TOLERANCIA y AUTOINMUNIDAD

Dr. Sergio Alvizuri Pastor Facultad de Medicina Humana Universidad Ricardo Palma

Generalidades
El sistema inmune ha desarrollado un conjunto de puntos de control y balances que le permiten diferenciar las seales de peligro de las que no lo son, permitindole responder frente a los antgenos extraos y no a los propios. Los sistemas innato y adaptativo han evolucionado para poder hacer esta distincin.

Seleccin Negativa

Generalidades
Autotolerancia
Se define como el estado de falta de respuesta frente a un antgeno propio. Ocurre cuando el reconocimiento de un antgeno propio por parte de un linfocito auto-reactivo generan seales que fallan en la activacin celular

Tolerancia Central
Es la que se produce durante la maduracin del linfocito (rganos linfoides centrales o primarios)

Tolerancia Perifrica
Es la que se produce cuando el linfocito ya es maduro (rganos linfoides perifricos o secundarios)

Tolerancia Central
Mecanismos de tolerancia central
Anergia clonal Edicin del receptor Delecin clonal
Gen AIRE

Ignorancia clonal

Tolerancia Central
Anergia
Se define como la inactivacin funcional del linfocito dando como resultado la falta de respuesta frente al contacto con antgenos propios.
Las clulas B anrgicas no pueden activarse para proliferar y volverse clulas productoras de anticuerpos Las clulas T anrgicas no pueden ser activadas para proliferar y secretar citoquinas

En los rganos centrales la anergia se presenta sobre todo cuando el contacto es con antgenos solubles, los que tienen menor capacidad para generar seales fuertes.

Tolerancia Central
Edicin del Receptor
Es el principal mecanismo de tolerancia central del linfocito B. El proceso permite que el receptor en formacin pueda alterar o editar su especificidad antignica. Este mecanismo ha evolucionado para evitar autorreactividad

Tolerancia Central
Delecin Clonal
Es el mecanismo por el que las clulas B y T autorreactivas son eliminadas por apoptosis. Linfocitos B, el encuentro con el antgeno propio fijo en las membranas induce contactos cruzados extensos del BCR y la generacin de seales potentes, induciendo apoptosis. Linfocito T, es el mecanismo dominante a nivel central, las clulas que se unen con alta afinidad a los antgenos propios unidos a molculas HLA son eliminadas rpidamente.
Gen AIRE

Gen AIRE
Las clulas tmicas epiteliales medulares (mTECs) pueden expresar antgenos que se encuentran en determinados rganos, diferentes del timo. La expresin de muchas de estas protenas depende de un solo gen denominado Regulador de Autoinmunidad (AIRE)

Tolerancia Central
Ignorancia Clonal
Se refiere a los linfocitos autorreactivos que han escapado a los mecanismos de tolerancia debido a su baja afinidad por el antgeno propio o, porque este se encuentra en muy poca cantidad (epitope criptognica). Las clulas autorreactivas pasan a la circulacin y pueden activarse bajo ciertas condiciones: (1) si la concentracin de antgeno se incrementa por muerte celular excesiva o (2) cuando se liberan seales de co-estimulacin potentes, durante las infecciones.

Tolerancia Perifrica
Ocasionalmente linfocitos T y B autorreactivos escapan a la seleccin negativa y pasan a los tejidos perifricos. La tolerancia perifrica ha evolucionado como una red de seguridad que permite detectar las clulas T y B que evaden los mecanismos de control en los rganos linfoides centrales. Mecanismos
Anergia de linfocitos T Apoptosis por Fas-FasL Inmunoprivilegio

Tolerancia Perifrica
Anergia de Linfocitos B
Los linfocitos B, dependientes del linfocito T requieren de dos seales para activarse: (1) la del antgeno y (2) de las molculas CD40 CD40L. La ausencia de colaboracin del LT provoca la anergia de las clulas B, por ausencia de la segunda seal.
Los LB anrgicos no pueden ingresar a los folculos de los ganglios ni del bazo y son relegados al borde del folculo de las clulas B (exclusin folicular), donde mueren por falta de factores de estimulacin.

