LIPIDELE ROLUL STRUCTURA CHIMIC PROPRIETI

Funciile biologice ale lipidelor. Clasificarea lipidelor( structural, funcional, dup proprietile fizico-chimice ). Lipidele de rezerv acilgliceridele, reprezentanii, structura, proprietile fizicochimice, rolul biologic. Lipidele protoplasmatice fosfogliceridele, sfingolipidele, glicolipidele, colesterolulstructura, proprietilefizico-chimice, rolul biologic. Eicosanoizii- prostaglandinele, leucotrienele, tromboxanele- structura i rolul biologic. Vitaminele liposolubile A,D,E, K structura i rolul biologic. Membranele biologice: Funciile i structura modelul S.G.Snger i G.L.Nicolson; Proprietile fundamentale fluiditatea, molilitatea, permeabilitatea selectiv, asimetria, autoasamblarea i autorapararea; Diversitatea i specificitatea structurilor i funciilor diferitor membrane biologice.

LIPIDE

Substane organice, greu solubile n ap dar solubile n solveni organici (eter, benzen, cloroform).

Rolul
1.

2.

3.
4. 5.

principala form de depozitare i de transport a rezervelor energetice ale organusmului Constituieni structurali ai membranelor celulare i intracelulare rol n procesul de comunicare i recunoatere intercelular Izolator: termo; mecano-; electroizolator Pot avea efecte biologice: sunt vitamine, hormoni, prostaglandine

Clasificarea

Saponifiabile prin hidroliz se descompun n substanele componente (acilglicerolii, fosfogliceride, sfingolipide, cerurile, glicolipidele) Nesaponifiabile nu se scindeaz hidrolitic n compui simpli (hidrocarburile, alcoolii, aldehidele, acizi cu schelete alifatice sau ciclice cu structur poliizoprenic: terpenele, steroizii, carotenoizii)

Structural:

1.

2.

Lipide monocomponente (monomeri lipidici) lipide nesaponifiabile Lipidele policomponente Simple: cerurile, gliceridele, steridele Conjugate (mixte): fosfolipidele, sfingolipidele, glicolipidele

1. 2.

Dup proprietile fizicochimice: Polare (FL, AG) Nepolare Tg

Dup importana fiziologic:

1. Lipide

de rezerv - Tg 2. Structurale FL, Col, Sfingolipidele 3. Lipidele sngelui: Tg, Col, LP Lipidele constituie 10-20% din masa corpului. 10-12 kg lipide (2-3 kg lipide structurale; 98% - concentrate n esutul adipos)

AG structura, proprieti
AG- derivaii hidrocarburilor alifatice ce conin druparea carboxil Clasificare: 1. Dup nr atomilor de C: a. - AG cu nr par b. - AG cu nr impar 2. Dup gradul de saturare: a. saturai b. nesaturai 3. Dup rolul fiziologic: a. eseniali b. neeseniali (linoleic i linolenic)

Structura chimic

CH3-COOH CH3-(CH2)2-COOH CH3-(CH2)4-COOH CH3-(CH2)6-COOH CH3-(CH2)8-COOH CH3-(CH2)10-COOH CH3-(CH2)12-COOH CH3-(CH2)14-COOH CH3-(CH2)16-COOH

acetic butiric caproic caprilic capric lauric miristic palmitic stearic

AG mononesaturai
AG nesaturai conin una sau mai multe legturi duble etilenice care de regul sunt ntre poziia C9 i C10 cis a. palmitooleic (C16:1) CH3- (CH2)5- CH=CH-(CH2)7-COOH a. oleic (C18:1) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

AG polinesaturai a.linoleic (C18:2 cis9, 12) CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)7- COOH a. linolenic (C18:3 cis9,12,15) CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH=CH-(CH2)7-COOH a.arahidonic (C20:4, cis5,8,11,14) CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CHCH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3COOH

Proprietile AG
1.

2. 3.

4. 5. 6.

AG saturai pn la C8 sunt lichizi; mai sus de C8- solizi. AG nesaturai sunt lichizi n cristale catenele hidrocarburilor saturate au configuraia de zig-zag AG nesaturai prezint izomerie cis-trans ns formele naturale ale acestor sunt izomerii cis AG puin solubili n ap, solubilitatea scznd odat cu lungimea catenei AG nu se afl n stare liber n celule i esuturi ci sunt legai covalent AG nesaturai au t de topire mai joas comparativ cu cei saturai--- lungimea i prezena legturilor duble amplific fluiditatea

Proprietile chimice

1.
2. 3.

AG saturai i nesaturai pot forma: Esteri (gliceride, fosfogliceride) Sruri (spunuri cu proprieti tensioactive) Amide (sfingolipide) AG nesaturai adiioneaz la nivelul dublei legturi halogeni (Br2; Cl2), tiocianatul (SCN)2, gruparea hidroxil AG nesaturai sufer procesul de peroxidare, la care se altereaz gustul i mirosul (rncezire)

GLICERIDE ( acilgliceroli, grsimi neutre)

Sunt esteri ai glicerolului cu AG Dup nr gruprilor alcoolice esterificate din glicerol deosebim: mono-; di- i tri gliceride

Rolul Tg
1.

2. 3.

4.

Constituie grsimea de rezerv din esuturi Rol energetic Se gsesc n LP plasmatice Izolator
La oxidarea 1g se elimin 9kcal Tg din esutul uman cuprind urmtorii AG: Oleic-45%, palmitic-25%, linoleic 8%, palmitooleic 7%, stearic- 7% i alii -7%

Proprietile Tg
1.

2.
3. 4. 5.

6. 7. 8.

Sunt determinate de natura i numrul de AG constituieni Insolubile n ap, solubile n solveni organici Tg ce conin AG saturai solide(grsimi, unt)de origine animal Tg ce conin AG nesaturai consisten lichid (uleiurile vegetale) Prin hidroliza enzimatic (se produce n intestin sub aciunea lipazei) se scindeaz n glicerol i 3AG Prin hidroliza alcalin (KOH, NaOH) glicerol+spunuri Prezena AG nesaturai proprietatea de a adiiona halogenii la dublele legturi Sub aciunea luminii, cldurii se autooxideaz

Fosfatidele

1. 2.

3.
4.

Derivai ai acidului fosfatidic Reprezentanii: fosfatidilcolina (lecitina) Fosfatidiletanola mina (cefalina) Fosfatidilserina Fosfatidilinozitol

O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O R2

phosphatidate

O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O CH2 CH2 R2 CH3 + N CH3 CH3

phosphatidylcholine

O O R1 C O H2 C CH H2 C O O C O P O OH H OH OH H H H OH O H OH R2

phosphatidylinositol

Rolul: 1. Structural 2. Fosfatidilcolina cu 2 resturi de palmitil este componentul principal al surfactantului pulmonar, ce acoper alveolele i mpedic colapsul la expiraie 3. Fosfatidiletanolamina sunt abundente n esutul nervos 4. Fosfatidilinozitolul- rol n procesul de transmitere a semnalelor extracelulare

Proprietile

Caracter amfipatic (lecitinile i cefalinele au structur bipolar: prezena resturilor acil hidrofobe i a sarcinilor electrice: sarcina negativ restul a fosforic; sarcin pozitiv gr alcool)
O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O CH2 CH2 R2 CH3 + N CH3 CH3

phosphatidylcholine

Proprietile FL
2. Proprieti tensioactive puternice 3. n ap se dizolv formnd agregate micelii, alctuite din 2 straturi bilipidice 4. Sunt neutre la electricitate 5. Fosfatidilserina i fosfatidilinozitolul au sarcin negativ

Sfingolipidele
1. 2.

3.
4.

5.

