PSICO NEURO INMUNO ENDOCRINOLOGIA

de las ADICCIONES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO PABLO BERETTA

INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar

PRIMERA CONCEPTUALIZACION de PNE

Experiencias Personales

SISTEMA LIMBICO
Hipocampo (memoria propia y gentica) Amgdala (autopreservacin, vivencia familiaridad) Ncleo septal (ansiedad, preservacin especie) Comisura anterior (conexin lmbica) Ganglios basales lmbicos (estabilidad conductual)
ipbi, 98

Relaciones Interpersonales

SISTEMA PARALIMBICO
Corteza TBLP (Procesamiento sensorial) Corteza Orbital (Conducta gregaria - Moral) Corteza Prefrontal (Cognicin) Corteza Asociativa (Valoracin sensorial) Cerebelo (Integracin - Adaptabilidad)
ipbi, 98

Interrelacin Ambiental

SISTEMA PINEAL
Retina Hipotlamo (ncleo supraquiasmtico) Glndula Pineal
ipbi ,98

SISTEMA LIMBICO

Hipocampo Amgdala

deterioro por consumo crnico o depresin pre o pos stress bsqueda sensaciones riesgosas (recreacin, adiccin) automedicacin (ansiedad) refuerzos placenteros DA-CRH

Septum N. Accumbens

SISTEMA PARALIMBICO
Cx Orbitaria
Prefrontal Cerebelo
falla de freno social
falla de conciencia del otro alteracin cognicin de riesgo alteracin equilibrio conductual y motor

Cx Asociativa

prdida valoracin de objeto

bsqueda de alteracin perceptual y cinestesias

SISTEMA PINEAL
Retina
alteracin de ritmos circadianos por hbito sincronizacin. Independencia de Zeitgebers

Supraquiasmtico alteracin endgena de la Pineal

secrecin alterada de indoles metilados (melatonina, GIF)

SENTIDOS PRIMARIOS
Sistema Lmbico

SENSACIONES

VALORIZACION Y JERARQUIZACION
Sistema Paralmbico y Cortezas Asociativas

SENTIMIENTOS

RESPUESTA CONDUCTUAL AL ESTIMULO

SENSATEZ

Bsqueda de sensaciones anulando sentimientos e impidiendo conductas sensatas

ADICCION:

NEUROANATOMIA DE LA ADICCION

SUSTANCIAS TOXICAS y NT
Sustancia txica Opioide Alcohol Benzodiazepina Nicotina Acido Lisrgico Cocana Anfetamina Extasis Alcohol Cannabis Neurotransmisor Endorfinas GABA-NMDA GABA Dopamina-acetilcolina 5-HT Dopamina Dopamina 5-HT-Dopamina Glutamato-GABA 5-HT-endocanabinoides

SISTEMA NEURO

ALIMENTO RECEPTORES

SUSTANCIAS PLAC
SEXO SUSTANCIAS TOXICAS

DA LIMBICOS Y PARALIMBICOS

VINCULOS SOCIALES
REFORZADORES PROCESAMIENTO

COCAINA Y DOPAMINA
Estudios neuroqumicos, neuroanatmicos y farmacolgicos identifican las regiones cerebrales ricas en dopamina Incluyen la amgdala basolateral, el ncleo accumbens y la corteza prefrontal Son sitios donde se lleva a cabo la mediacin entre los estmulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del consumo de cocana.

ALCOHOL y OPIODES
Estimulacin de receptores opioides est involucrada en las respuestas a los estmulos asociados al etanol. Antagonistas opiceos inhiben la autoadministracin de etanol en animales Vas opioideas participan en la mediacin de la conducta de bsqueda de etanol. Naltrexona es un coadyuvante farmacolgico efectivo en reducir la ansiedad por beber y las recadas en alcohlicos humanos. Naltrexona disminuye la capacidad de las condiciones ambientales para potencialmente desencadenar el consumo

DOPAMINA y OPIODES
Modulan las conductas emocionales y la actividad locomotriz. Significativas concentraciones de opioides y sus receptores en regiones cerebrales de neuronas DA Activacion de receptores mu y delta producen incremento en liberacin de DA (euforizante)

Activacin de receptores kappa producen disminucin en liberacin de DA (disforizante)

Quiones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

EXPOSICIN A COCAINA

Areas multifocales de hipoperfusin de distribucin desorganizada y de predominio en lbulos frontales y temporales. Esto explica las alteraciones conductuales y cognitivas que se observan

EJES PNIE
Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso Adrenal Tiroideo Prolactnico Somatotrfico Gonadal Adiposo
Eje crtico-lmbico-hipotlamo-inmune

EJE ADRENAL
HIPOTALAMO GABA
CRF

HIPOFISIS
ACTH

ADRENAL

ANFETAMINAS

CORTISOL

BENZODIACEPINAS disminuyen respta. de cortisol a hipoglucemia

EJE ADRENAL
Nicotina y estimulacin del eje adrenal
NO FUMADOR
(DOS CIGARRILLOS)

