrome de cromosoma X frgil (cromosoma X) - ligada al sexo

recesiva Hemofilia A(cromosoma X) - ligada al sexo recesiva

ACONDROPLASIA
* Enanismo con extremidades cortas y facies tpica

* Incidencia 1:10000
* Fenotipo homocigotos mucho ms grave en

* Gran nmero emparejamientos

de

homocigotos

por

* Porcentaje alto de mutacin El riesgo se incrementa con la edad avanzada del padre Suele deberse a (4p16.3)

ACONDROPLASIA

ACONDROPLASIA
Descrita desde los tiempos antiguos

Estatua egipcia de la V dinasta

SNDROME DE EHLERS-DANLOS
Grupo heterogneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo Piel y articulaciones hiperdistensibles

RETINOBLASTOMA

Cncer infantil de retina (13q14) Incidencia 1:20000 (40% hereditario, 60% espordico) Susceptibilidad hereditaria (AD) (90% lo padecern) Mutacin de un gen supresor de

tumores

RETINOBLASTOMA

En los pases desarrollados se detecta de forma precoz y se

procede a la enucleacin del ojo y

a sustitucin por uno de cristal

RETINOBLASTOMA

En los pases subdesarrollados en cambio, los tumores crecen desmesuradamente si no se interviene

SNDROME DE MARFAN O ARANODACTILIA

Defecto del tejido conectivo que origina individuos altos y delgados, con huesos

quebradizos. (15q21.1) Afecta a los grandes vasos, al cristalino y al esqueleto

El 25% de los casos no tienen

antecedentes familiares Muerte por rotura de la aorta (aneurisma)

SNDROME DE MARFAN O ARANODACTILIA

No todos los individuos presentan las mismas manifestaciones
clnicas ni la misma severidad de la enfermedad: expresin variable

Flo Hyman,

figura del

equipo de voleibol de
USA. Tras su muerte, la autopsia revel una rotura de la aorta debido

al sndrome de Marfan

NEUROFIBROMATOSIS TIPO I
Tumores fibromatosos de la piel
Manchas caf con leche 17q11.2

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Degeneracin progresiva muscular y nerviosa, movimientos coreicos Inicio habitual en la 4-5 dcada Expresin similar en homocigotos y heterocigotos

4p16

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Niveles altos de colesterol; predispone al
desarrollo de placas y de cardiopata; puede ser la
enfermedad hereditaria mas prevalente

PORFIRIA
Incapacidad para metabolizar las porfirinas.

Episodios de deterioro mental.

ALBINISMO

Grupo de procesos asociados a la ausencia de pigmentacin bien en los ojos solamente o de

la piel, el cabello y los ojos

simultneamente

FIBROSIS QUSTICA

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

HERENCIA MULTIFACTORIAL
La mayora de los defectos congnitos tienen una etiologa compleja en la que interactan factores constitucionales ( genes) y factores medioambientales pre y postnatales. Los trastornos multifactoriales suelen presentar agregacin familiar ( familias en las que ya existe un caso). RR en hermanos subsiguientes a un nio afectado vara entre 1-10 % de acuerdo a la historia familiar, severidad clnica y sexo del paciente.

Trastornos Multifactoriales que producen: * MF congnitas aisladas: - def. en tubo neural - cardiopatas congnitas - disloc. cgta. de cadera - estenosis pilrica - hidrocefalia * Enf. Comunes: DBT, HTA, AR, arteriosclerosis coronaria epilepsia ideoptica, neoplasias, enf. Manaco depresiva.

SINDROME DE DOWN ( trisoma 21; 47 XX+ 21)

Aneuploida autosmica mas comn entre los nacidos vivos. Incidencia 1/ 650 NV Etiologa: Correlacin con la edad avanzada de la madre y la no disyuncin que acaba en la aparicin de un cromosoma extra en la descendencia ( 95%). Esto se relaciona con el envejecimiento del ovocito que lo deja en estado inanimado durante la divisin meitica de la vida fetal tarda, hasta que dicho ovocito participa en la ovulacin.