Derivai ai sfingozinei Se gsesc cu predelecie n esutul cerebral, splin i eritrocite Rolul: Sunt surse energetice (datorit AG) Componente ale membranei celulare (nervoas) Particip la coagularea sngelui Sunt transportori de e i componente ale mitocondriilor, unde au loc procesele de O/R Rol n fiziologia SNC Proprieti; amfioni, au caracter amfipatic 2 categorii: sfingomielina i

Sfingozina Sfingozina +AG= ceramid

Sfingomielina: ceramida+ rest de fosforilcolin

Sfingomielina
Sfingozina +AG = ceramid Ceramida+ rest de fosforilcolin = sfingomielina

OH H2C H C OH CH OH H2C H C OH CH

H3N+ CH HC (CH2 )12 O

NH CH C HC R (CH2 )12 CH3

sphingosine

CH3

ceramide

Glicolipide (Glicosfingolipidele)

- includ ceramida legat glicozidic de monozaharide sau oligozaharide (nu cuprind fosfor)

1.

afl abudent n substana alb a creierului; n nervi. Proprieti:nu au sarcin electric; au caracter amfipatic Structur: ceramida (AG24C)+gGal (mai rarGl)

Cerebrozide se

2. Gangliozide sunt prezente n toate esuturile n

cantiti mici, mai abudent n substana alb a creierului; n nervi Structur: ceramida (AG-stearic)+oligozaharid (Gal+Gl+Nacetilglucozamin)+ 1,2sau3 resturi de a sialic acetilneuraminic mono-; di-; trisialogangliozid Proprieti: la PH=7 au sarcin negativ

Steroizii

Sunt derivai a ciclului pentanperhidrofenantren (steranului C17)

Colesterolul

C27 Origine animal (lipsete n plante) Solid, alb, insolubil n ap Rol structural Precursorul tuturor compuilor steroidici (provitaminei D, acizilor biliari, hormonilor steroizi) 2 forme: esterificat i neesterificat

Cholesteryl Ester

O R C O

Acizii biliari

1.

2. 3. 4.

Sunt componeni ai bilei Structur: steroizi C24: colic, chenodezoxicolic, dezoxicolic Rolul: proprieti de solubilitate (micele n ap i au capacitatea de a solubiliza alte lipide) Transport (AG) Emulgatori Activeaz lipaza pancreatic La PH alcaln se gsesc sub form de sruri biliare (conjugai cu glicina sau taurina

Membranele biologice

Structuri superorganizate, posednd constituienii de baz - proteinele i lipidele. despart celula de mediul estern i separ mediul ei intern n compartimente reprezint o barier de permeabilitate selectiv Conin pompe moleculare specifice i canale (sisteme de transport) Sunt flexibile, labile, permanent se rennoiesc sunt elastice i dure la deformare

Funciile biologice ale membranelor:

de separare (de barier) de integrare sau asociere asociaz procesele biochimice izolate n structuri integre de transport (pasiv, activ); Osmotic de concentrarea a substanelor ntre spaiile intra- i extracelulare Electric repartizarea neuniform a sarcinilor pe ambele pri ce duce la apariia diferenei de potenial electric;

de transformare a energiei asigur transformarea energiei electrice, osmotice n energia chimic -ATP; de recepie prin intermediul receptorilor ele regleaz schimbul de informaie ntre celule i mediul extern; reglatoare; metabolic particip la formarea AMPc; GMPc; enzimele membranare n diverse transformri metabolice; Antigenic glicoproteinele membranare determin capacitatea de formare a anticorpilor;

Structura MB

Componeni de baz: lipidele i proteinele (1:4 pn la 4:1) Glucidele Lipidele: conin grupe hidrofobe (nepolar) i hidrofile (polar) n soluii apoase formeaz stratul bilipidic Fosfolipidele i glicolipidele constituienii cheie ai membranelor ndeplinesc funcia de barier a permeabilitii i asigur crearea compartimentelor unice

polar "kink" due to double bond

non-polar

Bilayer Spherical Micelle

Captul polar al fosfolipidelor este situate la suprafateele membranei, iar capetele nepolare snt ndreptate n interior. Moleculele colesterolului se altur cu grupele sale hidrofile de grupele polare ale fosfolipidelor, iar ciclul steran ptrunde n grosimea stratului bilipidic ntre catenele hidrocarburilor fosfolipidelor.

Proteinele asigur transportul, transmiterea informaiei, transformrile de energie. Deosebim: proteine periferice i integrale Proteinele periferice sunt legate de membrane prin fore electrostatice i de hidrogen Proteinele integrale - amfipatice, conin AA nepolari formeaz cu lipidele membranei legturi hidrofobe

Se cunosc urmtoarele variante de aranjare a proteinelor. superficial parial cufundate n stratul lipidic cufundate definitiv n stratul bilipidic strbat de la un capt la altul membrana

1.

2.

3.

Glucidele sub form de glicolipide i glicoproteine Sunt situate pe suprafaa membranei, dar nu n faza hidrocarbonat Favorizeaz meninerea asimetriei membranelor biologice Au funcia de identificare intercelular, de detectare a celulelor strine sistemului imun Determin transportul proteinelor membranare n locusurile necesare

Proprietile membranelor biologice.

fluiditatea. Starea n care se afl lipidele membranare se numete fluidcristalin, deoarece ptura lipidic este lichid, ns n ea se conin sectoare compacte. Reglatorul fluiditii AG saturai, nesaturai i Col Situndu-se ntre catenele acil, Col: a. evit cristalizarea i fuziunea lor, b. blocheaz mobilitatea catenelor acil, micornd fluiditatea MC Col menine fluiditatea la un nivel mediu

Cholesterol in membrane

Proprietile membranelor biologice.

Asimetria: 1. repartizarea neuniform a lipidelor i proteinelor pe suprafaa intern i extern a MB Ex.: membrana eritrocitului: a. Partea intern- fosfatidiletanolamin i fosfatidilserin b. Partea extern fosfatidilcolin i sfingomielin Asigur orientarea proteinelor membranare n bistrat 2. La suprafaa extern este prezent componenta glucidic (glicocalixul), pe cnd pe partea intern ele practic lipsesc. 3. Sistemele de transport din membran funcioneaz ntr-o singur direcie (Na-K-ATPaza)

Proprietile membranelor biologice.

Mobilitatea Moleculele lipidelor membranei se afl n micare continu. Sunt posibile cteva tipuri de micare a moleculelor: difuzie de rotaie , transversal i difuzie lateral. Proteinele membranare tot posed mobilitate. Ele parc plutesc n ptura lipidic, deplasnduse n procesul difuziunii laterale.

Lateral Mobility

Flip Flop

Proprietile membranelor biologice.

permeabilitatea selectiv. Membrana biologic este permeabil pentru substanele lipofile (steroizi .a.) i moleculele nepolare mici. Substanele polare (ionii, aminoacizii, glucoza etc.) nu pot trece membrana prin difuziune simpl, ele necesit anumite sisteme de transport.

Digestia i absorbia lipidelor Metabolismul lipoproteinelor

Obiectivele

Importana lipidelor n alimentaie. Digestia i absorbia lipidelor n tractul gastrointestinal. Acizii biliari clasificarea, structura, funciile lor. Metabolismul acizilor biliari ( noiuni generale). Resintaza lipidelor n enterocite. Soarta lipidelor resintetizate. Metabolismul LPP.

Importana lipidelor n alimentaie.

Aportul alimentar de lipide necesar zilnic este n mediu de 80g, incluznd grsimi att de origine animal ct i de origine vegetal.

Principalele lipide ale raiei alimentare sunt: Tg; FL; Col liber i esterificat.
Lipidele alimentare sunt sursa AG indespensabili linolic i linolenic. Funcionarea normal a organismului necesit un consum minim obligatoriu de vitamine liposolubile ( A,D,E,K )

Digestia grsimilor n TGI

Digestia i absorbia lipidelor alimentare necesit: 1. prezena AB (compuii majori ai bilei) care conduc la: a. emulsionarea lipidelor alimentare, b. activarea enzimelor lipolitice; c. absorbia produselor finale ale digestiei. 2. pH alcalin -bicarbonaii sucului pancreatic creaz pH-ul optim pentru enzimele lipolitice. 3. Prezena enzimelor lipolitice: lipaza, fosfolipazele, colesterolesteraza, sfingomielinaza i ceramidaza.

n cavitatea bucal Tg nu se supun modificrilor deoarece saliva nu conine E digestiei lor Excepie: sugari, lipaza lingval digesteaz Tg n poziia 3 1,2 diglicerid n stomac digestia are loc doar la copiii sugari (PH sucului gastric = 5) sub aciunea lipazei gastrice se digesteaz Tg din lapte

Digestia grsimilor n TGI

1. 2. 3.

la aduli are loc n intestinul subire. Prezena E lipolitice Condiii pentru emulsionarea lipidelor PH optim pentru aciunea E (neutru sau slab alcalin)

n intestin - chimul din stomac este neutralizat de bicarbonaii sucului pancreatic i intestinal. Grsimile se supun emulsionrii sub aciunea srurilor AB i E lipolitice. AB se amplaseaz la suprafaa grsime-ap mpedic separarea acestor 2 faze. Peristaltismul intestinului ajut la frmiarea picturilor mici de grsime, iar srurile AB le menin n stare suspendat, mpedicnd contopirea picturilor mici de grsime

Digestia TG
1.