+++ +

FUMADOR

EJE TIROIDEO Psicoestimulantes

NA estimula produccin de TRH, aumentando TSH y hormonas tiroideas
Intoxicacin cocanica similar a Sd hipertiroide Abstinencia a cocana similar a Sd hipotiroideo Respuesta de la TSH a la TRH bloqueada en adictos a cocana

EJE TIROIDEO Benzodiacepinas Hipotlamo

TRH GABA

Hipfisis
TSH

Tiroides
Diazepam T4L

EJE PROLACTINICO
GABA
Inhibe sntesis de PRL en Hipfisis Inhibe liberacin de DA en Hipotlamo

ANFETAMINAS Y COCAINA
Por aumento de 5HT aumenta la PRL Por aumento de la DA disminuye la PRL

Mecanismo dual dependiente de momento adictivo

EJE SOMATOTROFICO

NORADRENALINA

DOPAMINA
SEROTONINA ALCOHOL NICOTINA

GH

GH

EJE SOMATOTROFICO Estimulantes

En uso agudo NA, 5HT y DA

GH En uso crnico
supresin de sueo

GH

EJE SOMATOTROFICO Sedativos

DIAZEPAM liberacin de GH en 50% poblacin
+ liberacin de DA liberacin de DA GH GH

Bajas dosis ago GABA Altas dosis ago GABA

EJE SOMATOTROFICO Drogas legales

glucemia
Nicotina sensibilidad a insulina GH

Alcohol

IGF1 LH

Alcohol blocks the ability of IGF-1 to induce the release of LH in prepubertal female rats

Rats were administered either a single dose of alcohol or a corresponding amount of alcohol-free salt solution (i.e., saline) immediately following determination of their baseline LH levels. Blood was sampled again after 90 minutes, before IGF-1 was injected directly into the brain in the region of the hypothalamus of each rat. Levels of LH decreased in the alcohol-fed rats and failed to increase in response to IGF-1 injection, potentially suppressing LH-induced ovulation. Source: Dees, W.L., et al. Alcohols effects on female puberty: The role of insulin-like growth factor 1. Alcohol Health & Research World 22(3):165169, 1998.

EJE GONADAL
Cocana ginecomastia (por PRL ?) disminuye vitalidad espermatozoides aumenta la LH ginecomastia por antagonismo receptor andrognico
disminuye la LH

Marihuana
Alcohol

hepatopata

EJE GONADAL. Alcohol

Ciclos irregulares Amenorrea Anovulacin Infertilidad Menopausia temprana

ALCOHOL

desnutrici n

EJE GONADAL Alcohol

Alcohol aumenta actividad opiode en cerebro de rata adulta Froehlich 1993

Podria representar uno de los mecanismos por los cuales se retarda la pubertad, medida por la capacidad de apertura vaginal en estro y en presencia del macho . Con naltrexona se evita este fenomeno en ratas a las cuales se les administro alcohol (Emanuele et al. 2002).

EJE GONADAL Alcohol

Consumo de alcohol da al inicion elevacin temporaria de E (ratas y humanos)
Emanuele 2001,Mello 1993.

Efectos de alcohol en ciclacin son complejos pudiendo ser estimulantes o inhibitorios

Tang et al. 1982

Con consumo crnico hay aumento de testosterona, lo cual puede aumentar el deseo sexual pero disminuir la performance y la fertilidad
Sarkola et al. 2001

EJE GONADAL Alcohol

En posmenopausia la exposicin aguda a alcohol no da cambios significativos
Pero da aumento temporario de estradiol en mujeres con TRH Alcohol parece inhibir la conversion de estradiol a estrona por tejido graso
Purohit 2000

EJE GONADAL y NICOTINA

Fumadores < 10 cigarrillos b-endorfina

Con inhibicin temporaria del eje gonadal

Jean Nicot, introdujo el tabaco en francia en 1560.

ADICCION Y GENERO

GENERO y COCAINA
Cocana mayor vasoconstriccin en hombres que en mujeres en fase folicular bajas dosis LH slo en hombres altas dosis LH en ambos
mujeres tienen menos defectos de perfusin cerebral que hombres

SPECT

El estradiol sera un protector del vasoespasmo cerebral por cocana

GENERO y COCAINA
Efectos subjetivos de cocana y de anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrgenos. (E2 aumentan DA) PG parece tener un poco efecto directo en las conductas inducidas por la cocana El estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo de cocana puede influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. El estadio del ciclo menstrual puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adiccin
Quiones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

GENERO y COCAINA
En mujer adicta que usa anticonceptivos hormonales. las interacciones pueden afectar no slo el tratamiento anticonceptivo, sino tambin las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la cocana.