MANIFESTACIONES CLINICAS: -Generales: Retraso mental entre moderado y grave Hipotona - Cardiologa: Cardiopatas congnitas Defectos en el septum A-V (40%) CIV ( 36%) Persistencia del cdto. AV ( HTPulmonar, correcin quirrjica antes de esto) - Gastroenterologa: 12% anomalas congnitas Atresia congnita duodenal, estenosis, pncreas anular, malformaciones esofgicas y ano imperforado ( tto. quirrgico) Megacolon aganglionar (Enf. Hirshprung) 13% Enf. Celaca

SINDROME DE TURNER ( 45 X)
Es el espectro de las manifestaciones fenotpicas resultantes de una monosoma parcial o completa del brazo corto del cromosoma X. Frecuencia 1 / 2500 nias de NV 95% son abortadas espontneamente, las que llegan a trmino son la mayora mosaicos cromosmicos y especialmente el mosaicismo es limitado a la placenta. Error estructural mas frecuente: - isocromosoma del brazo largo i(xq), se puede formar un cromosoma X metacntrico semejante al i(xq) por una translocacin consecutiva a roturas de las regiones paracentromricas de los brazos cortos de 2 crom.X para originar una forma dicntrica.

CONSEJO GENETICO
PREREQUISITO: establecimiento de diagnstico especfico del nio afectado incluyendo su etiologa.

Categorizacin etiolgica: s/ RR ( probabilidad del defecto en cada hijo futuro)

- trastorno cromosmico numrico: RR mnimamente elevado sobre riesgo por edad materna; menor igual 1% - trastorno cromosmico estructural de novo ( padres con cromosomas normales): RR no est aumentado con respecto al riesgo por edad materna. - t. Cromosmico estructural derivado de reareglo cromosmico balanceado en 1 de los padres: RR: 5- 15%

DEFECTO EN CIERRE DEL TUBO NEURAL

( DTN)

Defecto en el cierre o posterior reabertura del tubo neural. Cierre: cuarta semana de gestacin Prevalencia neonatal 1- 3/1000 * Espina bfida: ms comn, protrusin del tejido espinal por la columna vertbral ( suele incluir meninges, mdula espinal y races nerviosas). Las lesiones pueden ser abiertas o cerradas. 75% hidrocefalia acompaante que puede causar retraso mental. Parlisis o debilidad muscular, prdida del control de esfnteres y pies zambos. Sobreviven: 10 aos. * Anencefalia: ausencia parcial o completa de la bveda craneal y de los hemisferios cerebrales. No sobreviven ms de horas o das.

Todas las mujeres que hayan tenido un hijo anterior con un DTN deben tomar 4 mg/ da de cido flico si planean embarazarse. Todas las mujeres en edad frtil deben tomar 0,4 mg/ da de cido flico durante sus aos reproductivas.

Enfermedades del DNA mitocondrial

Las enfermedades mitocondriales son desordenes resultantes de la deficiencia de una o ms protenas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo

1. INTRODUCCIN
Estructura y funcin a la mitocondria
Orgnulo subcelular Teora Endosimbionte Integrador metabolismo energtico Enzimas para:
-ciclo del cido ctrico - oxidacin de cidos grasos - reaccin inicial del ciclo de la urea - cadena respiratoria - transportadores

Oxphos

Micrografa mostrando fibras rojas rotas, un signo de algunas enfermedades mitocondriales.

1. INTRODUCCIN
Enfermedades del DNA mitocondrial
Causa de enfermedad mitocondria l
Mutacin en DNAmit Mutacin en DNA nuclear Comunicacin intergenmica

Mutacin del DNA mitocondria l

Mutaciones puntuales Reorganizaciones: deleciones / duplicaciones Disminucin n copias DNAmit

1. INTRODUCCIN
Naturaleza mutacin

Severidad enfermedad

Grado heteroplasmia

Requerimiento energtico
Capacidad de compensacin DNAmit polimrfico

Dificultad de correlacin mutacin / enfermedad

Disociacin genotipo / fenotipo

mutaciones / fenotipo mutacin / fenotipo Factores epigenticos

2. MUTACIONES PUNTUALES
Neuropata ptica de Leber (LHON)
Theodor Leber (1840-1917)

Caractersticas clnicas:
Atrofia del nervio ptico

- prdida de visin - inflamacin nervio ptico (papilodema) - teleangiectasia

Progresin: 4 meses
De un ojo a otro: 2 meses Varones 18-35 aos prdida visin 8090% Ceguera varones 8-32% mujeres 3% por LHON Casos de Homoplasmia y Heteroplasmia