2.
3. 4.

lipaza pancreatic: Este o glicoproteid Se activeaz sub aciunea colipazei i AB PH=8-9 are specificitate pentru legturile 1,3.

sub aciunea izomerazei (transfer restul acil din poziia 2 n 1) - 1/3 din 2 monoglicerid trece n 1 monoglicerid 1 monogliceridul sub aciunea lipazei se scindeaz la AG i glicerol

Digestia fosfogliceridelor

fosfolipazele pancreatice (A1, A2, C, D) pn la glicerol, acizi grai, acid fosforic i compui azotai

Digestia fosfogliceridelor

Cea mai activ este fosfolipaza A2 (se activeaz de tripsin, Ca; AB) fosfatidilcolina-------lizolecitina (proprieti detergente puternice; particip la solubilizarea lipidelor n intestin)

Sub aciunea lizofosfolipazei - lizolecitina se scindeaz n glicerolfosfocolin i AG

Digestia sfingomielinelor

Sfingomielinaza: singozin+AG+fosforilcolin Ceramidaza degradeaz legtura N acilic

Digestia Col

Colesterolesteraza pancreatic (activat de AB) scindeaz Col esterificat n Col i AG

Cholesteryl Ester

O R C O

Absorbia lipidelor

Produsele finale ale digestiei lipidelor sunt: 2 monogliceridul; glicerolul; AG; sfingozina; a. fosforic, colina, etanolamina; Col. sunt absorbite la nivelul intestinului subire prin difuzie simpl sau pinocitoz micelar (sub

form de micele (picturi lipidice mici), la formarea crora particip AB).

Prin difuzie simpl sunt transportai: AG cu catena scurt; glicerolul, colina, etanolamina Acidul fosforic sub form de sare de Na sau K AG cu catena lung, monoacilglicerolul, Col se absorb cu ajutorul AB

Ciclul entero-hepatic

AG +AB formeaz o soluie micelar i ptrund n spaiile intervilozitare de la nivelul jejunului proximal unde AG se absorb. Srurile AB rmn n lumen, participnd la solubilizarea i transportul altor lipide. Abia n poriunea distal a ileonului srurile AB se absorb printr-un mecanism activ. Prin sistemul portal trec n ficat (se rennoiesc) bila --- intestin - circulaia entero-hepatic a acizilor biliari.

Resinteza lipidelor

Din substanele ce se absorb din lumenul intestinului n eterocite are loc resinteza lipidelor specifice organismului uman: Tg, FL, Col esterificat Rolul: lipidele digestive se deosebesc dup structur, proprietile fizico-chimice de lipidele specifice. n enterocite se formeaz lipide specifice organismului uman. Moleculele lipidelor reconstituite mpreun cu cantiti mici de protein sunt ncorporate n chilomicroni (CM) CM sunt secretai n vasele limfatice ce dreneaz intestinul i la nivelul canalului toracic trec n plasm.

LIPOPROTEINELE (LP)
1. 2. 3. 1. 2. 3.

LP- snt complexe lipoproteice, alctuite din componente lipidice i proteice. Componentele lipidice: Tg, FL, Col, colesteride Componentele proteice snt denumite apolipoproteine (Apo). Rolul LP Transportul lipidelor exogene i endogene Particip la pstrarea compoziiei lipidice a membranelor Regleaz procese metabolice celulare Rolul Apo: componente amfipatice a LP Ofer situsuri de recunoatere pentru R de pe suprafaa celulelor Sunt activatori sau inhibitori ai E ce particip la metabolismul lor

Structura LP
LP au o structur comun, lipidele nepolare (TG i esterii Col) formeaz un miez hidrofob, iar lipidele amfipatice (FL, Col) i Apo alctuesc nveliul hidrofil. LP cuprind i cantiti mici de glucide (sub form de glicoproteine).

Metodele de separare

1.

2.

3.

4.

LP plasmatice pot fi separate prin ultracentrifugare i prin electroforez. Prin centrifugare au fost obinute 4 fraciuni chilomicronii LP cu densitate foarte mic (VLDL, very low density lipoproteins) LP cu densitate mic (LDL, low density lipoproteins) LP cu densitate mare (HDL, high density lipoproteins)

1. 2. 3. 4.

prin electroforez: separarea se efectueaz la pH alcalin (8,6) pe geluri de agaroz, de poliacrilamid. Prin aceast tehnic snt separate 4 fraciuni: chilomicronii care nu migreaz pre - - LP (corespund VLDL) - LP (corespund LDL) - LP (corespund HDL)

CM
densitatea g/sm3 Diametrul nm % proteine < 0,95 >100 1-2

VLDL
0,95-1,006 25-75 7-10

LDL
1,019- 1,063 22-24 14-25

HDL
1,12-1,21 6-12 45-55

% lipide
lipidele Apo

98-99
Tg B48; C, E, A

90-93
Tg B100; C, E

75-86
Col B100

45-55
Fl AI; AII

Chilomicronii

un coninut mare de lipide (98-99% - Tg) i puine proteine (1-2%). Sunt sintetizai n celulele mucoasei intestinale i ncorporeaz lipidele alimentare absorbite (Tg). Sunt secretai n vasele limfatice care dreneaz intestinul i la nivelul canalului toracic trec n plasm. Particulile primare cuprind apo-B48 i apoA. n plasm CM primesc Apo C i E de la -LP CM snt prezeni n plasm dup ngerare de alimente bogate n grsimi. Dup 6-7 ore de la ngestia de grsimi CM dispar din snge.

Catabolismul chilomicronilor
a.

are loc n dou etape. n prima etap sub aciunea lipoproteinlipazei (LPL)Tg snt hidrolizate n AG+glicerol. esuturile utilizeaz

pe cnd Col, FL, Apo C sunt transferate pe HDL. CM devin resturi CM A dou etap const n captarea resturilor de CM de ctre ficat, facilitat de apo E (interacioneaz cu Ereceptorii din hepatocit). Pe aceast cale ajunge la ficat o parte din Col exogen i cel intestinal.
b.

pentru oxidare (muchi scheletici, miocard), depozitare (esut adipos), secreie de grsimi (glanda mamar).

AG

Patologia
Deficitul nscut de LPL- hiperchilomicronemie Mrirea concentraiei CM, Tg, depunerea Tg n esuturi (xantoame) Anomalia sintezei de Apo B-48 imposibilitatea formrii CM i transportului lipidelor exogene Tg se acumuleaz n celulele intestinale; este perturbat absorbia lor; ele fiind eliminate prin masele fecale steatoree n snge: micorarea lipidelor totale; Tg; Col

Pre--LP (VLDL)

sintetizate n ficat din lipidele endogene au un coninut ridicat de lipide (90-93%): 5565% TG, 12-18% FL, Col esterificat 12-14% i Col liber 6-8%. cuprind apo B-100 , n plasm primesc apo C (apo CII) i apo E de la -LP. Funcia principal- transportul Tg sintetizate n ficat spre esuturile extrahepatice. VLDL snt prezente n plasm dup ngerare de raii bogate n glucide

Catabolismul VLDL
La nivelul esuturilor extrahepatice Tg din VLDL sub aciunea LPL-azei se scindeaz n AG i glicerol. Odat cu scderea Tg are loc: a. pierderea de apo C-II care trece pe HDL b. mbogirea cu Col, furnizat de HDL astefl VLDL sunt transformate n IDL.

50% sunt catabolizate n ficat prin interaciunea cu E-R, iar 50% sunt transformate n LDL.

particulele se mbogesc cu Col, prin 2 moduri: 1. Col esterificat este transferat din HDL pe VLDL sub aciunea acil-Col-estertransferazei (Apo D) 2. Sub aciunea lecitin-Col-acil-transferazei (LCAT) Apo C-I, component al VLDL, activeaz aceast E. LCAT catalizeaz reacia: Lecitin + Col ----2-lizolecitin + Acilcolesterol

Patologia

Steatoza (infiltraia gras a ficatului) acumularea grsimilor n ficat Cauza: amplificarea sintezei Tg n ficat sau perturbarea cilor de sintez i transport (export) de VLDL Aciune protectoare o au factorii lipotropi: Met; proteine bogate n Met; grsimile nesaturate; vitamina E ele favorizeaz exportul Tg hepatice

-LP

se formeaz n plasm din VLDL dup ndeprtarea Tg (sub aciunea LPL, TGL) i mbogire cu Col. au un coninut lipidic de 75-86%, componenta major fiind Col: 35-40% - Col esterificat, 310% -Col liber; 20-25% - FL i 8-12% - Tg. Apo majoritar este B-100. sunt prezente n sngele recoltat dimineaa dup un post de 8-10 ore i cuprinde 70% din Col total plasmatic. au rol de a furniza Col diverselor esuturi.