Necesitan ingerir mayores dosis para aumentar los efectos subjetivos por ser sta metabolizada de manera diferencial. La interaccin entre las hormonas gonadales y la cocana puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clnicas.

Quiones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

CONVERGENCIA DE MECANISMOS DE ACCION

ALCOHOL
RECEPTORES GABA Y NMDA HIPOCAMPO (cognicin) CEREBELO (ataxia)

COCAINA
TRANSPORTADORES MONOAMINAS CORAZON (taquicardia) CORTEZA (paranoia)

SISTEMA MESOLIMBICO (DOPAMINERGICO)

TRONCO CEREBRAL (inhibicin autonmica)

RECEPTORES OPIOIDES

MEDULA ESPINAL (antinociocepcin)

MORFINA

PSICONEUROINMUNOLOGIA DEL CONSUMO Y LA ABSTINENCIA TEMPRANAS

TOXICOS, FETOS Y RECIEN NACIDOS

ALCOHOL Efectos perinatales

Nutricionales Socioeconmicos Suceptibilidad gentica (polimorfismos de alcohol deshidrogenasa y aldehido deshidrogenasa) Inhibicin de sntesis del cido retinoico Alteracin de accin del IGF Hipoxia Produccin de radicales libres Inhibicin de adhesin celular mediado por gen L1 Liberacin de L-glutamato

SINDROME FETAL ALCOHOLICO

COCANA Mecanismos de intoxicacin

Indirecta (materna): hipoxemia por accin de catecolaminas en vasculatura placentaria

Directa (fetal) perifrica: por accin de catecolaminas en vasculatura fetal

Directa (fetal) central: por accin directa de la cocana en cerebro fetal afectando su madurez

COCANA
Puede haber partos distcicos por vasoespasmo placentario
No se observan alteraciones fenotpicas en nios de madres que abusan de la cocana Sin embargo estos nios pierden habilidades sociales.

PSICONEUROINMUNOLOGIA DE LA PERPETUACION

LA PUERTA GIRATORIA DE LOS REFORZADORES REFORZADOS

STRESS Y ADICCION

STRESS

GLUCOCORTICOIDES

DOPAMINA

MAYOR CONSUMO

DOPAMINA Y GLUCOCORTICOIDES
El sistema mesocorticolmbico est implicado en la produccin de los mecanismos cognoscitivos y anticipatorios que inhiben los circuitos NE del stress, en la euforia y/o disforia observada durante ese perodo y en el afrontamiento al mismo La subdivisin mesocorticolmbica del sistema DA posee conexiones recprocas, indirectas con los centros reguladores de la respuesta endocrina y autnoma del stress.

La corteza prefrontal est inervada, entre otros, por axones NA del locus coeruleus y por proyecciones del PVN que utilizan CRH como NT

DOPAMINA Y GLUCOCORTICOIDES
El sistema mesocorticolmbico se activa por la presencia de NA, CRH y glucocorticoides.
Por otro lado, la activacin de D1 y D2 estimula al CHHPA y propicia la secrecin de corticosterona, lo que a su vez contribuye al incremento en la transmisin DA

Se establece un sistema de retroalimentacin positiva, especialmente cuando la regin mesocorticolmbica est sobre estimulada por la accin de drogas psicoactivas.

REFORZADORES REFORZADOS

STRESS Y ADICCION Nuevos rumbos

Consumo siempre se relaciona con el eje HPA
Crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del CRH en el ncleo central de la amgdala desempeara un papel preponderante en la regulacin de la conducta adictiva asociada al estrs Niveles de CRH se encuentran sensiblemente elevados en el ncleo central de la amgdala durante la abstinencia de cocana y de etanol, y en tratamiento crnico con antagonistas morfnicos y cannabinoides.

 Antagonistas CRH inyectados en ncleo central de la amgdala atenan manifestaciones comportamentales aversivas y ansigenas de la abstinencia de alcohol y opiceos.

La exposicin continua a cocana no produce per se una elevacin persistente de los niveles de CRH amgdalino, pero la abstinencia prolongada si induce cambios en la sntesis de CRH en la amgdala
Ratas dependientes de etanol con 6 semanas de abstinencia tienen sensibilidad ansiogenica a efectos stresantes suaves, que puede ser revertido contratamiento previo con antagonistas de receptores centrales de CRH
Quiones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

CIRCUITOS AMIGDALINOS

Procesamiento de Respuesta al Stress

STRESS Y ADICCION
Futuros rumbos

Ser importante determinar en estudios futuros de qu manera estos cambios en la reactividad al stress se traducen en una mayor susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por otro stress ms temprano, ms primario o emocionalmente ms significativo

PREVENCION TEMPRANA

LA BUSQUEDA DE RIESGOS ES HAMBRE POR DOPAMINA LA ADICCION ES UNA SACIEDAD SOLO TEMPORARIA

MUCHAS GRACIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

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