Tolerancia Perifrica
Anergia de Linfocitos T
Se cree que es el principal mecanismo de control del LT en la periferie El LT virgen para activarse requiere de dos seales, del complejo antgeno/HLA y TCR y del par de co-estimulacin (B7 CD28). Si se genera la primera seal en ausencia de la segunda el mRNA de la IL-2 se degrada con rapidez y el linfocito entra en anergia Para que las CPA expresen molculas de co-estimulacin primero deben activarse, porque las molculas B7 no se expresan de forma constitutiva.

Tolerancia Perifrica
Interacciones Fas FasL
Tiene un papel importante para la remocin de los linfocitos autorreactivos maduros Los linfocitos activados expresan la molcula Fas sobre su membrana que se activa al unirse al Fas-L Las personas que tiene mutaciones del gen Fas son portadoras de un trastorno autoinmune llamado Sindrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS).

Tolerancia Perifrica
Clulas T Reguladoras/Supresoras
Son linfocitos T CD4+, se generan en el timo y expresan el CD25. Adems expresan el factor de transcripcin FOXP3 que induce a los linfocitos T a adquirir actividad inmunosupresora en los tejidos perifricos. Los Treg constituyen aproximadamente el 10% de los LTCD4+ perifricos.

Tolerancia Perifrica
Inmunoprivilegio
Son sitios del organismo donde no se desarrollan respuestas inmunes a patgenos, clulas tumorales o tejidos transplantados no compatibles. Incluyen a los ojos, testculos, cerebro, ovarios y placenta. Se cree que el inmunoprivilegio se debe a la falta de drenaje linftico y a la presencia de una barrera sangunea, ambos impiden factores que las clulas autorreactivas puedan tener contacto con los antgenos.

Autoinmunidad
Cuando los mecanismos de control de los linfocitos autorreactivos fallan estos pueden activarse y generar procesos autoinmunes. Los procesos autoinmunes generalmente son provocados por la conjuncin de una serie de alteraciones genticas y factores ambientales.

Autoinmunidad
Los trastornos autoinmunes afectan a ms del 5% de la poblacin mundial. Las enfermedades autoinmunes son aquellas en las que las respuestas contra antgenos especficos propios colaboran con el dao tisular que se presenta en la enfermedad Las enfermedades pueden ser rgano especficas (un antgeno) o sistmicas (antgenos mltiples)

Etapas de los procesos autoinmunes

El desarrollo de las enfermedades autoinmunes se puede analizar en cuatro etapas
Fase de susceptibilidad Fase de inicio antes de la aparicin del cuadro clnico Fase de propagacin, corresponde a la aparicin de la enfermedad clnica, caracterizada por la diseminacin de respuestas inmunes especficas Fase de regulacin o resolucin, en muchos casos se activan vas reguladoras que pueden conducir a una resolucin permanente

Fase de Susceptibilidad
Induccin incompleta de tolerancia en el timo, por ejemplo defectos de expresin del gen AIRE en la mdula tmica. Los antgenos de tejidos perifricos que se expresan en el timo son la principal barrera para prevenir los procesos autoinmunes Remocin incompleta de las clulas apoptsicas, los tejidos perifricos proporcionan antgenos para los cuales es sistema inmune debe ser tolerante. La fagocitosis de cuerpos apoptsicos se acompaa de secrecin de interleuquinas antiinflamatorias (IL-10, TGFb). En modelos experimentales se ha observado que defectos de C1q se asociara con deficiancias de remcin de clulas en apoptosis (SLE)

Predisposicin Gentica
Haplotipo del CPH (HLA)
AR, secuencias de HLA DRb comunes en DR1 y DR4, se encuentran en protenas de choque trmico de diferentes bacterias y del EBV (gp110) En la presentacin de antgenos los HLA-DR presentan HSP bacterianas, dnaK anlogas a la hsp73 humana.