Catabolismul LDL
n ficat, suprarenale, limfocite, celule musculare netede:
LDL prin intermediul apo B-100 i apo E interacioneaz cu R fixate pe R, LDL sunt translocate n interiorul celulei i fuzioneaz cu lizozomii n lizozomi LDL sub aciunea E lizozomale sunt hidrolizate n: proteine, FL, Col esterificat, Tg. Col liber: a. este utilizat la construcia membranelor, sinteza de hormoni steroidici, acizi biliari b. surplusul este esterificat i depozitat n celul. Esterificarea Col e catalizat de E - acil-CoA- Col-aciltransferaza (ACAT), rezultnd esteri ai Col cu acizii palmitic, palmitooleic, oleic.


1.

2.

3.

Colesterolul liber: inhib HMG-CoA-reductaza, ca rezultat sinteza Col n esuturile extrahepatice este meninut la un nivel sczut; inhib sinteza R- B,E, astef determin micorarea numrului lor pe membran i diminuarea captrii LDL activeaz E microzomial ACAT

n macrofage:

Macrofagele ncorporeaz LDL care prezint alterri ale componentelor proteice sau lipidice. Receptorii care recunosc LDL modificate nu snt reglai prin feed-back negativ (cum se regleaz receptorul clasic LDL) i, ca urmare, prin ncrcarea macrofagelor n mod excesiv cu Col apar celulele spumoase. Modificrile biochimice ale LDL constau n acetilri, glicozilri ale apo (apo B-100, apo E) i /sau alterri oxidative ale acizilor grai nesatiurai.

Patologia

Hiperlipoproteinemia de tip II deficien calitativ i cantitativ a R membranari pentru LDL IIa mrirea Col LDL xantomatoz IIb mrirea Col LDL+VLDL (Tg)- obezitate (lipsesc xantomele) Risc de aterogenez nalt

-LP HDL

coninut lipidic de 45-55%, predominnd FL 20-30%, Col 17-23% i Tg 3-6%. Componena proteic - apo A (AI, AII) dar conin cantiti mici de apo C, D, E. Nu cuprind apo B. HDL snt secretate i sintetizate de hepatocite i enterocite sub forma unor particule nscnde de form discoidal, alctuite dintr-un strat dublu lipidic (FL; Col) i apo A, apo E. Particulele nscnde din intestin nu conin apo E.

particulele nscnde prin schimburi cu celelalte LP plasmatice se transform n HDL mature. Sub aciunea LCAT - Col este esterificat i migreaz n interiorul particulei. Stratul superficial al HDL este ocupat de Col preluat din esuturi i din alte LP plasmatice (CM).

Catabolismul HDL

HDL snt catabolizai la nivelul ficatului: Prin intermediul apo E particulele interacioneaz cu R de pe suprafaa hepatocitelor, sunt internalizai i componentele degradate. Rolul principal al HDL este transportul Col din celulele extrahepatice n ficat, sediul catabolismului Col (transformare n AB i excreie prin bil).

Patologia

Hipolipoproteinemia familiar deficit de HDL Cauza: deficit al sintezei de apoA Caracteristic: micorarea HDL; Col HDL; FL Splenomegalie, hipotrofie amigdalian; anomalii neurologice

Oxidarea AG
Oxidarea glicerolului Sinteza corpilor cetonici

Obiectivele
Oxidarea acizilor grai: a) saturai cu numr par de atomi de carbon; b) nesaturai cu numr par de atomi de carbon; c) saturai cu numr impar de atomi de carbon; d) n peroxizomi. Reaciile pariale, enzimele, coenzimele, reglarea, randamentul energetic. Catabolismul triacilglicerolilor reaciile pariale, enzimele, reglarea. Oxidarea glicerolului reaciile pariale, enzimele, coenzimale, reglarea, randamentul energetic al oxidrii anaerobe i aerobe. Oxidarea fosfo-, sfingo- i glicolipidelor. Metabolismul corpilor cetonici. Cile biosintezei i utilizrii lor reaciile pariale, enzimele, coenzimele, reglarea. Rolul biologic al corpilor cetonici.

Oxidarea AG saturai cu numr par de atomi de carbon

oxidarea AG (degradarea, scindarea, catabolizarea oxidativ a AG, spirala lui Lynen) moleculele de AG sufer un atac oxidativ n poziia , urmat de desprinderea unui fragment cu 2C (Acetil Co A) Procesul e activ n muchi, miocard, ficat, rinichi, testicul, splin, creier, plmni i esutul adipos.

1.
2. 3.

3 etape: Activarea AG (citoplasm) Transferul lui Acil CoA n mitocondrii oxidarea propriu zis (mitocondrii)

Activarea AG:

R-COOH + ATP R-COO-AMP + PPi aciladenilat PPi 2 Pi R-COO-AMP + HS-CoA R-CO~SCoA + AMP
acil-CoA

Sumar:
R-COOH + ATP + HS-CoA R-CO~SCoA + AMP + PPi
R-COOH + ATP + HS-CoA +H2O R-CO~SCoA + AMP + 2 Pi E- acil Co A sintetaza Activatori: K; Mg Inhibitori: Na ; Li

Transferul lui Acil CoA n mitocondrii

Acil CoA nu poate penetra membrana intern a MC Este transportat cu ajutorul carnitinei (-hidroxi-trimetilaminobutirat- vitamina Bt), ce se formeaz din Lyz i Met activ cu participarea vitaminei C, B6, NAD

Transferul lui Acil CoA n mitocondrii

 oxidarea propriu zis

1. 2.

3.
4.

Localizat n MC (matrixul MC) repetarea a 4 reacii: Dehidrogenarea lui acil Co A (FAD) hidratare a doua dehidrogenare (NAD) reacie tiolazic n rezultat - se formeaz acetil CoA i acil CoA cu doi atomi de carbon mai puin

Bilanul energetic
Stoichiometria unui ciclu de oxidare: CH3- (CH2)n-CH2 CH2-COSCoA +FAD+ H2O+NAD+HSCoA Acil CoA (Cn-2) +FADH2+NADH+H+ Acetil CoA Stoichiometria oxidrii a. palmitic (C16): n/2 -1 numrul de cicluri pn la oxidarea complet n numrul atomilor de C

Stoichiometria oxidrii a. palmitic

16/2 -1 = 7 cicluri 7FADH2-------- 7 X 2=14ATP 7NADH+H ----- 7X3=21 ATP 8 CH3COSCoA--- 8X12= 96 ATP Sumar: 131 mol de ATP Deoarece 2 legturi macroergice sunt irosite la activarea acidului beneficiul net este de 129

Oxidarea AG nesaturai

-oxidarea AG nesaturai se desfoar normal pn n vecintatea legturii duble (cis configuraie) Dup trei cicluri normale de -oxidare se ajunge la un cis 3 enoil CoA. Sub aciunea izomerazei legtura dubl din cis 3 trece n trans- 2 se formeaz trans 2 enoil CoA, intermediar normal al -oxidrii.

Exemplu: oxidarea acidului oleic (C18:19) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Pentru AG polienici e necesar i o alt enzim epimeraza, care modific configuraia grupei OH la C3. Aceast E e rezultat din hidratarea legturii duble D-izomer-3 hidroxiacil CoA, ce nu poate fi substrat al enzimei de tipul L

Oxidarea AG cu numr impar de atomi de C

Se oxideaz n acelai mod ca AG saturai, dar n ultima etap se formeaz o molecul de propionil CoA (C3) i una de Acetil CoA.

Oxidarea AG cu numr impar de atomi de C

E- propionil CoA carboxilaza Co- vitamina H (biotin dependent) E- Metilmalonil-mutaza Co- vitamina B12 Lipsa acestei E acidemie metilmalonic (n snge i urin apare acidul metilmalonic, micornd pH sngelui (administrat vitamina B12)

Oxidarea AG n peroxisomi
Caracteristic AG C20-C26 Produsul final este Acetil CoA, dar nu este asociat cu sinteza de ATP (acetil CoA trece n MC unde este oxidat la CO2 i H2O) Difer de oxidarea mitocondrial prin reacia de oxidare a acilCoA la enoil-CoA (E- oxidaz) R-(CH2)n-COSCoA+O2 R-(CH2)-CH=CH-COSCoA + H2O2 ( sub aciunea catalazei 2H2O2 2H2O+O2) Amploarea acestui proces variaz n dependen de factorii nutriionali, hormonali, medicamentoi. Numrul peroxisomilor crete n diabet, inaniie, la administrarea unor medicamente (aspirina, preparate hipolemiante) Absena peroxisomilor- sindromul Zellweger: creterea AG cu catena lung i deces n primele luni de via

Oxidarea
1.