2. MUTACIONES PUNTUALES
Prevalencia en hombres Factores epigenticos Trastornos asociados
Disease Dystonia Mild Peripheral Retinitis Pigmentosum Olivopontocerebellar Atrophy and Macular Degeneration Lethal Infantile Leigh's Syndrome Basal Ganglial Lesions Severe Childhood and Young Adult Myopathy Lethal Childhood Cardiomyopathy Mitochondrial Myopathy MTTL1*MM3302G MTTL1*MMC3303T MTTP*MM15990A MTATP6*NARP8993G or C

Influencia gen nuclear (DXS7) Alcohol y Tabaco

- en conduccin cardaca - ataxia cerevelar - neuropata perifrica - demencia leve

Mutation MTND6*LDYT14459A

2. MUTACIONES PUNTUALES
Sndrome de Leigh de herencia materna
Trastorno neurodegenerativo En 1er ao de vida multisistmico Diagnstico Lesiones necrticas cerebrales

T 8.993 G
4-5 mes Ataque (67%)

Subunidad 6 ATPasa (CompV) Retinitis pigmentosa o atrofia ptica (33%) 4 ao Ataxia (90%)

T 8.993 C T 9.176 C

Comienzo tardo Severidad en funcin del grado de heteroplasmia A 8.344 G tRNA Lys, Trp, Val, Leu, Ser

Subunidad 6 ATPasa (CompV)

2. MUTACIONES PUNTUALES
Otras enfermedades asociadas
Sndrome de neuropata, ataxia y retinopata pigmentaria (NARP) Sndrome de epilepsia mioclnica con fibras de ojos-rasgados (MERRF) Sndrome de encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y episodios de accidentes cerebrovasculares (MELAS)

Diabetes de herencia materna con sordera

3. REORGANIZACIONES
Duplicaciones

Deleciones: - nicas. - Mltiples. Espordicas / Heredables

Heredables / Espordicas

3. REORGANIZACIONES
Deleciones nicas
Gran tamao

Caracterstica s:

50% mutacin comn

Herencia materna: Sndrome de Diabetes Mellitus asociada a sordera. Espordicas: SKS, SP, PEO espordica. Nueva mutacin cigoto.

Oocitos con mutacin no funcionales

3. REORGANIZACIONES
SNDROMES DE OFTALMOPLEJA EXTERNA PROGRESIVA (PEO)
Oftamoplegia externa progresiva espordica

- Ausencia de historia familiar. - Enfermedad benigna, evolucin lenta pero progresiva. - Adolescentes y adultos jvenes.

- Caractersticas clnicas: - Oftalmopleja - Ptosis palpebral bilateral.

- Miopata

3. REORGANIZACIONES
Oftamoplegia externa progresiva espordica

- Biopsia muscular

Citopata mitocondrial COX (-)

FRR

3. REORGANIZACIONES
Sndrome de Kearns-Sayre

Caractersticas clnicas:

Antes de 20 aos.
PEO. Retinopatia pigmentaria. Bloqueo cardaco Sntomas acompaantes: Ataxia Hiperproteinorraquia

3. REORGANIZACIONES
Sndrome de Kearns-Sayre

Muerte en 3 4 dcada de vida. Biopsia muscular: FRR y COX (+)/ (-)

Mutaciones:
- Deleciones. - Duplicaciones.

- Dimeros de
deleciones.

3. REORGANIZACIONES
Sndrome de Pearson

Afecta a la hematopoyesis y funcin pancretica exocrina.

Caractersticas clnicas: - Anemia Sideroblstica.

- Vacuolizacin precursores mdula sea.

Anemia macroctica, trombocitopenia y neutropenia.

3. REORGANIZACIONES
Sndrome de Pearson

Afecta a los primeros aos de vida.

Muerte antes de 3 aos

Si sobrevive SKS

- Deleciones.

Mutaciones:

- Duplicaciones. - Dimeros de deleciones.

4. DIAGNSTICO Sntomas y signos:

Convulsiones, miopata, cardiopata, retinopata, sordera, vmitos y deshidratacin, retraso desarrollo, intolerancia ayuno, cambios estado mental, pequea estatura, reflujo.

Historia familiar:
Talla baja, convulsiones, migraa, sordera precoz.

