LES HEMOGLOBINES

Dr NDA

Objectifs
Maitriser la structure de lhmoglobine Citer les diffrentes hmoglobines normales et anormales les plus frquentes Maitriser les voies mtaboliques de lhmoglobine

PLAN
Gnralits Structure des hmoglobines Mtabolisme de lhme Mtabolisme de la globine Exploration de lhme Exploration de la globine Pathologie de lhmoglobine

Gnralits
L'hmoglobine est une grosse molcule protique de 64000 daltons La principale fonction est le transport du dioxygne dans l'organisme humain et chez les autres vertbrs. L'hmoglobine se trouve essentiellement l'intrieur des globules rouges du sang ce qui leur confre leur couleur rouge. Le nom d'hmoglobine provient de deux mots : hme et globine. On la symbolise par Hb . Une molcule d'hme est constitue d'un ion fer complex par une porphyrine.

Gnralits
L'hmoglobine fournit 33% du poids des globules rouges. Chez l'homme, le taux normal d'hmoglobine est de 14 16 g/dl de sang. La quantit d'hmoglobine prsente dans la totalit du sang circulant d'un homme de 70 kg est estime 750 g. La capacit de transport d'un dcilitre de sang est d'environ 20 ml d'oxygne. Ce mme volume de plasma ne peut transporter sous forme dissoute que 0,5 ml d'oxygne.

Gnralits
Sur l'hme se fixe, transitoirement, soit un atome d'oxygne, pour former l'oxyhmoglobine HbO2.

L'oxygne est libr par simple dissociation de la molcule d'oxyhmoglobine ;

soit une molcule de dioxyde de carbone venant de la respiration cellulaire pour le transporter vers les poumons sous forme de carbohmoglobine.

Saturation de lhmoglobine O2

Gnralits
La carboxyhmoglobine, forme par association d'hmoglobine et de monoxyde de carbone, est plus stable, ce qui explique sa toxicit. Le 2,3 diphosphoglycrate joue un rle rgulateur fondamental dans le transport de l'oxygne. Il se lie l'hmoglobine dsoxygne En stabilisant cette conformation il facilite la libration d'oxygne dans les tissus.

Structure des hmoglobines

L'hmoglobine humaine est constitue de: quatre sous-units identiques deux deux les globines et de quatre molcules d'hme (protoporphyrine III).

Structure de lhmoglobine

Structure de lhmoglobine

Structure de la globine
La globine comprend:
deux paires de chaines polypeptidiques (lhmoglobine principale de ladulte (HbA), a:
deux chaines deux chaines

chaque polypeptide est li une molcule dhme.

Structure de lhme
Lhme correspond un ttrapyrole cyclique, la protoporphyrine Ix, li un atome de fer ferreux(Fe2+) auquel se fixe loxygne, de faon rversible, lors du transport.

Structure de lhme

 tapes de raction :
Hb + O2 HbO2 HbO2 + O2 Hb(O2)2 Hb(O2)2 + O2 Hb(O2)3 Hb(O2)3 + O2 Hb(O2)4

Rsum de la raction :
Hb + 4O2 Hb(O2)4

 En pratique, on n'observe pas ceci : Hb + 4O2 Hb(O2)4 En effet, dans les conditions physiologiques, deux sous-units sont toujours oxygnes par molcule d'hmoglobine. On peut donc crire :
Hb(O2)2 + 2O2 Hb(O2)4

Diffrents types dhmoglobine

On connait plusieurs variants gntiques de lhmoglobine: 200. Certains variants nont pas dincidence clinique. Mais dautres comme lhmoglobine S, responsable de la drpanocytose peuvent provoquer des maladies graves. Lhmoglobine peut subir des modifications chimiques dans le sang.

Diffrents types dhmoglobine

Chez l'homme plusieurs hmoglobines se succdent au cours de la vie. A toute priode de la vie, il existe plusieurs types d'hmoglobines simultanment. Les types de chanes prsentes lors de la vie embryonnaire sont : la chane zeta (la premire apparatre) ; la chane alpha ; la chane epsilon (spcifique la vie embryonnaire); la chane gamma, majoritaire chez le foetus.

 Les gnes des chanes alpha sont situs sur le chromosome 16 (trois gnes fonctionnels) Les gnes des chanes bta sur le chromosome 11 (cinq gnes fonctionnels) :
un gne embryonnaire epsilon, deux gnes foetaux gamma) et deux gnes adultes bta et delta).

Diffrents types dhmoglobine

Six mois aprs la naissance le profil hmoglobinique de l'adulte est atteint : l'Hb A (alpha2bta2) reprsente alors plus de 95 % de la totalit des hmoglobines. Il existe un constituant mineur, l'Hb A2 (alpha2delta2), exprim un taux d'environ 2,5 % dont la synthse dbute dans la priode nonatale. L'HbF n'existe plus qu' l'tat de traces (infrieur 1 %).

Hmoglobine A
Hmoglobine A = HbA = 2 2 Hmoglobine normale

Hmoglobine F
Hmoglobine ftale 2 2 Subsiste jusqu lge dun an Grande affinit pour loxygne durant la vie foetale prdomine l'Hb F alors que l'Hb A n'est que peu synthtise. Quelques semaines avant la naissance survient un phnomne crucial qui est la commutation des gnes adultes et foetaux aboutissant au quasi remplacement de l'Hb foetale par l'Hb adulte vers l'ge de 4 6 mois.