2.

Predomin n esutul nervos (creier) Se formeaz hidroxiacizii grai superiori, proprii lipidelor SNC Necesit: NAD, Vitamina C, ATP, O2, Fe2+ Nu intervine CoA i nu se formeaz ATP E- acid gras peroxidaza (necesit H2O2, ce rezult prin autooxidarea flavinenzimelor) Au loc concomitent 2 procese: eliminarea carboxilului sub form de CO2 oxidarea lui C la aldehid Aldehida poate fi redus la alcool sau oxidat la acidul corespunztor Nu are loc degradarea total a AG, deoarece E este activ numai la AG C13-C18.

Oxidarea

Are loc n microsomi Necesit: O2, NADPH, citocromul P450 E monooxigenaza hepatic Genereaz acizi dicarboxilici ce se degradeaz n final prin oxidare

Metabolismul TG
1.

2.

n plasm exist 2 fluxuri de TG: CM transport TG exogene de la intestin la esuturi VLDL transport TG endogene - de la ficat spre esuturi Mobilizarea TG din esutul adipos are loc n etape, pn la glicerol i AG, sub aciunea lipazelor (mono-; di- , triacilglicerollipaza).

Soarta AG i glicerolului:
AG sunt transportai spre esuturi de albumina seric, unde: 1. se supun oxidrii - acetil-CoA (pentru a obine ATP sau poate fi utilizat la sinteza Col, corpilor cetonici). 2. se activeaz i particip la sinteza TG, depozitate n esutul adipos 3. difuzeaz n plasm i circul sub form de AG liberi (sunt captai de esuturile periferice: muchii scheletici, miocard, rinichi, ficat) Eritrocitele i creierul nu pot utiliza AG ca surs de energie Glicerolul: 1. Sinteza de TG i FL 2. Sinteza glucozei - gluconeogenez 3. Oxideaz pn la CO2 i H2O

Oxidarea glicerolului
E1 glicerolkinaza E2 glicerolfosfatDH

Trigliceridlipaza

Enzima cheie a lipolizei - trigliceridlipaza adipocitar, cunoscut ca lipaza hormonsensibil. Enzima este convertibil prin fosforilare defosforilare. Forma fosforilat este activ. Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) snt factori majori lipolitici. Glucagonul are acela efect. Insulina, prostoglandina E snt factori antilipolitici, ei favorizeaz sinteza de TG n esutul adipos.

Sinteza corpilor cetonici (cetogeneza)

Principala cale de metabolizare a acetil CoA includerea n ciclul Krebs (n condiiile n care scindarea lipidelor i a glucidelor este echilibrat) - lipidele ard n flacra glucidelor n lipsa glucidelor; inaniie, diabet - OA se utilizeaz pentru generarea Gl. n lipsa OA, Acetil Co A recurge la formarea corpilor cetonici: acetoacetatul, -hidroxibutiratul i

acetona

Sinteza lor are loc n ficat, dar se utilizeaz de esuturile periferice Au rol energetic (muchiul cardiac, stratul cortical al rinichilor)

cetogeneza

Utilizarea corpilor cetonici

Calea tiokinazic: - Acetoacetatul 2 mol de acetil CoA, utilizate ulterior n ciclul Krebs (23 ATP)

A doua cale de activare a acetoacetatului:

Calea tioforazic: Reacie de schimb cu succinil CoA

Acetona: pn la propandiol (CH3-CHOH-CH2OH) , scindat la fragmente acetil i formil Transformat n piruvat (prin hidroxilare dubl)

Cetonemie, cetonurie

Cetonemie- mrirea c% de corpi cetonici n snge Cetonurie apariia CC n urin Diete bogate n lipide, srace n glucide; inaniie, diabet, dereglri gastrointestinale la copii sau gravide; glucozurie renal Eliminarea hidroxibutiratului i acetoacetatului din organism (fiind anioni la excreie) conduce la pierderea de cationi Na - rezult cetoacidoza Pierderea H2O deshidratarea organismului

Biosinteza lipidelor

 1. 2. 3.

Biosintaza acizilor grai: saturai cu numr par de atomi de carbon; nesaturai cu numr par de atomi de carbon; saturai cu numr impar de atomi de carbon. Enzimele, coenzimele, reglarea. Biosinteza TAG: substanele iniiale, enzimele i coenzimele, reglarea. Biosinteza fosfogliceridelor: substratele, reaciile pariale ale I i a II ci; Biosinteza sfingolipidelor: precursorii, reaciile principale, enzimele, reglarea. Metabolismul colesterolului. Biosinteza colesterolului substratele, etapele, reaciile pariale ale I etape (pn la acidul mevalonic), enzimele, coenzimele, reglarea. Cile de utilizare i eliminare ale colesterolului.

Obiectivele:

Sinteza AG

Sinteza AG i ncorporarea lor n Tg constituie mecanismul principal de stocare a excesului de glucide alimentare (Gl nu se mai transform n glicogen dar n Tg) Etapele: Sinteza de novo cu formarea acidului palmitic Elongarea acidului palmitic Introducerea de legturi duble n AG

Particularitile sintezei AG

1.

2.

Are loc n citozol E acid gras sintetaza alctuit din 8 proteine (domenii)- 7 sunt enzime, a 8-a proteina (purttoare) transportatoare de acil -ACP. ACP cuprinde 2 grupe SH: SH furnizat de un rest de cisteinil: SH-Cis - SH - fosfopantoteina, ataat prin legtura fosfat-Ser: SH-Pant Ca iniiator este acetil CoA (rezultat din glicoliz), pe cnd sursa major malonil CoA rolul reductor i revine NADPH+H

Sinteza de novo cu formarea acidului palmitic

1.

2. 3.

Etapele: transferul lui Acetil CoA din mitocondrii n citozol Sinteza de malonil CoA Sinteza acidului palmitic

Transferul lui Acetil CoA din mitocondrii n citozol

Sinteza de malonil CoA

acetil-CoA + HCO3 + ATP ADP + Pi + malonil-CoA E- acetil CoA carboxilaza A-citrat, insulina I- palmitoil CoA glucagonul

Sinteza acidului palmitic

Sinteza acidului palmitic

Sinteza acidului palmitic

Ciclu de reacii este reluat: butiril+ACP se condenseaz cu malonil+ACP- formnd n final C6acil ACP. Catena AG crete pn la formarea palmitil-S-ACP

Reacia sumar:
Acetil-ACP+7 malonil-CoA +14 NADPH+H Palmitat +7CO2+14NADP + + 8HSCoA+6H2O

deoarece malonil CoA se sintetizeaz din acetil CoA: 8 acetil-CoA + 14 NADPH +H + + 7 ATP palmitat+ 14 NADP+ + 8HSCoA + 7 ADP + 7 Pi
+6H2O

Elongarea AG

Localizat: reticulul endoplasmatic AG este activat La acidul preexistent (palmitil CoA) se ataeaz malonil CoA

Biosinteza AG nesaturai

Pot fi sintetizai AC mononesaturai. Introducerea unei duble legturi are loc prin aciunea unei monooxigenaze (introduce gruparea hidroxil), urmat de deshidratare

Acidul linoleic i linolenic sunt eseniali (exogen) Acidul linoleic se transform n acidul arahidonic conform reaciilor

Sinteza TAG

2 ci:

1.

2.

calea monoacilglicerolului: are loc n peretele intestinal (enterocite) din produi absorbii (resinteza lipidelor). calea glicerolfosfatului: n toate esuturile (activ: esutul adipos i ficat)

AG sunt incorporai n TAG sub form activ de acilCoA: R-COOH + ATP + HS-CoA +H2O RCO~SCoA + AMP + 2 Pi

E- acil Co A sintetaza

1. calea monoacilglicerolului

TG mpreun cu FL, Col, proteine sunt incorparate n CM i secretai mai departe n vasele limfatice.

calea glicerolfosfatului

originea glicerol fosfatului

n ficat, rinichi: n esut adipos, ficat

Sinteza glicerofosfolipidelor

2 c de sintez: Sinteza de novo - utilizeaz ca intermediar comun acidul fosfatidic Calea de rezerv o sintez din produse formate Particularitatea biosintezei FL este participarea precursorilor n forme active de derivai ai citidin fosfatului (CDP) ca CDP-colina, CDPetanolamina, CDP-diglicerid.