Asociacin HLA - Enfermedad

Enfermedad Espondilitis Anquilosante Tiroiditis Subaguda Psoriasis vulgar Enfermedad de Graves Miastenia Gravis Enfermedad de Addison Artritis Reumatoide Artritis Idioptica Juvenil Enfermedad Celiaca HLA B27 B35 Cw6 DR3 DR3 DR3 DR4 (algunos) DR8 DQ2 (+DQ8) Riesgo Rel >150 14 7 4 2 5 9 8 30

Narcolepsia
Esclerosis Mltiple Diabetes Tipo I

DQ6(02)
DQ6(02) DQ8(+)

>40
12 14

Fase de Susceptibilidad
Produccin defectuosa de Linfocitos T reguladores (Treg), los defectos del gen FOXP3 impiden la transcripcin de factores para la generacin de linfocitos que regulan la activacin y diferenciacin de los linfocitos T efectores Umbrales de seal y susceptibilidad, los defectos de las seales de estimulacin e inhibicin (defectos del CTLA-4, PTPN22), llevan a prdida del balance estimulacin/inhibicin que favoreciendo la activacin del linfocito T.

Fase de Inicio
El inicio de una respuesta adaptativa requiere presentar al linfocito T molculas cuyas estructuras no son toleradas por el husped, y en concentraciones que generen seales por encima del umbral de activacin.

Teora de la Inmunodominancia
Cuando un antgeno tiene varias determinantes para ser presentadas, algunas se presentan con ms eficiencia (determinantes dominantes) Aquellas determinantes que no logran ser mostradas en cantidad significativa se denominan crpticas El procesamiento antignico en todas las clulas sigue un mismo patrn, dando como resultado la presentacin constante de un grupo de determinantes Los antgenos procesados de forma estndar son tolerados completamente la clulas autorreactivas son eliminadas

Modificacin antignica
Los cambios de la estructura del autoantgeno puede ser relevante en diferentes estados:
Por la presencia de interacciones de alta afinidad con ligandos o anticuerpos Por modificacin de la estructura del autoantgeno Por modificaciones durante el procesamiento antignico (fosforilacin, degradacin proteoltica, citrulinacin etc). Los autoanticuerpos solamente reconocen las estructuras modificadas. Por la aparicin de eventos proteolticos nuevos, que normalmente no se presentan en la CPA, y que se producen por muerte celular, dao o inflamacin Por la aparicin de nuevas formas de autoantgenos, debido a mutaciones, truncamientos o uniones moleculares nuevas

Mimetismo molecular
El mecanismo de mimetismo molecular tiene importancia cuando se tiene claro el antecedente infeccioso La similitud del antgeno extrao puede provocar una respuesta cruzada de anticuerpos contra molculas propias (mimetismo molecular). Este tipo de respuesta tiende a ser autolimitada, y puede volver a presentarse con la re-exposicin al antgeno.

Mimetismo molecular

Mimetismo molecular
Para que la respuesta autoinmune se mantenga es necesario:
Quebrar la tolerancia de los LT a los antgenos propios Que se establezca un mecanismo que mantenga la respuesta contra antgenos propios.

Fase de propagacin
Amplificacin
Una de las caractersticas de los procesos autoinmunes es la tendencia a la amplificacin progresiva, acompaada de dao tisular. La amplificacin hace difcil la resolucin espontnea. La amplificacin se caracteriza por un ciclo que depende del substrato (antgeno)
La expresin del antgeno, y sus propiedades adyuvantes inducen la respuesta inmune La respuesta inmune induce mayor expresin antignica y dao tisular, lo que genera ms respuesta inmune

Obtencin de propiedades adyuvantes

Existen decenas de miles de antgenos que pueden ser blanco del sistema inmune, sin embargo el nmero de antgenos contra los que se generan respuestas especficas que tienen importancia clnica no pasan de algunos cientos. La eleccin de la molcula blanco de la respuesta por autoanticuerpos es consecuencia de sus propiedades proinflamatorias Cuando se marcan nucleoprotenas (que contienen DNA o RNA) estas adquieren la propiedad de unirse a receptores tipo Toll que pueden activar CPA adquiriendo capacidad para activar a los linfocitos contra antgenos propios.

Incremento de la expresin antignica

Existe una fuerte asociacin entre la expresin del autoantgeno con la aparicin del dao en el tejido. El aumento de expresin de los antgenos en la etapa de propagacin de la enfermedad, adems la expresin antignica en la etapa de reparacin pueden proveer fuentes adicionales que sostendran y amplificaran el dao tisular.