Les maladies hrditaires de lhmoglobine

se partagent en 2 grands groupes : 1. les thalassmies : les chanes sont normales mais leur synthse est diminue 2. les hmoglobinopathies, o une chane dHb est structuralement anormale, induisant : - une anmie hmolytique : HbS, HbC - une hmolyse chronique : Hb instables - une polyglobulie : Hb affinit augmente pour lO2 - une cyanose : Hb affinit diminue pour lO2 - une methmoglobinmie : le fer est maintenu ltat ferrique Dans prs de 90% des cas il sagit de la substitution dun AA par un autre.

Hmoglobine S
L' HbS est le rsultat dune substitution de l'acide glutamique par une valine (AA neutre), au niveau du 6e AA du segment A de la chane :
2 6 glu val

En milieu dsoxygn cette Hb anormale se polymrise et se colle la membrane du globule R : Altration de la fonction membranaire avec augmentation de permabilit aux ions, dshydratation, cristallisation de lHbS et dformation caractristique irrversible du GR en faucille : le drpanocyte.

Hmoglobine S
l'hmoglobine S qui en rsulte ne diffre donc de l'hmoglobine A que par un acide amin en position 6 de la chane bta. Les chanes alpha, normales, se combinent avec les chanes bta S pour former l'hmoglobine S,

Hmoglobine S
Les Globules Rouges
sont rigides et ont une dure de vie courte, car limins rapidement (phagocytes mononucls). Peu dformables, ils provoquent une hyperviscosit sanguine et des complications vaso-occlusives.

Hmoglobine S
Transmission autosomique les sujets htrozygotes sont AS et cliniquement sains, les homozygotes SS sont malades. D'autres anomalies de l'Hb peuvent s'associer la drpanocytose : HbC, une ou thalassmie (doubles htrozygotes).

Hmoglobine C
Lhmoglobine C (HbC ; glu lys en position 6) est frquente en zone impalude en Afrique de louest, en particulier au Burkina Faso. Lhtrozygote AC est asymptomatique ; lhomozygote CC prsente une pathologie limite, contrairement au phnotype grave manifest par les homozygotes SS.

Hmoglobine E
HbE substitution de Glu par Lys en vingt-sixime position. A l'tat htrozygote, sans consquences physiologiques. A l'tat homozygote, anmie hmolytique lgre.

Hmoglobine E
Hmoglobinose E :
2 2 20glu lys

La seconde hmoglobinopathie dans le monde aprs lHb S Surtout : Asie du sud est (Thalande, Cambodge, Laos ; jusqu 35% de la population est porteuse) : 30 50 millions dindividus porteurs. NB : lHbE confre une certaine rsistance au paludisme.

Hmoglobine D
Hmoglobinose D : 22 121 glu gln
Appele galement Hb Los Angeles ou Punjab Surtout retrouve au nord de lInde Attention : migre comme lHb S en milieu alcalin (diffrence en milieu acide)

Diffrence avec HbS : pas danomalie du test de falciformation

Hmoglobinose D
1. Hmoglobinose D htrozygote AD
Absence danomalies cliniques et hmatologiques (mais nombreuses hmaties en cible) Seule llectrophorse de lHb est anormale : 25 40 % dHb D

2. Hmoglobinose D homozygote DD

Hmoglobine O-Arab
Substitution de Glu par Lys en 121e position. A l'tat htrozygote, aucun symptme. A l'tat homozygote, manifestations cliniques voisines de l'HbS.

Autres Hb
HbG-Philadelphia (Hb G-Phil): sans consquence fonctionnelle. Hmoglobine Constant Spring (Hb CSpr) A l'tat htrozygote, sans manifestation clinique Hb Bart: 4 chanes . Hb H: 4 chanes . Persistance de l'HbF (thalassmie mineure) [Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin HPFH] Hb Lepore: dltion d'une partie de chromosome 11 maladie de Cooley:
5 - 15% HbA2 15 - 60% HbF HbA1 ~ 0

les thalassmies
les chanes sont normales mais leur synthse est diminue (voir enseignement spcifique)

Mtabolisme de la globine
Les globules rouges sont phagocyts par les macrophages de la rate et du foie dans les situations pathologiques. Physiologiquement, ils sont plutt limins par les macrophages de la moelle osseuse. Au cours de ce processus, la composante protique de l'hmoglobine est dgrade sous forme d'acides amins qui sont recycls.

Mtabolisme de lhme
La composante hminique est dgrade en biliverdine puis en bilirubine insoluble (porphyrine sans fer) de couleur jaune. Le fer est recycl. La bilirubine insoluble est libre dans le plasma par les macrophages, o elle se lie la srumalbumine. Elle est ainsi achemine dans la circulation sanguine et capte par les hpatocytes.

Mtabolisme de lhme
Elle est alors rendue soluble par une raction de conjugaison avec une molcule d'acide glucuronique puis est excrte par le foie dans la bile. La bile se dverse dans l'intestin et la bilirubine soluble est dgrade par des bactries en stercobiline de couleur brune, qui donne sa couleur aux selles. La bilirubine est galement vacue dans les urines (urobiline).

Exploration de lhme
Taux dhmoglobine dans le sang Dosage fer srique Dosage ferritine Capacit totale de fixation du fer Dosage de la bilirubine

Exploration de la globine
Faire lectrophorse de lhmoglobine analyse de sang permettant de dtecter diffrents types d hmoglobine. Permet de dterminer s'il y a une insuffisance de n'importe quelle forme normale d'hmoglobine, comme dans le groupe des maladies connues sous le nom de thalassmies ( absence de synthse dune ou plusieurs chanes)

Hmoglobine A

Hmoglobine F

Hmoglobine S

Hmoglobine S