Sinteza de novo

2. sinteza din produse formate

Sinteza sfingolipidelor

Se formeaz din palmitoil CoA i Ser Sfingozina liber se formeaz din ceramid Sinteza are loc pe suprafaa citozolic a membranelor reticulului endoplasmatic

Sinteza sfingolipidelor

Sinteza Colesterolului

1. 2.

3.

Se sintetizeaz din Acetil-CoA Necesit 18 moli de Acetil-CoA, 16 NADPH+H i 18 de ATP Principalul organ de metabolizare este ficatul, dar are loc i n intestin, suprarenale, tegumente Are loc n 3 etape: Sinteza acidului mevalonic mevalonatul prin mai multe reacii - 3-izopentenil pirofosfat. 6 molecule de 3-izopentenil pirofosfat scualen Scualenul se supune ciclizrii lanosterol -- Col

Reglarea

Reacia limit a biosintezei e formarea acidului mevalonic, catalizat de o enzim compus reglatoare hidroximetil-glutarilCoA reductaza HMG-CoA reductaza localizat la nivelul RE Structura: 887 AA cu 2 domenii structurale: unul hidrofob (membranar) i altul citoplasmatic (posed activitate catalitic).

Reglarea biosintezei colesterolului

1.

2.
3.

4. 5.

la nivelul sintezei (v de transcriere a genelor) la nivelul modificrii v de degradare prin cantitatea Col celular (represor al sintezei E dar crete v de degradare) forma activ este forma defosforilat (insulina) Enzima este inhibat de mevalonat i de colesterol

Coninutul Col depinde de regimul alimentar. Acest colesterol alimentar frneaz sinteza reductazei n ficat insulina i hormonii tiroidieni activez HMGCoA reductaza, iar glucagonul la animale are efect antagonist Reglarea e dependent i de c % proteinei specifice ce transport Col

HO C H2C

CH3 CH2 CH2 OH

C O

mevalonate
2 ATP (2 steps) 2 ADP O CH2 O P O ATP ADP + Pi O CH2 CH2 O P O O O P O O O O P O O

HO C H2C

CH3 CH2

C O

5-pyrophosphomevalonate
CO2

CH3 C H2C

isopentenyl pyrophosphate

CH3 C H2C CH2 CH2 O O P O O O P O O

isopentenyl pyrophosphate

CH3 C H3 C CH CH2 O O P O O O P O O

dimethylallyl pyrophosphate
CH3 CH3 CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2

CH3 C CH CH2 O

O P O O

O P O O

H3C

NADPH NADP+ + 2 PPi

2 farnesyl pyrophosphate

NADP+ NADPH

H+

O2

H2O

HO

squalene

2,3-oxidosqualene

lanosterol

19 steps
HO HO

lanosterol

cholesterol

REGLAREA I PATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC

Obiectivele

Metabolismul eicosanoizilor. Cile ciclooxigenazic i lipooxigenazic ale biosintezei lor. Inactivarea. Metabolismul vitaminelor liposolubile: sursele alimentare, necesitile diurne, transformrile Reglarea metabolismului lipidelor la nivelul celulei. Reglarea neurohormonal a metabolismului lipidelor. Rolul lipotropinelor, ACTH, hormonilor tiroizi, insulinei, glucagonului, glucocorticoizilor i catecolaminelor. Relaiile reciproce dintre metabolismul energetic, glucidic i lipidic. Dereglrile digestiei i absorbiei lipidelor. Steatoreea pancreatic, hepatic i intestinal. Dislipidemiile: a) hipolipoproteinemiile familiale afeciunea Tangier, - i -lipoproteinemia familial; b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale; c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat, alcoolism, afeciuni ale glandelor endocrine. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile biochimice. 6. Lipidozele tiszlare: a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber, leucodistrofia metacromatic, gangliozidoza GM1; b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile biochimice. 7. A-, hipo- i hipervitaminozele A, D, E, K cauze, manifestri metabolice. 8. Rolul eicosanoizilor n procesele inflamatorii, reaciile alergice, dereglrile fluiditii sanguine.

Reglarea metabolismului lipidic

Se efectuiaz n mai multe aspecte: Factorii Enzimatici: a. Modificarea activitii E incluse n sinteza lipidelor b.Modificarea V sintezei i degradrii E Factorii de mediu: stresul emoional negativ, inaniia, hipotermia, efortul muscular cauzeaz pierderea din greutate a organismului.

Factorii hormonali: Catecolaminele stimuleaz lipoliza prin mesagerul secund, activeaz lipaza hormonodependent.Glucagonul are aciune asemntoare. La fel i hormonul de cretere, dar cu o faz mai tardiv (stimuleaz sinteza adenilat ciclazei de novo). Steroizii, tiroxina au efecte benefice insuficiena lor favorizeaz depozitarea de grsime. Insulina posed efect contrar, activeaz fosfodiesteraza inhib lipoliza i stimuleaz lipogeneza.

Sunt substane biologic active de natur lipidic, derivate din AG polinesaturai (a.arahidonic sau prostanoic) i ndeplinesc n organism roluri multiple. Deosebim: Prostaglandinele (clasice- PG i endoperoxizii prostaglandinici (PGG2 i PGH2) Prostaciclina (PGI2) Tromboxanii (TX) Leucotrienele (LT)

Eicosanoizii

Structura chimic
Reprezint AG nesaturai cu 20 C Sunt derivai ai acidului prostanoic Existena unui ciclu pentanic format ntre C8C12 PG se deosebesc ntre ele prin: 1. natura substituienilor din nucleul pentanic (PGA-PGI) 2. Catenele laterale pot conine un numr diferit de legturi duble (PG1, PG2, PG3)

COOH

Arachidonic acid

PGE2
COOH

Arachidonic acid

Biosinteza eicosanoizilor

Are loc la nivelul tuturor esuturilor Dup sintez nu se depoziteaz dar acioneaz imediat Are loc n 2 etape: Sinteza acidului arahidonic (comun) Sinteza PG, TH, LT

Sinteza acidului arahidonic

Derivat al acidului linoleic Este prezent la nivelul membranelor celulare Se elibereaz prin activarea fosfolipazei A2

Sinteza PG, TX i LT

2 ci: Calea ciclooxigenazei conduce la sinteza PG, TX Calea lipooxigenazei la sinteza LT

Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o activitate dubl: a. dioxigenazic (ncorporeaz O2 n substrat) b. peroxidazic (descompune peroxidul).

COOH

arachidonic acid
2 O2 O

Cyclooxygenase
COOH

PGG2
2 e O

OOH

Peroxidase
COOH

PGH2

OH

TX conin n structura lor ciclul piranic (TXA2 i TXB2) TXA2 este sintetizat de PGH2 de ctre sintaza tromboxanic microzomal.

Structura chimic

LT (LTA-LTE) cuprind n structura lor mai multe legturi duble, trei fiind conjugate. Cele mai active la om sunt LTA4.

LTA4

Inhibitorii sintezei:

Corticosteroizii inhib fosfolipaza A2 Aspirina (medicamente antiinflamatoare nesteroide) - inhib ireversibil COX (prin acetilarea grupelor hidroxil a resturilor de Ser localizate le situsul activ al enzimelor). Derivaii imidazolului inhib tromboxan sintaza.

Catabolismul PG

a.

b.

Via biologic scurt: TXA2 are T1/2= 30 secunde, i sufer o hidroliz rapid, nonenzimatic la inactivul TXB2. Prostaciclina (PGI2) - T - 3 minute la 37 C i pH 7,5 i este convertit printr-o hidroliz nonenzimatic la forma inactiv. PG clasice sunt eliminate la nivelul plmnului Principalii derivai sunt 15-ceto- iar ai prostaciclinelor 6 ceto-, care se elimin cu urina.

Proprietile biologice ale prostanoidelor

O serie de efecte ale prostanoidelor sunt mediate prin intermedizul adenilat-ciclazelor sau prin mobilizarea Ca2+ intracelular. PG crete AMPc n adenohipofiz, corpus luteum, osul fetal, plachetele pulmonare i tiroid, ns descrete n esutul adipos. Tromboxanii blocheaz producerea de AMPc de ctre PG i mobilizeaz Ca2+ intracelular.