Diagnsticos alternativos

4. DIAGNSTICO
SOSPECHA CITOPATIA MITOCONDRIAL

- Sangre: CPK, lactato, piruvato, glucosa, aas. - Orina: cidos grasos. - LCR: Protenas, lactato, piruvato.

- RM/ECG/ECC/SPECT/PET.
- EEG/EMG/VCN.

Sndrome especfico

4. DIAGNSTICO
NO
S

BIOPSIA MUSCULAR

(-)

ADN mt SANGRE
RRF: gomori, SDH

Determinaci n de complejos Estudio gentico molecular

Histoqumic a y ME

COX

ME

ENFERMEDADES GENETICAS DE CELULAS SOMATICAS

CONCEPTO
Una enfermedad o trastorno gentico es una condicin patolgica causada por una alteracin del genoma. Esta puede ser hereditaria o no, si el gen alterado est presente en las gameto (vulos y espermatozoides) ser hereditaria (pasar de generacin en generacin), por el contrario si slo afecta a las clulas somticas, no ser heredada

CAUSAS
Hay varias causas posibles: Mutacin, como por ejemplo muchos cnceres. Duplicacin de cromosomas, como en el sndrome de Down, o Duplicacin repetida de una parte del cromosoma, como en el sndrome de cromosoma X frgil.

CONSIDERACIONES
Uno de los mayores problemas es encontrar cmo los genes contribuyen en el complejo patrn de la herencia de una enfermedad, como ejemplo el caso de la diabetes, asma, cncer y enfermedades mentales. En todos estos casos, ningn gen tiene el potencial para determinar si una persona padecer o no la enfermedad.

CONSIDERACIONES Poco a poco se van conociendo algunas enfermedades cuya causa es la alteracin o mutacin) de todo o alguna regin de un gen. Estas enfermedades afectan generalmente a todas las clulas del cuerpo.

TERAPIAS
El concepto de terapia gnica resulta de la observacin de que ciertas enfermedades, resultan de daos genticos especficos.

Las patologas causadas por defectos monogenticos podran ser curadas mediante la insercin y expresin de una copia normal del gen daado. La terapia gnica persigue modificar el genoma de las clulas somticas transfiriendo copias normales de genes para que produzcan cantidades adecuadas del producto gnico normal, cuya accin corregira la enfermedad gentica.

REQUISITOS Y CRITERIOS PARA REALIZAR ESTUDIOS

Para utilizar como alternativa teraputica la terapia gnica se requiere cumplir una serie de requisitos que justifiquen estos medios: a) La patologa no debe tener actualmente un tratamiento efectivo para su cura. b) Se debe conocer en lo posible los detalles del efecto involucrado a nivel molecular. c) Se debe tener un sustento cientfico slido que justifique la intervencin a nivel molecular.

NORMAS PARA RECIBIR TERAPIA GNICA

a) El gen debe estar aislado y debe estar disponible para la transferencia, normalmente por clonacin. b) Debe haber un medio efectivo para la transferencia del gen. c) El tejido diana debe ser accesible para la transferencia gentica. d) No debe haber ninguna forma de terapia efectiva disponible, y la terapia no debe daar al paciente.

ESTRATEGIAS IN VIVO
El tratamiento est basado en la administracin sistemtica de la construccin gnica de inters. Aunque el ADN puede ser administrado de forma directa lo habitual es recurrir a la ayuda de algn vector que facilite el proceso de transferencia del gen y permita la entrada y localizacin intracelular del mismo, de tal forma que ste resulte en un gen funcionante.

REPARACIN GENTICA MEDIANTE OLIGONUCLETIDOS

Es una estrategia destinada a reparar genes cuya alteracin es originada por una mutacin puntual conocida y el objetivo es activar selectivamente los mecanismos celulares de reparacin del ADN, el lugar de la mutacin.

Algunas enfermedades genticas

Alteracin
Sndrome de Angelman Daltonismo Sndrome de Down Sndrome de Edwards Espina bfida Fenilcetonuria Fibrosis qustica Hemofilia

Mutacin
DCP P C C P P P P

Cromosoma
15 X 21 18 1 7 X

Cariotipo

APLICACIN EN CLULAS SOMTICAS

Consiste en la introduccin de genes normales en clulas somticas humanas para tratar un trastorno especfico. Las clulas del paciente pueden extraerse y manipularse fuera del cuerpo o las clulas pueden tratarse mientras permanecen en el cuerpo.