Aciunile biologice
Difer nu numai de natura chimic (PG, LT, TX) dar i de cea a tipului celular La nivelul TGI: PGF2 aciune contractil asupra musculaturii netede longitudinal i circular; PGE2 relaxeaz musculatura circular, aciune inhibitorie asupra secreiei de suc gastric i absorbiei intestinale.

Aciunile biologice

Sistemul respirator: PGE i PGF fiind implicate n stri patologice ca edem pulmonar, embolie, astm. PGF2 aciune contractil asupra traheei, bronhiilor PGE2- bronhodilatatoare SNC: reglarea transmisiei sinaptice. PGE2- scade c% de GMPc efecte tranchilizante, anticonvulsive PGF2 crete c% GMPc efecte contrare

Aciunile biologice

Sistemul de reproducere: la brbai influeneaz spermatogeneza; la femei controleaz ciclul ovarian. PGF2 - aciune contractil asupra musculaturii netede a uterului. Sistem circulator: Prostaciclina i TX controleaz tonusul vaselor sanguine i agregarea plachetar. TXA2 aciune contractil crete TA. La nivelul plachetelor stimuleaz agregarea i formarea de tromb Prostaciclina aciuni opuse (relaxeaz musculatura vaselor; efect antitrombic)

Aciunile biologice

LT (LTB4) acioneaz ca ageni chemotactici i chemocinetici, determinnd acumularea de neutrofile n focarul inflamator. La nivelul plmnului efecte contractile asupra musculaturii netede. LTC4 - responsabil de producerea ocului anafilactic.

Catalyzed by 5-Lipoxygenase:
COOH

O2 OOH

arachidonate

COOH

5-HPETE
H2O O COOH

leukotriene-A4

Vitaminele
sunt substane biologic active necesare pentru creterea, dezvoltarea i supravieuirea organismului. nu se sintetizeaz n organismul uman (prezena lor n alimente este obligatorie). nu servesc n calitate de surs energetic, dar ndeplinesc funcii coenzimatice.

avitaminoze i hipovitaminoze
1.

2.

avitaminoze - lipsa vitaminelor n alimente hipovitaminoze - insuficiena vitaminelor n alimente Ambele apar i se dezvolt n stri patologice specifice Cauzele apariiei lor: pot fi exogene (atunci cnd vitamina respectiv lipsete sau se conine n produsele alimentare insuficient) endogene (dereglri n absorbie, transport, antivitamine etc.)

Provitamine

- predecesorii vitaminelor, care n organism se transform n vitaminele respective (de ex. n morcovi, caise se conine -carotena, care n ficat se va transform n vitamina A).

Antivitaminele substane (inclusiv i unele medicamente) ce se aseamn mult ca structur cu unele vitamine. La majorarea c% lor - n mod competitiv ele se vor uni cu E n locul vitaminelor --- se formeaz complexul apoenzim-antivitamin lipsit de activitate --- se deregleaz reaciile metabolice catalizate de aceste enzime.

Preparatele sulfanilamidice prezint antivitamine pentru microorganisme deoarece ele mult se aseamn dup structur cu acidul p-aminobenzoic, factorul de cretere a bacteriilor. La majorarea concentraiei n organism a acestor medicamente, ele se vor include n sistemele enzimatice ale bacteriilor i bacteriile vor pierde capacitatea de a se nmuli (efect bacteriostatic).

Vitamina A

vitamina creterii, retinol, antixeroftalmic La baza structurii acestei vitamine se afl ciclul -ionon legat cu 2 resturi de izopren

Metabolism

Digestia are loc n intestin Absorbia n regiunea superioar a intestinului Retinolul absorbit unete AG saturai i este ncorporat n CM snge - ficat

Rolul vitaminei A

Retinol aciune hormonal decesiv pentru funcia de reproducere Retinal component al pigmentului vizual rodopsina (din bastonaele retinei) A. retinoic particip la sinteza glicoproteinelor

Rodopsina este constituit dintr-o protein simpl opsina -11-cis-retinal Absorbia cuantelor de lumin de ctre rodopsin conduce la descompunerea rodopsinei n opsin i retinal cu structura trans El va trece n 11-cis retinal prin absorbie de fotoni care refac napoi rodopsina (E- retinalizomeraza)

Alte efecte:

La oxidarea AG Biosinteza gliceridelor, fosfolipidelor, Col, h. steroizi Crete asimilarea purinelor i sinteza AN Sunt reglatori ai permeabilitii membranelor Afecteaz expresia genetic implicat att n proliferarea ct i diferenierea celulelor normale sau maligne

Vitamina A

Se conine n produse de origine animal (unt, ficat etc.). Unele produse de origine vegetal (morcov, caise etc) conin carotina (provitamina), care n ficat sub influena anumitor enzime este convertit n vitamina A.

Carena Vitaminei A

se caracterizeaz prin: La nivelul ochilor: xeroftalmia (uscarea corneei); n cazuri grave keratomalaia (degradarea globului ocular); hemeralopia (orbul ginei). La nivelul pielei i mucoaselor: hiperkeratoza, descuamaie, ulcerri, inflamaii.

Vitamina D (antirahitic)

Se cunosc mai multe forme: D2 ergocalciferol (ergosterol) D3 colecalciferol Structura chimic: derivai ai ciclului steran:

Metabolism:

n intestin se supune aciunii emulsionante a bilei, apoi este absorbit la nivelul intestinului subire n snge (se leag de o protein) D2 i D3 - transportate la ficat. Prin snge n ficat ajunge i vit D3 format din 7- dehidrocolesterol n piele, sub aciunea razelor ultraviolete din lumina solar.

Vitamina D (antirahitic)

n ficat vit D3 sufer o hidroxilare 25hidroxicolecalciferol (E- colecalciferolhidroxilaz) - forma cea mai abundent de vit D n circulaia sanguin i ficat. n rinichi 25- hidroxicolecalciferol sufer o nou hidroxilare 1,25-dihidroxicolecalciferol (E- 1hidroxilaz) transportat la esuturile int: intestin i oase. Are rol important n meninerea nivelului Ca seric. Reglarea PTH i nivelul de Ca n snge.

Efectele vitaminei D

La nivel de intestin: mresc absorbia Ca i fosfatului (stimuleaz sinteza unei proteine ce faciliteaz transportul Ca prin mucoasa intestinal) La nivelul tubilor renali: favorizeaz reabsorbia fosfailor (contracarnd eliminarea lor stimulat de PTH) La nivelul osului: intervine n mineralizarea oaselor prin mrirea formrii de hidroxiapatit.

Vitamina D (antirahitic)

Carena acestei vitamine are ca consecin apariia i dezvoltarea rahitismului la copii din cauza dereglrii metabolismului calciului i fosforului mineralizarea ntrziat a oaselor. este afectat scheletul: oasele sunt mai moi, picioarele se deformeaz sub greutatea corpului; fontanelele se nchid cu ntrziere, se reine dezvoltarea dinilor; tonusul muscular este redus etc. n snge scade coninutul calciului i fosfatului.

Vitamina E (-tocoferol, antisteril)

Structura chimic: are la baz tocolul (5,7,8trimetiltocol)

Metabolism

Absorbit la nivelul intestinului subire - sngeficat i alte organe Se excret prin bil i intestin (n prealabil se supine unei oxidri i se conjug cu a glucuronic)

Rolul vitaminei E

Asupra organelor de reproducere: - mrete fertilitatea la femei i ajut la restaurarea activitii sexuale la brbai Este antioxidant puternic - protejeaz oxidarea AG nesaturai n MB intervine n metabolismul seleniului (care ntr n componena glutation peroxidazei ce asigur protecia membranelor fa de aciunea radicalilor peroxizi). Sunt implicate n sistemul E respiratorii, favoriznd cuplarea fosforilrii oxidative

Deficiena Vitaminei E

are ca urmare afectarea aparatului reproductiv: stagnarea embriogenezei, modificri degenerative a organelor reproductive ce duc la sterilitate. distrofie muscular, infiltrare adipoas a ficatului, Distrugerea globulelor roii Reducerea stabilitii membranelor i srcirea n colagen a esutului conjuctiv Ateroscleroz, cancer.

Se conine n uleiuri vegetale (porumb, floarea soarelui etc.) carne, unt, glbenu de ou, varz, cereale. Necesarul: Zilnic: 7mg la adult i 2-3 mg la copii

Vitamina K (antihemoragic).

K1- fitochinona (izolat din vegetale) K2- fariochinona (izolat din esuturile animale) La baza structurii: nucleul p-naftochinonei

Vitamina K (antihemoragic).

Rolul

Particip la coagularea sngelui este direct implicat n biosinteza factorilor II, VII, IX, X. Vitamina K ajut la modificarea restului de Clu n -carboxiglutamic (se adaug o grup carboxil ce poate fixa Ca) Intervine i n procesele de fosforilare

Vitamina K (antihemoragic).

Carena acestei vitamine are ca consecin apariia hemoragiilor n diferite organe i esuturi din cauza dereglrii procesului de coagulare a sngelui. La om hipovitaminoza n condiii obinuite se ntlnete relativ rar deoarece aceast vitamin se sintetizeaz de microflora intestinal. Hemoragiile pot aprea cnd bolnavul utilizeaz cantiti considerabile de antibiotici per os, care vor distruge microflora (disbacterioz) intestinal, sau cnd este dereglat mecanismul de absorbie a lipidelor.

Vitamina K (antihemoragic).

Antivitaminele acestei vitamine, de ex. dicumarolul sunt utilizate n clinic ca anticoagulanti. La baza structurii acestei vitamine este ciclul 1,4-naftochinon. Exist analogi sintetici hidrosolubili a acestei vitamine, de ex. vicasolul.

substane lipotrofe

Ficatul este un organ specific de sintez a fosfolipidelor plasmei. n lipsa colinei sau a grupelor CH3, necesare pentru sinteza lor, se diminueaz viteza de sintez a fosfolipidelor i, respectiv, viteza cu care AG sunt eliminai din ficat. n consecin, are loc depozitarea lipidelor n ficat. Orice substan donatoare de CH3 pentru sinteza colinei este denumit lipotrop.

Dislipoproteidemie sau dislipidemie

modificarea c% lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fraciuni sau modificarea raportului diverselor componente. Se clasific: Hiperlipiproteidemii (primare i secundare) Hipolipoproteidemii primare (ereditare, familiale)

Hiperlipidemiile primare sunt de natur genetic, Hiperlipidemiile secundare sunt determinate de diferite afeciuni renale, diabet, hipotireoz, intoxicaii de alcool.

HLP primare

dup Fredrickson, n funcie de aspectul fenotipic , HLP primare au fost clasificate n ase tipuri, I-VI, tipul II avnd dou variante IIa i IIb

Tipul

Vrsta

Aspecte biochimice hiperCM hiperTg HiperCol LDL hiperCs

Clinic

copilrie

IIa

La orice vrst

Xantoame eruptive, hepatosplenomegalie Xantomatoz Ateroscleroz prematur

IIb

La orice vrst

LDL, VLDL Obezitate, lipsesc hiperTg xantoamele, hiperCs Ateroscleroz prematur

Tipul

Vrsta

Aspecte biochimice
IDL hiperTg hiperCol
VLDL hiperTg

Clinic
Xantoame eruptive ateroscleroza accelerat
Obezitate, hepatosplenomegalie, hiperuricemie, ateroscleroz prematur Xantoame ateroscleroz prematur

III

adult

IV

adult

adolescen

CM VLDL hiperTg hiperCol

VI

HDL ; diminuarea Col VLDL i LDL.

creterea uoar a longevitii i protecie anti ATS

Hiperlipidemiile secundare

Diabetul zaharat: Lipsa de insulin: lipoliza activat, lipogeneza inhibat se manifest prin diminuarea lipoproteinlipazei celulare, iar nivelul mare de AG amplific producerea de pre--LP. apariia hiperlipidemiei (II , IV)

Hiperlipidemia alcoolic:

se observ o lipidemie alimentar o dat cu consumul de alcool; e nsoit i de o secreie intens a pre--LP, de o hiperchilomicronemie - Tg un clirens lent al ambelor particule Steatoza hepatic

Alcoolul amplific sinteza i secreia pre-lipoproteinelor determinate de valorile majorate ale NADH+H (formate la metabolizarea alcoolului sub aciunea alcool DH). NADH +H inhib oxidarea AG i mrete sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor (VLDL). Alcoolul favorizez inducia enzimelor microzomale n ficat.

Obezitatea

Excesul de aport caloric, raportat la cheltuielile energetice ale organismului conduce la activarea marcat a lipogenezei i dezvoltarea excesiv a esutului adipos IMC=greutatea (kg)/ nlime (m) =20-25 Obezitatea abdominal depunerea esutului adipos n jurul organelor din cavitatea peritoneal. Lipoliz excesiv creterea AGL. Este asociat cu IR, modificri lipidice (hiperTg, VLDL; HDL); infiltraia gras a ficatului, DZ tip 2. Markerul ei : T/.

Ateroscleroza

1. 2. 3. 4.

Se caracterizeaz prin depunerea Col n intima vaselor sub form de plci aterosclerotice, ceea ce duce la ngustarea lumenului capilarelor i mpedic fluxul circulator normal. Se reduce elasticitatea pereilor arteriali favorizeaz BIC i a accidentelor vasculare cerebrale. Factorii favorizani: supraalimentaia, sedentarismul, stresul, obezitatea, fumatul ce determin: Scderea nr de receptori pentru LDL ( Col total n plasm i creterea Col din LDL) HDL IDL, LDL Tg

Ateroscleroza
Patogenie: 1. leziunea pereilor endoteliali 2. Infiltrarea LDL oxidate 3. Proliferarea celulelor spumoase 4. Formarea unor depozite lipidice la nivelul pereilor arteriali formate din: cristale de Col i esteri ai Col; celule spumoase; celule necrotizate. Alte modificri: proliferarea fibrelor musculare netede, infiltrarea macrofagelor i a limfocitelor, eliberarea local de citokine; agregarea trombocitelor i extinderea leziunilor endoteliale iniiale.

blood vessel lumen

endothelial cells

elastic lamina
blood vessel lumen

smooth muscle cells

endothelial cells

LDL

foam cell

smooth muscle cells

Hipolipoproteidemiile primare (ereditare, familiale)

sunt datorate genelor care controleaz sinteza, transportul sau utilizarea LP. afeciunea Tangier, A beta-lipoproteinemia familial;

Patologia lipidelor

afeciunea Tangier - cauzat de insuficiena sau lipsa total de -LP (HDL), datorate deficitului sintezei de apo A acumularea n esuturi a esterilor colesterolului. Splenomegalie, anomalii neurologice, hipertrofie amigdalian Afeciunea este incurabil.

A beta-lipoproteinemia familial

determinat de o sintez defectuoas a apo-B i apo-C (din CM i VLDL) Reducerea Tg, Col, FL; sunt absente LDL, VLDL, CM Apare malabsorbia lipidelor

Lipidoze tisulare

Boli ereditare, caracterizate prin acumularea de sfingolipide n creier i esuturi, datorate deficienei enzimelor implicate n catabolizarea lor (scindarea are loc n lisosomi)

Lipidoze tisulare
1. Neimann-Pick - deficiena de sfingomielinaz sfingomielina SM- se acumuleaz n ficat, splin, creier Hepato- i splenomegalie, tulburri digestive, ntrziere psihomotorie, convulsii Decedeaz n vrsta fraged

Lipidoze tisulare

2. afeciunea Tay-Sachs lipsa -Nacetilhexozaminidazei (hidrolaz ce scindeaz N acetil-galactozamina din GM2) Acumularea de GM2 - tumefierea celulelor ganglionare ale scoarei creierului crete n volum pe retina ochiului apar pete de culoare roieviinie gangliozid GM2

Lipidoze tisulare

3. Boala Krabbe deficit de galactocerebrozidaz Demielinizri la nivelul creierului Paralizie, convulsii, cecitate, surditate, deces n vrsta fraged

Lipidoze tisulare

4. boala Gaucher deficit de hidrolaz ce scindeaz glucoza din glucocerebrozide Splenomegalie (se acumuleaz n splin); tulburri hematologice ( membrana eritrocitelor are cantiti mari de gangliozide) Osteoporoz, retard mintal

Lipidoze tisulare

5. leucodistrofia metacromatic deficit de sulfatidaz Acumularea sulfatidelor n substana alb nervoas, ficat, rinichi Tulburri neurologice i psihice

Lipidoze tisulare

boala lui Fabry (lipogranulomatoza) - deficiena ceramidazei lizozomale (acide) cauzeaz acumulri de ceramide. motenit autosomal recesiv leziuni granulomatoase n piele, articulaii i laringe, disfuncii moderate a sistemului nervos; de asemenea poate implica inima, plmnii, i nodulii limfatici. De obicei fatal n timpul primilor civa ani de via.